Molekulární podstata účinku mesalazinu v prevenci kolorektálního karcinomu

Pacienti trpící ulcerózní kolitidou či Crohnovou chorobou mají vyšší riziko vzniku kolorektálního karcinomu (dále „CRC“), který se vyvíjí na podkladě chronického zánětu střev. Ačkoliv nezvratné důkazy stále chybí, podle epidemiologických i experimentálních studií mohou léky užívané k farmakoterapii idiopatických střevních zánětů, jako je mesalazin, snižovat incidenci CRC asociovaného s kolitidou. V posledních letech byly provedeny studie zabývající se molekulárními mechanismy interference účinků mesalazinu s růstem a přežitím nádorových buněk v CRC. V roce 2008 bylo v časopise World Journal of Gastroenterology1 publikováno shrnutí doposud známých účinků tohoto léku.

Protizánětlivé účinky

Je dobře známo, že mesalazin dokáže modulovat aktivitu probíhajícího zánětu na několika stupních: příznivě ovlivňuje tvorbu cytokinů, aktivitu iNOS i NF-κB apod. Inhibicí kyslíkových radikálů uvolněných činností polymorfonukleárů snižuje riziko poškození DNA, ke kterému dochází během procesu kancerogeneze. Kromě těchto již delší dobu známých poznatků však existují ještě hypotézy, které předpokládají přímý antineoplastický účinek tohoto léku. Ukázalo se, že mesalazin svým účinkem blokuje proliferaci a naopak podporuje apoptózu v nádorových buňkách, zatímco ve zdravé tkáni k takovým změnám nedochází.

Přímý antineoplastický účinek

Gasche a kol.2 prokázali, že mesalazin zlepšuje přesnost replikace buněk tím, že snižuje výskyt frameshift mutací a mikrosatelitové instability. Přesný mechanismus zatím nebyl objasněn. Zdá se však, že klíčovým bodem je zpomalení buněčného cyklu a dělení buňky, což umožní buňce opravení DNA nebo zahájení apoptózy.

Dále se ukázalo, že mesalazin blokuje COX-2, která je přítomna ve zvýšené míře nejen v buňkách zánětem postižené sliznice, ale rovněž v buňkách nádorových. Inhibicí tohoto enzymu dochází k potlačení buněčného růstu, a tedy rozvoje CRC. Vzhledem k tomu, že byl prokázán vliv mesalazinu na růst nádorových buněk, které COX-2 neexprimují, existují jistě další dosud nepoznané mechanismy účinku.

Další cílová místa kancerogeneze, na která má, zdá se, mesalazin blokující vliv, jsou dráha Wnt/b–katenin či aktivace EGFR. Aktivací PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-g) mesalazin uplatňuje svůj antiproliferativní a proapoptotický efekt.

Antineoplastický účinek mesalazinu je dosažen v relativně vysokých dávkách (10–50 mmol/l), kterých nemusí být při perorálním užívání tohoto léku v buňkách střevní sliznice dosaženo. Proto je protektivní role p. o. mesalazinu v otázce rozvoje CRC přinejmenším diskutabilní.

(veri)

Zdroj:

1. Carmine Stolfi, Roberto Pellegrini, Eleonora Franzè, Francesco Pallone, Giovanni Monteleone: Molecular basis of the potential of mesalazine to prevent colorectal cancer, World J Gastroenterology, 2008 July 28; 14 (28): 4434–4439
2. Gasche C, Goel A, Natarajan L, Boland CR: Mesalazine improves replication fidelity in cultured colorectal cells, Cancer Research 2005; 65: 3993–3997