Janusovy kinázy – nový terapeutický cíl v léčbě autoimunitních onemocnění

Buněčná signalizace pomocí cytokinů

Cytokiny jsou, podobně jako jiné endogenní látky, ligandy různých membránových receptorů. Vazba na příslušný receptor spouští intracelulární kaskádu fosforylací. Tyto reakce jsou katalyzovány proteinkinázami, v jejich důsledku dochází k přenosu signálu z buněčného povrchu do jádra a následně k ovlivnění exprese určitých genů.

Cytokiny, jejich receptory a příslušné signální dráhy mohou plnit různé role. Mezi cytokiny se řadí interleukiny, interferony, tumor nekrotizující faktory i růstové faktory, jež z hlediska imunitní reakce mohou mít jak prozánětlivé, tak protizánětlivé působení.

Signální dráha JAK/STAT

Receptory pro cytokiny náleží do třídy receptorů spřažených s enzymatickou aktivitou. Po vazbě ligandu tyto receptory tvoří dimery, což aktivuje jejich intracelulární podjednotku. Ta buď sama plní funkci tyrosinkinázy a spouští následnou signální kaskádu (např. u receptorů pro růstové faktory), nebo tuto funkci postrádá (receptory pro cytokiny třídy I a II). V tom případě se pak kaskáda intracelulárních dějů musí rozběhnout díky jiné, nereceptorové proteinkináze, jakou je JAK.

Fosforylace zprostředkovaná JAK vede k vazbě transkripčního faktoru STAT (signal transducer and activator of transcription protein). Tento protein je pak dále fosforylován a tvoří dimer, přičemž v této podobě je schopen putovat do buněčného jádra, kde nasedá na responzivní elementy na DNA a ovlivňuje tak transkripci genů.

Čtyři typy kináz JAK a sedm transkripčních faktorů STAT tvoří síť pro transdukci signálu, která je využívána např. při signalizaci IL-2, IL-6, IL-9, IL-10 a interferonu γ. Jiné cytokiny, např. TNF, IL-1 a IL-17, však mohou využívat jiné signální dráhy.

Možnosti využití inhibice JAK

Mutace v signální sráze JAK/STAT jsou spojeny s různými onemocněními – revmatoidní artritidou, atopií, systémovým lupus erythematodes, Crohnovou či Behçetovou nemocí. Je-li signalizace JAK/STAT patologicky zvýšená, může být žádoucí ji potlačit pomocí inhibitorů JAK. Dostupná léčiva jsou selektivní k rodině proteinkináz JAK, avšak nejsou schopná specificky cílit na konkrétní typ JAK, a ovlivňují tak řadu různých imunitních signálních drah. Zatím ale není vůbec jisté, zda by vyšší selektivita přinesla i zlepšení účinnosti či bezpečnosti těchto léčiv.

Inhibitory JAK se podávají perorálně denně, na rozdíl od chorobu modifikujících léčiv (DMARDs) z kategorie monoklonálních protilátek, které je třeba podávat injekčně v různých časových intervalech. V současné době se inhibitory JAK používají nebo zkoušejí v léčbě různých autoimunitně podmíněných onemocnění.

Revmatoidní artritida

Na JAK1 a JAK2 cílí baricitinib, léčivo indikované v terapii nemocných se středně těžkou nebo těžkou revmatoidní artritidou (RA), u kterých DMARDs nebyly dostatečně účinné nebo přijatelně tolerované. Baricitinib je možné užívat v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. V klinických studiích se ukázalo, že více než 20% zlepšení příznaků refrakterní RA dosáhlo 55 % pacientů po 12 týdnech léčby baricitinibem. U pacientů, u kterých selhala léčba methotrexátem, se baricitinib jeví účinnější než adalimumab. Současná evropská doporučení staví inhibitory JAK jako možnost léčby těžké RA tam, kde biologické DMARDs svým účinkem nedostačují nebo nejsou tolerovány.

Jiná autoimunitní onemocnění

Inhibitory JAK, především tofacitinib (inhibitor JAK1 a JAK3) a ruxolitinib (JAK1, JAK2), jsou předmětem klinických hodnocení u psoriázy a psoriatické artritidy, vitiliga, atopické dermatitidy a alopecia areata, a to kromě perorální formy také ve formě k topickému podání. V případě nespecifických střevních zánětů zatím v klinických studiích prokázal svou účinnost tofacitinib u ulcerózní kolitidy. Naopak u Crohnovy nemoci nebyly výsledky léčby přesvědčivé. Kromě tofacitinibu se u střevních zánětů zkouší také filgotinib (selektivní k JAK1).

Nežádoucí účinky inhibice JAK

Inhibice JAK je spojena s ovlivněním fyziologické imunitní reakce. Podobně jako při léčbě biologickými DMARDs se tak zvyšuje riziko infekcí, např. herpes zoster, infekcí horních cest dýchacích, ale i závažných infekcí. Zatím není důkaz o tom, že by toto potlačení imunity vedlo ke zvýšení rizika vzniku nádorových onemocnění. Je však třeba vyčkat na výsledky delšího sledování.

Tofacitinib a baricitinib zvyšují LDL cholesterol, avšak bez ovlivnění poměru LDL/HDL, a pravděpodobně proto i bez nárůstu rizika kardiovaskulárních příhod. Vyskytnout se může elevace jaterních transamináz. Funkce JAK1 a JAK2 je dále spojena s fyziologickou hematopoézou, a inhibitory JAK tak mohou navodit anémii, lymfopenii, neutropenii a trombocytopenii. Pravidelná kontrola krevního obrazu a jaterních enzymů by tak měla být součástí léčby inhibitory JAK.

Závěr

Janusovy kinázy jsou novým terapeutickým cílem s potenciálem využití v léčbě různých autoimunitních onemocnění. Inhibitory JAK se zatím jeví jako účinné a srovnatelné co do bezpečnosti s biologickými DMARDs. V rámci klinických doporučení prozatím zastávají roli poslední naděje, když předchozí léčba nevede k uspokojivému léčebnému efektu nebo není tolerována. S nárůstem informací o jejich bezpečnosti se však mohou postupně posunout i směrem k méně předléčeným nemocným.

(jam)

Zdroj: Chaplin S. Janus kinase inhibitors for autoimmune disorders. Prescriber 2017; 28 (12): 33‒37, doi: 10.1002/psb.1635.