Siderofory jako chytrá antimikrobiální strategie

Nová koncepce ATB léčby

Bakterie jsou stále zkušenější a chytřejší v boji proti antibiotikům, kterými se snažíme chránit naše pacienty. Máme na výběr: buď budeme vyvíjet stále nové zbraně, nebo se vzdáme. Před několika lety byla ovšem vytvořena nová, převratná koncepce antibiotické léčby. Díky ní můžeme bojovat s nozokomiálními patogeny skutečně efektivně. A jejich rezistence nám v tom může dokonce i pomáhat.

Železo jako nejcennější valuta

Na počátku vývoje Země, kdy atmosféra obsahovala málo kyslíku, se na zemském povrchu železo hojně vyskytovalo v redukované formě Fe²⁺. Tato forma je rozpustná, proto pro rané bakterie nebylo zapotřebí žádných transportních mechanismů. Později se však atmosféra obohatila o tolik kyslíku, že železo oxidovalo do formy Fe³⁺ a stalo se nerozpustným. Odstranily se tak snadno biologicky dostupné zdroje železa. Bakterie na tuto změnu odpověděly vývojem sideroforů − látek, které mají vysokou afinitu k železu a mohou ho transportovat. Když má bakterie nedostatek železa, začne uvolňovat siderofory, jež se v prostředí nasytí a bakterie je pak přijme specifickými receptory zpět.

Železo je pro mikro- i makroorganismy velmi cenné a boj o ionty tohoto kovu probíhá na pozadí jejich interakce prakticky vždy. Dokonce může do značné míry ovlivňovat průběh infekce a její výsledek. Přítomnost sideroforů pak může být u bakterií asociována se schopností adheze na povrchy a s tvorbou biofilmu, který je zvláštním útvarem, mimo jiné sloužícím ke sdílení živin, včetně železa.

Sideroforu bakterie neodolají

Vědci už odhalili několik způsobů, jak touhu bakterií po železu ve formě sideroforu využít. Tři z těchto možností vidíte na obrázku − v zásadě se jedná o náhradu železa galiem, které inhibuje biochemické pochody na místech, kde je potřebné železo, a o princip „trojského koně“.

Obr.  Antimikrobiální strategie využívající siderofory (převzato z Wilson et al., 2016)

Trojský kůň je přímo fascinující variantou, která cíleně využívá slabosti bakterií pro siderofory a obrací proti nim jejich vlastní agresi.

Do sideroforových obalů už byla „propašována“ různá antibiotika a otevírají se nám možnosti, kterým by dříve nebylo možné ani věřit. Antibiotika, jež vůbec nejsou určena k léčbě gramnegativních bakterií a která by byla okamžitě z jejich buňky odstraněna bez účinku, dostaneme pomocí sideroforu do jejich cytoplazmy, aby zde účinkovala nečekaně silným způsobem.

Kachna v kuřeti? Nebo naopak?

Zajímavou „dvojí“ aplikací této metody je postupné plnění sideroforu − jako když naplníte krůtu kachnou, ve které je schované ještě kuře. Vnější vrstvou (krůtou) je siderofor, který zajistí celé částici nepozorovaný vstup do buňky. Střední vrstvou (kachnou) je antibiotikum, vůči kterému je problematická bakterie rezistentní − například cefalosporin 3. generace. Teprve vnitřní vrstvou, tedy kuřetem, je antibiotikum, jež je určeno k účinku, například oxazolidinon, který je jinak vůči gramnegativům bezmocný. Po průniku sideroforu a jeho narušení se odhalí cefalosporin. Pokud má bakterie beta-laktamázu, která umí cefalosporin štěpit, myslí si, že má vyhráno, a vesele štěpí. A čím víc štěpí, tím větší množství smrtícího oxazolidinonu se do její cytoplazmy dostává. Potentní beta-laktamáza je tedy poukázkou na rychlou a bezbolestnou smrt bakteriální buňky.

Myšlenka pro budoucnost

Jak již bylo řečeno, celý tento princip je velmi mladý a teprve budoucnost ukáže, kam nás dovede a jaké možnosti nám ještě nabídne. Už dnes ale můžeme říci, že to je fascinující myšlenka.

(pez)

Zdroje:

1. Wilson B. R., Bogdan A. R., Miyazawa M. et al. Siderophores in iron metabolism: from mechanism to therapy potential. Trends Mol Med 2016; 22 (12): 1077–1090, doi: 10.1016/j.molmed.2016.10.005.
2. American Society of Microbiology. Turducken antibiotics. Dostupné na: www.asm.org/Podcasts/TWiM/Episodes/Turducken-antibiotics-TWiM-188