Baricitinib: nová látka v léčbě revmatoidní artritidy

Biologická léčba revmatoidní artritidy

Biologická léčiva (bDMARDs) významně zlepšila výsledky léčby revmatoidní artritidy u pacientů, kteří nedostatečně odpovídali na podávání konvenčních syntetických chorobu modifikujících antirevmatik (csDMARDs − disease modifying antirheumatic drugs). Nevýhodou biologických léčiv je však nutnost injekčního (subkutánního či intravenózního) podání. Biologická DMARDs inhibují cirkulující či membránově vázané cytokiny (TNF-α, IL-6) nebo buněčné cíle (B a T lymfocyty). Nová třída cílených syntetických malých molekul interferuje s intracelulární signalizací prostřednictvím inhibice Janusových kináz (JAK).

JAK

Janusovy kinázy patří do rodiny tyrosinkináz, které se vážou na intracelulární domény cytokinových receptorů. Po vazbě cytokinů a růstových faktorů na receptor tyto kinázy v intracelulární signální dráze fosforylují a aktivují přenašeče signálu a aktivátory transkripce. Výsledkem je modulace řady signálních kaskád účastnících se transkripce cytokinů a chemokinů, hematopoeze a vrozené a získané imunity. Řada těchto pochodů je zároveň rozhodujícím způsobem zapojena do patogeneze revmatoidní artritidy.

Jsou známy 4 Janusovy kinázy (JAK1, 2, 3 a Tyk2), které jsou spojeny s řadou příslušných receptorů. JAK 1 je přítomná v lymfoidních buňkách, ale i v jiných tkáních včetně nervového systému. Je spojená s receptory IL-2, ale i s jinými receptory cytokinů včetně interferonu gama a IL-6, 10, 12 a 23. JAK 2 se nachází v široké řadě buněk a inhibuje signální dráhy erytropoetinu a růstových hormonů a ovlivňuje hematopoezi. Její mutace jsou spojené s myeloproliferativními syndromy. JAK 3 je přítomná především v lymfoidních buňkách a je spojená s receptory IL-2, 4, 7, 9, 15 a 21. Tyk2 je rozšířená ubikvitně a je součástí signalizace interferonů alfa a beta a transdukce IL-6, 10, 12 a 23. Stimulace prostřednictvím IL-6, klíčového mediátoru revmatoidní artritidy, má za následek aktivaci JAK1, JAK2 a Tyk2 kináz.

Baricitinib − inhibitor JAK1 a JAK2

Baricitinib se podává perorálně 1× denně. Tím se odlišuje od prvního schváleného inhibitoru tofacitinibu, který se podává perorálně 2× denně. Tofacitinib preferenčně inhibuje JAK1 a JAK3 a tím zeslabuje signalizaci interleukinů (IL-2, 4, 6, 7, 9, 15, 21) a interferonů typu I a II. Baricitinib selektivně a reverzibilně inhibuje JAK1 a JAK2 (100× účinněji než JAK3). Výsledkem je inhibice produkce cytokinů IL-2, 6, 12 a 23, granulocyty/makrofágy stimulujícího faktoru (GM-CSF) a interferonu gama. Na zvířecích modelech zánětlivé artritidy bylo prokázáno, že baricitinib má významný protizánětlivý efekt, napomáhá zachování chrupavky i kosti, a přitom nenavozuje detekovatelnou supresi humorální imunity a nemá ani nežádoucí hematologické účinky.

Indikace baricitinibu

Baricitinib je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na jedno či více DMARDs nebo je netolerovali. Může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

Klinické studie fáze III

Účinnost a bezpečnost baricitinibu byly hodnoceny ve 4 randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR/EULAR 2010.

Studie RA-BUILD

Do studie RA-BUILD bylo zařazeno 684 pacientů s nedostatečnou odpovědí na ≥1 cDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí a dosud neléčených biologickými přípravky. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podávání placeba nebo baricitinibu v dávce 2 nebo 4 mg 1× denně po dobu 24 týdnů přidaných ke stávající terapii csDMARDs. Většina pacientů byla zároveň léčena methotrexátem, a to buď samotným, nebo v kombinaci s jiným csDMARD. Účinnost léčby byla hodnocena pomocí kritérií ACR (The American College of Rheumatology). Významně vyšší četnost dosažení terapeutické odpovědi ACR 20 proti placebu byla zjištěna v obou skupinách s baricitinibem (39 % vs. 66 % a 62 %, p < 0,001). Signifikantní přínos v obou skupinách léčených baricitinibem proti placebu, který přetrvával i ve 24. týdnu, byl zjištěn i v četnosti odpovědí ACR 50 a ACR 70 a dosažení skóre DAS28 < 2,6, stejně tak jako pro HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire − Disability Index; dotazník zhodnocení zdravotního stavu − index disability), CDAI (Clinical Disease Activity Index; klinický index aktivity onemocnění) a SDAI (Simplified Disease Activity Index; zjednodušený index aktivity onemocnění). Při hodnocení rentgenové progrese bylo ve 24. týdnu pozorováno její zpomalení (změny v mediánu modifikovaného Sharpova skóre: 0,33 a 0,15 ve skupinách s baricitinibem v dávce 2 a 4 mg v porovnání s 0,70 ve skupině s placebem). Ve skupinách léčených baricitinibem došlo k významnému zlepšení i v parametrech hlášených pacienty včetně bolesti, funkce či únavy.

Studie RA-BEACON

Do studie RA-BEACON bylo zařazeno 527 pacientů s revmatoidní artritidou s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory TNF, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podávání placeba nebo baricitinibu 2 či 4 mg 1× denně po dobu 24 týdnů na pozadí podávání nebiologických DMARDs. V porovnání s placebem byla ve 12. týdnu pozorována v obou skupinách s baricitinibem signifikantně zvýšená četnost odpovědi ACR 20 (27 % pro placebo a 49 a 55 % pro 2 a 4 mg baricitinibu, p < 0,001).

Pacienti ve skupině s baricitinibem 4 mg prokázali ve 12. týdnu ve srovnání s placebem signifikantní zlepšení také ve dvou hlavních sekundárních parametrech (DAS28 CRP a HAQ-DI; p < 0,001 pro oba parametry). Pro cílový parametr (SDAI ≤ 3,3) nebyl zaznamenán významný rozdíl mezi placebem a baricitinibem v dávce 4 mg (p = 0,14), proto na základě hierarchického testování dávka baricitinibu 2 mg nebyla porovnávána s placebem.

Terapeutický přínos přetrvával i ve 24. týdnu, ale jen ve skupině se 4 mg baricitinibu.

Studie RA-BEGIN

Do studie RA-BEGIN bylo zařazeno 584 nemocných s časnou aktivní revmatoidní artritidou, kteří nebyli léčeni DMARDs nebo dostali méně než 3 dávky methotrexátu. Pacienti byli randomizováni v poměru 4 : 3 : 4 k podávání methotrexátu (v dávce 10 mg se zvýšením na 20 mg 1× týdně po dobu 8 týdnů), baricitinibu (v dávce 4 mg 1× denně) nebo kombinace baricitinibu s methotrexátem (ve stejném dávkování, jak bylo uvedeno výše) po dobu až 52 týdnů.

Četnost dosažení terapeutické odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu byla vyšší ve skupině pacientů s monoterapií baricitinibem v porovnání s monoterapií methotrexátem (77 vs. 62 %, p < 0,01). V porovnání s methotrexátem vedla monoterapie baricitinibem také k signifikantnímu zlepšení v sekundárních parametrech aktivity onemocnění zahrnujících odpovědi ACR 50, ACR 70, dosažení nízké aktivity onemocnění a remise dle DAS28, CDAI, SDAI, skóre HAQ-DI a Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, často již v průběhu prvního týdne (p < 0,05 pro všechny parametry). Kombinace baricitinibu s methotrexátem nebyla přínosnější, co se týkalo četnosti odpovědí, vedla však k větší redukci rentgenové progrese než monoterapie těmito látkami.

Studie RA-BEAM

Účinnost baricitinibu proti adalimumabu a placebu u nemocných s nedostatečnou odpovědí na methotrexát hodnotila studie RA-BEAM (n = 1305). Pacienti byli randomizováni k podávání placeba, baricitinibu (4 mg 1× denně) nebo adalimumabu (40 mg 1× za 2 týdny). Všichni byli zároveň léčeni methotrexátem. Pacienti z placebové větve byli ve 24. týdnu převedeni na baricitinib 4 mg. Primárním cílem bylo porovnat odpověď ACR 20 ve 12. týdnu při léčbě baricitinibem proti placebu. Této odpovědi dosáhlo 40 % pacientů v placebové skupině, 61 % ve skupině s adalimumabem a 70 % ve skupině léčené baricitinibem (p < 0,001 proti placebu, p ≤ 0,01 proti adalimumabu).

V týdnu 12 a 24 bylo ve skupině s baricitinibem zjištěno významné zlepšení v četnosti odpovědí ACR 20/50/70, HAQ-DI, četnosti nízké aktivity onemocnění a remise (dle DAS28, CDAI a SDAI) proti placebu (p < 0,001 pro všechna kritéria). V porovnání s placebem nebo adalimumabem dosáhlo významně více pacientů léčených baricitinibem nízké aktivity onemocnění. Baricitinib prokázal vyšší účinnost oproti adalimumabu v poklesu aktivity onemocnění podle DAS28-CRP ve 12. týdnu (p < 0,001). Signifikantní pokles v aktivitě onemocnění byl pozorován po zahájení terapie baricitinibem již po 1. týdnu v porovnání s placebem a 2 týdnech v porovnání s adalimumabem.

Signifikantní zpomalení rentgenové progrese bylo pozorováno ve 24. týdnu u pacientů léčených baricitinibem a adalimumabem v porovnání s placebem.

Následná studie RA-BEYOND

Pacienti ze studií RA-BUILD, RA-BEGIN a RA-BEAM pokračují v dlouhodobé následné rozšířené studii RA-BEYOND. Nemocní, kteří užívali 4 mg baricitinibu po dobu minimálně 15 měsíců a dosáhli setrvalé nízké aktivity onemocnění či remise, byli znovu randomizováni k pokračování léčby 4 mg baricitinibu nebo ke snížení dávky na 2 mg. U většiny pacientů zůstala po snížení dávky zachována nízká aktivita onemocnění či remise podle skóre CDAI. U těch, u kterých po snížení dávky nízká aktivita onemocnění či remise zachována nezůstala, bylo možné dosáhnout kontroly onemocnění po opětovném zvýšení dávky na 4 mg.

Bezpečnost baricitinibu

Analýza všech studií fáze I–III a studie RA-BEYOND byla zaměřena na bezpečnost baricitinibu a zahrnovala 3 464 pacientů (4 214 pacientoroků). Nebyl zaznamenán nárůst počtu úmrtí, malignit, závažných infekcí, oportunních infekcí ani nežádoucích příhod vedoucích k ukončení léčby. V porovnání s placebem byl při podávání baricitinibu v dávce 4 mg zaznamenán vyšší výskyt herpes zoster (4,3 % v prvních 24 týdnech). Podávání baricitinibu vedlo ke změnám v hodnotách hemoglobinu, lymfocytů, transamináz, kreatinkinázy a kreatininu, ale k přerušení léčby kvůli abnormálním laboratorním výsledkům došlo jen v < 1 % případů. Výsledky zároveň ukazují, že dlouhodobá expozice zřejmě nezvyšuje riziko nežádoucích účinků.

Závěr

Inhibitory JAK jsou novou třídou látek, která významně doplňuje léčbu středně závažné až závažné revmatoidní artritidy. Baricitinib je díky perorálnímu podávání, dávkování 1× denně, rychlému nástupu účinku (často již v průběhu 1. týdne) a účinnosti i v monoterapii pro pacienty velkým přínosem.

(blu)

Zdroje:
1. Kuriya B., Cohen M. D., Keystone E. Baricitinib in rheumatoid arthritis: evidence-to-date and clinical potential. Ther Adv Musculoskelet Dis 2017; 9 (2): 37–44, doi: 10.1177/1759720X16687481.
2. Genovese M. C., Kremer J., Zamani O. et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2016; 374: 1243–1252, doi: 10.1056/NEJMoa1507247.
3. Taylor P. C., Keystone E. C., van der Heijde D. et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2017; 376: 652–662, doi: 10.1056/NEJMoa1608345.
4. Fleischmann R., Schiff M., van der Heijde D. et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol 2017; 69 (3): 506–517, doi: 10.1002/art.39953.
5. Dougados M., van der Heijde D., Chen Y. C. et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017; 76 (1): 88−95, doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210094.
6. SPC Olumiant 4 mg potahované tablety. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004085/WC500223723.pdf