Využití ceftarolin-fosamilu v klinické praxi

Prof. MUDr. Jiří Beneš, CSc.,
Klinika infekčních nemocí 3. LF UK,
Nemocnice Na Bulovce, Praha.

Ceftarolin-fosamil je nové cefalosporinové antibiotikum 5. generace. Bylo registrováno v roce 2010 v USA a o dva roky později v zemích EU, včetně České Republiky.

Z farmakologického hlediska je ceftarolin-fosamil prodrug, čili prekurzor, který se musí v lidském organismu nejprve rozštěpit, aby vznikla vlastní účinná látka – ceftarolin. Tato úprava molekuly byla zvolena proto, aby se zvýšila rozpustnost antibiotika ve vodném prostředí. Lék se podává pouze parenterální cestou, formou nitrožilních infuzí.

Vlastnosti ceftarolinu

Mechanismus účinku ceftarolinu stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik spočívá v inhibici enzymů nazývaných PBP (penicillin-binding proteins), které vytvářejí buněčnou stěnu bakterií. Ceftarolin má mezi beta-laktamovými antibiotiky výjimečné postavení tím, že dokáže inhibovat i některé neobvyklé varianty zmíněných bakteriálních enzymů, především enzym PBP 2a, který se vyskytuje u stafylokoků a zajišťuje jim rezistenci k meticilinu a oxacilinu. Kmeny S. aureus, které tvoří enzym PBP 2a, se nazývají MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus).

Spektrum účinku ceftarolinu zahrnuje různé grampozitivní i gramnegativní bakterie, tj. zejména stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, E. coli a další enterobakterie, viz tab. 1. Působení ceftarolinu na gramnegativní bakterie je srovnatelné s účinkem cefalosporinů 3. generace (cefotaxim, ceftriaxon) [1].

Ostatní vlastnosti ceftarolinu jsou obdobné jako u jiných cefalosporinů a je možné je charakterizovat následovně:

• rychlé baktericidní působení vůči citlivým kmenům mikrobů;
• účinek závislý na době, po kterou se hladina antibiotika drží nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC);
• dobrá distribuce antibiotika v krvi, moči a dobře prokrvených tkáních;
• netoxičnost vůči lidskému organismu.

Indikace

Na základě provedených registračních studií byl ceftarolin schválen pro použití u dospělých pacientů a u dětí od 2 měsíců věku ve dvou základních indikacích: komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI – complicated skin and soft tissue infections) a komunitní pneumonie (CAP – community-acquired pneumonia).

Později byly publikovány ještě další studie, které ukazují, že léčebný potenciál tohoto antibiotika je mnohem širší a zahrnuje i další závažné infekce jako je sepse, osteomyelitida a spondylodiscitida, endokarditida, meningitida, nozokomiální pneumonie, syndrom diabetické nohy nebo infekce implantátů [2].

Postavení ceftarolinu mezi ostatními antibiotiky

O použití každého léku v klinické praxi rozhoduje poměr přínosu, rizika a ceny (benefit : risk + cost). Otázka tedy zní: kdy se vlastnosti ceftarolinu uplatní jako prioritní v konkurenci ostatních antibiotik? Zcela obecně je možné obecně říci, že použití ceftarolinu je výhodné zejména u akutně probíhajících závažných infekcí, u nichž nelze použít běžnou terapii.

Typickým příkladem jsou závažné stafylokokové infekce, které není možné léčit:

• oxacilinem kvůli rezistenci (MRSA kmeny) nebo kvůli alergii na penicilinová antibiotika;
• vankomycinem kvůli nebezpečí nefrotoxicity (renální insuficience) nebo kvůli alergii nebo proto, že jeho účinek nastupuje pomaleji;
• linezolidem či klindamycinem, vzhledem k tomu, že tato antibiotika jsou pouze bakteriostatická a tudíž nedostatečná při některých defektech imunity a navíc jejich účinek nastupuje pomalu;
• daptomycinem, z obavy před možnými myotoxickými, neurotoxickými nebo nefrotoxickými následky anebo v situacích, kdy ložisko infekce se nachází v plicní tkáni.

Další možnou indikací jsou smíšené infekce komunitního i nozokomiálního původu, které jsou způsobeny rezistentními stafylokoky (MRSA) a koliformními bakteriemi. Může se jednat o infekce měkkých tkání, pneumonie, infekce kostí a kloubů, katétrové infekce a další podobné diagnózy. Zde je však potřeba mít na vědomí, že ceftarolin není dostatečně účinný proti některým mikrobům, například pseudomonádám, enterokokům, nebo bakteriím produkujícím širokospektrou beta-laktamázu, viz tabulka 1.

V zemích s vysokým výskytem pneumokoků rezistentních k penicilinu (PRP, penicillin-resistant pneumococci) může být ceftarolin podáván v terapii pneumokokové pneumonie, meningitidy nebo sepse. V ČR se rezistentní pneumokoky díky účinné antibiotické politice vyskytují zatím jen vzácně; ceftarolin se proto v této indikaci neuplatní.

Dávkování

Ceftarolin se podle schváleného doporučení má používat u dospělých a dětí od 12 let věku (≥ 33 kg) v režimu 600 mg (obsah 1 lahvičky) každých 12 hodin. Dětem ve věku 2-12 let se podávají dávky 8 mg/kg každých 8 hodin. Při renální insuficienci je nutné dávkování redukovat [4].

Jestliže však budeme používat antibiotikum v léčbě těžkých infekcí a/nebo u nemocných s rozvrácenou imunitou, může se toto doporučené dávkování ukázat jako nedostačující. Zvýšení účinku lze nejsnáze dosáhnout zkrácením intervalů mezi dávkami (dospělým pacientům podávat 600 mg každých 6-8 hodin). Protože cefalosporiny patří mezi netoxická antibiotika, není třeba se obávat ani dvojnásobného dávkování, např. 1,2 g každých 8 hodin; v porovnání s režimy používanými u jiných antibiotik téže skupiny nejde o mimořádné množství.

Závěry

Ceftarolin je cenné antibiotikum, které se uplatní u závažných infekcí vyvolaných rezistentními grampozitivními bakteriemi, především stafylokoky, ať samotnými nebo v kombinaci s dalšími patogeny. V našich podmínkách je použití ceftarolinu vhodné zejména v léčbě akutně probíhajících MRSA infekcí, kde potřebujeme dosáhnout rychlého baktericidního účinku.

Rozšířené indikace i návod na zvýšené dávkování, k nimž text vybízí, se sice opírají o logickou argumentaci a není důvod jim nevěřit, zatím však zůstávají na úrovni expertních doporučení. Jejich přijetí oficiálními autoritami jako je u nás SÚKL, v zemích Evropské unie EMA (European Medicines Agency) nebo ve Spojených státech FDA (Food and Drug Administration) nelze v dohledné době očekávat, protože tyto instituce v souladu se stávající lékovou legislativou akceptují pouze závěry vzniklé ze statisticky dobře doložených studií.   

Literatura

1. Beneš J. Antibiotika: systematika, vlastnosti, použití. Praha: Grada, 2018.
2. Britt R. S., Evoy K. E., Lee G. C. et al. Early use of ceftaroline fosamil in the United States Veterans Health Care System. Drugs 2017; 77: 1345−1351.
3. Grayson ML et al (eds): Kucers´ the Use of Antibiotics, 6th ed. London: Edward Arnold Publishers Ltd, ASM Press, 2010.
4. Zinforo: Souhrn údajů o přípravku. Databáze registrovaných léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php.

Prof. MUDr. Jiří Beneš, CSc.,
Klinika infekčních nemocí 3. LF UK,
Nemocnice Na Bulovce, Praha.
benes.infekce@seznam.cz