Isavukonazol (Cresemba): nový triazol pro léčbu invazivní aspergilózy a mukormykózy

as. MUDr. Jan Haber, CSc.¹, MUDr. Naďa Mallátová²

¹1. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze
²Pracoviště parazitologie a mykologie, Centrální laboratoře, Nemocnice České Budějovice

Souhrn

Isavukonazol (ISZ) je nové širokospektré triazolové antimykotikum 2. generace s prokázanou účinností proti aspergilům, mukormycetám, kandidám a některým endemickým houbám. Farmakologicky jde o hydrofilní molekulu ve vodě rozpustného prekursoru, který se rychle a kvantitativně (> 99 %) konvertuje plazmatickými esterázami na účinnou látku. ISZ má fungistatický efekt vůči kandidám a kryptokokům, fungicidní vůči vláknitým houbám, aspergilům a mukormycetám.

Orální forma má vysokou biologickou dostupnost (98 %) nezávislou na potravě a pH žaludku. Resorpce ISZ vykazuje malou interindividuální variabilitu, proto při léčbě není potřeba měřit plazmatické koncentrace. ISZ má velký distribuční objem (Vd), lineární farmakokinetiku, vysoce (99 %) se váže na bílkoviny plazmy (albumin), má dlouhý poločas eliminace umožňující jednodenní dávkovací schéma. Biotransformace probíhá v játrech přes izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 a mírně CYP3A5, ale na rozdíl od vorikonazolu (VCZ) neovlivňuje CYP2C19 ani CYP2C9. Je však nutné pozorně sledovat rizika interakcí se substráty, induktory a inhibitory izoenzymů cytochromu P450. Při jaterním poškození (Childovo-Pughovo skóre A, B) se poločas eliminace ISZ dvojnásobně prodlouží, eliminace se zpomalí až téměř o 50 %, SPC však uvádí, že není nutné redukovat dávkování. Zkušenosti u nemocných s těžkou jaterní lézí (Childovo-Pughovo skóre C) nejsou. Snížení renálních funkcí ani těžší renální insuficience nevyžaduje dávku ISZ modifikovat. ISZ nelze odstranit dialýzou.

ISZ je dostupný v nitrožilní a perorální lékové formě. Dávkování obou forem je stejné, první 2 dny se podává nasycovací dávka 200 mg 3× denně a 8 hodin (= 6 dávek), dále již jen 1× denně 200 mg. U obézních není nutné dávku modifikovat.

Klinické využití ISZ podle SPC je jednak v léčbě invazivní aspergilózy (IA) a jednak v léčbě mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat amfotericin B.

Indikace ISZ v terapii 1. linie IA vychází z dosažení noninferiority ve srovnávací studii proti VCZ (SECURE Trial), ve které byla celková klinická odpověď u obou léků statisticky stejná – ISZ 35,0 % (50/143) vs. VCZ 36,4 % (47/129) a statisticky stejný byl i výskyt celkové mortality k 42. dni studie.

Indikace ISZ v terapii mukormykózy je založena na jednoramenné otevřené multicentrické studii fáze III VITAL, ve které prokázal účinnost jak v 1., tak i ve 2. linii léčby, podobně jako amfotericin B. V neléčené skupině mortalita dosáhla 96 %, při léčbě pomocí ISZ to bylo 42. den 38 % (14/37) a 84. den 43 % (16/37).

V preklinickém hodnocení zdravých dobrovolníků i v klinických studiích byl ISZ dobře tolerován, ve srovnání s VCZ bylo zaznamenáno méně nežádoucích příhod (42 vs. 60 %). Ve srovnání s VCZ je léčba ISZ spojena také s menším rizikem lékových interakcí.

Charakteristika

Isavukonazol (BAL 8557) je ve vodě rozpustný prekurzor, prodrug, a až v plazmě se rozštěpením esterové vazby plazmatickými esterázami přeměňuje na aktivní část molekuly (BAL 4815) a vedlejší produkt štěpení (BAL8728) [1–3]. Konverze na účinnou látku je rychlá a kvantitativní (> 99 %). Postranní řetězec aktivní molekuly ISZ (obr. 1) vykazuje silnější aviditu k fungálnímu proteinu CYP51 [4]. Tato vlastnost je spojena jednak se širším spektrem antifungálního účinku ISZ a jednak s možnou in vitro účinností i u patogenních hub rezistentních k ostatním triazolům [5].

K dosažení rozpustnosti ISZ ve vodě není potřeba potenciálně nefrotoxického cyklodextrinu [6].

Farmakodynamika, spektrum účinku

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku charakterizuje celou skupinu triazolových antimykotik. Spočívá v blokádě biosyntézy ergosterolu, základní strukturní komponenty membrány mikroskopických hub. Selektivní inhibicí fungálního cytochromu P450 je blokována CYP-dependentní lanosterol-14‑α-demethyláza. Inhibicí tohoto enzymu dochází k blokádě tvorby finálního produktu – ergosterolu, jehož deficit vede k poruše integrity buněčné membrány. ISZ má fungistatický efekt vůči kandidám a kryptokokům, fungicidní vůči vláknitým houbám, aspergilům a mukormycetám [7-9].

Antimykotické spektrum, citlivost

Do spektra účinku ISZ patří kandidy, kryptokoky, aspergily, mukormycety a některé endemické mykózy. Velmi podrobný přehled citlivosti předkládají Denisová et al. [3] včetně srovnání metod EUCAST, CLSI a Etestu, a to jak u kvasinek (kandidy, kryptokoky), tak u vláknitých hub (aspergily, mukormycety).

Aktivita in vitro proti kandidám je srovnatelná s MIC90 vorikonazolu (VCZ), posakonazolu (POS) a je ≤ 1 μg/ml pro všechny testované kandidy, s výjimkou C. glabrata (podle SENTRY Antimicrobial Surveillance Program [10]). Viz tab. 1.

Kryptokoky jsou velmi dobře citlivé, většina při MIC < 0,25 μg/ml.

Tab. 1  Isavukonazol – citlivost in vitro: Candida spp., Cryptococcus spp. a méně časté kvasinky (podle [5])

Organismus	Počet vzorků	MIC50, (μg/ml)	MIC90 (μg/ml)	MIC rozmezí (μg/ml)
Candida spp.
C. albicans	1249	0,015	0,03	≤ 0,008 až 1
C. glabrata	557	0,5	2	0,015–8
C. parapsilosis	498	0,06	0,12	≤ 0,008 až 1
C. tropicalis	252	0,06	0,12	≤ 0,008 až 4
C. krusei	77	0,5	1	0,06–2
C. lusitaniae	52	0, 03	0,06	≤ 0,008 až 0,12
C. dubliniensis	35	0,015	0,03	≤ 0,008 až 0,06
C. kefyr	29	0,015	0,03	≤ 0,008 až 0,03
C. guilliermondii	22	0,5	1	0,12–4
Cryptococcus spp.
C. neoformans	1308	0,03	0,06	< 0,008 až 0,5
C. gattii	406	0,03	0,12	< 0,008 až 0,5
Méně časté kvasinky
Trichosporon asahii	40	0,12	0,12	0,03–0,25
Trichosporon mucoides	10	0,06	0,25	0,03–0,25
Trichosporon inkin	4	–	–	0,03–0,12
Geotrichum capitatum	7	–	–	0,03–0,5
Saccharomyces cerevisiae	20	0,06	0,25	0,03–1
Rhodotorula spp.	14	0,03	0,03	0,03–0,12
Pichia spp.	11	0,03	0,03	0,03–0,25

In vitro účinnost ISZ proti vláknitým houbám shrnuje tab. 2. U vláknitých hub má ISZ fungicidní účinek [3, 11, 12], podobně jako VCZ. V některých případech aspergilů byly MIC₉₀ vyšší (A. niger), vzácně byly pozorovány zkřížené rezistence azolů, a to v případě zjištěné mutace fungálního genu CYP51A. Gen CYP51A kóduje enzymy, které jsou cílem zásahu triazolů, a jeho mutace je podstatou rezistence vůči triazolovým antimykotikům obecně.

V případě scedosporií a fusarií je účinek ISZ in vitro omezený, některé druhy jsou rezistentní.

Citlivost mukormycet je in vitro dobrá, MIC u některých rodů je však velmi široké.

Tab. 2  Isavukonazol – in vitro citlivost proti vláknitým houbám (podle [5])

Organismus	Počet vzorků	MIC50 (μg/ml)	MIC90 (μg/ml)	MIC rozmezí (μg/ml)
Aspergillus spp.
A. fumigatus	855	0,5	1	0,06 až ≥ 8
A. flavus	444	0,5	1	0,12–4
A. nidulans	106	0,125	1	0,06–1
A. niger	207	1	2	0,06 až ≥ 8
A. versicolor	75	0,25	0,5	0,03 až ≥ 8
A. terreus	384	0,25	0,5	0,06–2
Fusarium spp.	50	16	>16	1 až > 16
Paecilomyces lilacinus	22	1	2	0,2–2
Scedosporium apiospermum	44	2	4	0,5–8
Scedosporium prolificans	6			> 16
Mucorales
Lichtheimia spp.	80	1	8	0,03–16
Cunninghamella spp.	18	2	16	0,12–16
Mucor spp.	79	4	16	< 0,015 až > 128
Rhizomucor spp.	29	2	16	0,015–64
Rhizopus spp.	199	1	4	0,12–32

Farmakokinetika

ISZ je dostupný v lékové formě pro aplikaci nitrožilní (lahvička à 200 mg) a perorální (tobolky à 100 mg). Orální forma má vysokou biologickou dostupnost (98 %), srovnatelnou s nitrožilní formou, a resorpce není závislá na potravě a pH žaludku [13–15], není ovlivněna ani věkem či pohlavím [16]. K úplné resorpci p. o. kapslí a dosažení maximální koncentrace v plasmě (Cmax) dojde do 2–3,5 hodiny po podání [1, 17]. U nemocných s mukozitidou je biologická dostupnost po 7 dnech léčby signifikantně nižší (86 %) proti nemocným bez mukozitidy (97,4 %; p < 0,001), avšak nebyly pozorovány rozdíly v procentu úspěchu na konci léčby mezi skupinou s mukozitidou (58 %; n = 43) a bez ní (42,9 %; n = 189) [18].

ISZ má lineární farmakokinetiku [17], jak potvrzuje i eskalační studie, kterou provedli Cornely et al. [19]. Má velký distribuční objem (Vd), který za ustáleného stavu dosahuje 310–350 l, což znamená dobrý průnik do tkání [2, 14]. Dlouhý poločas eliminace (t½) je nezávislý na dávce (v ustáleném stavu 85–98 hodin) a umožňuje jednodenní dávkovací schéma [2, 6, 20, 21].

Hodnota plazmatické koncentrace zjištěné ve studii SECURE 7. den po aplikaci ISZ činila 2,6 ± 1,0 mg/l. Kaindl et al. [22] referují rozmezí plazmatické koncentrace ustálené mezi 1 a 7 mg/l. Autoři ojedinělé kazuistiky nitrolební aspergilózy [23] uvádějí, že u jejich pacienta dosáhl ISZ v postižené mozkové tkáni terapeutických koncentrací (1,46 mg/kg) ekvivalentních koncentraci v plazmě, avšak v abscesové tekutině byly koncentrace ISZ mizivé. V plazmě se ISZ vysoce váže na albumin (99 %), biotransformace probíhá v játrech prostřednictvím izoenzymů cytochromů P450 (CYP3A4, méně přes CYP3A5) a následně přes uridin difosfát glukuronyltranferázu (UDP). Na rozdíl od VCZ neovlivňuje CYP2C19 ani CYP2C9. Proti VCZ je patrná také významně menší interindividuální variabilita plazmatických koncentrací, a tak není v běžné praxi potřeba jejich monitorování. Dokladem je i farmakokinetická studie [22] nemocných zařazených do studie SECURE, jež mezi 3 skupinami (n =160; n = 97; n = 98) neprokázala rozdíly v dosažených plazmatických koncentracích (PK) ISZ ve vzorcích odebraných v den 1, 7, 14, 42 a na konci léčby, ale ani rozdíly v účinnosti ISZ ve vztahu k PK. Pouze necelá 3 % probandů měla průměrné plazmatické koncentrace mimo arbitrární rozmezí koncentrace mezi 1 a 7 mg/l. Při dlouhodobé léčbě ISZ (medián 90 dní; 4–250 dní; 264 vzorků od 19 nemocných) plazmatické koncentrace postupně narůstají, vzestup je lineární o 0,032 mg/l za den (rozmezí 0,023–0,041; p < 0,001) [24].

Vliv alkoholického poškození jater na PK ISZ hodnotila srovnávací farmakokinetická studie [25] po nitrožilním i p. o. podání dávky 100 mg ISZ (n1 = 16 zdravých dobrovolníků, n2 = 16 s lehkou jaterní lézí [Child-Pugh A], n3 = 16 se středně těžkou jaterní lézí [Child-Pugh B]). Studie zjistila poločas eliminace ISZ u zdravých 123 hodin a signifikantní prodloužení u nemocných n1 (224 hodin) i n2 (302 hodin; p < 0,05). Rozdíl mezi skupinami s jaterní lézí nebyl významný. Analogicky systémová clearance proti zdravým (2,73 l/hod) poklesla při středně těžké jaterní lézí (Child-Pugh B) na 1,43 l/hod (pokles o 47,6 %; p < 0.05). U stejné skupiny probandů při podání ISZ per os poklesla clearance o 23,5 %. Podle SPC [26] však při mírné až středně závažné poruše funkce jater (Child-Pugh A a B) není žádná úprava dávky nutná. U nemocných s Child-Pugh C nebyl ISZ testován. Snížení renálních funkcí ani renální insuficience nejsou důvodem k modifikaci dávky ISZ [26, 27].

Cesta eliminace po p. o. podání radioaktivně značeného ISZ je ze 46 % stolicí a ze 45,5 % močí ve formě metabolitů. Renální exkrece aktivní molekuly ISZ činí < 1 % [26]. ISZ neprochází do glomerulárního filtrátu a nelze jej odstranit hemodialýzou. Tab. 3 a 4 srovnávají farmakokinetické vlastnosti ISZ s POS a VCZ.

Tab. 3  Srovnání některých aspektů farmakokinetiky vorikonazolu a isavukonazolu (podle [21])

Léčivo	isavukonazol	vorikonazol
Standardní dávky – nitrožilně	nasycovací dávka: 200 mg 3× denně à 8 hod (= 6 dávek) udržovací dávka: 200 mg 1× denně	1. den – nasycovací dávka: 6 mg/kg 2× denně udržovací dávka: 4 mg/kg 2× denně
Standardní dávky – orálně	nasycovací dávka: 200 mg 3× denně à 8 hod (= 6 dávek) udržovací dávka: 200 mg 1× denně	1. den – nasycovací dávka: 400 mg 2× denně udržovací dávka: 200 mg 2× denně
Cmax (µg/ml)	2,6	4,4 (po nitrožilním podání)
AUC (µg.hod/ml)	34 (AUCτ po nitrožilním podání)	30 (AUCτ po nitrožilním podání)
Vd (l/kg)	~6,5	4,5
Vazba na plazmatické bílkoviny (%)	98–99	58
t1/2 (hod)	80–120	~ 6
CL (ml/hod/kg)	~30–70	~100
Metabolismus a eliminace	jaterní metabolismus UGT, CYP3A4	jaterní metabolismus – CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
Snížení renálních funkcí	standardní dávka	standardní dávka; riziko akumulace SBECD při léčbě nitrožilní formou
Postižení jater	u mírné a střední jaterní léze (Child-Pugh A, B) bez úpravy dávky – doporučení výrobce	u mírné a střední jaterní léze (Child-Pugh A, B) – 50% redukce dávky; doporučeno měření plazmatické hladiny
Poznámka	inhibitor CYP3A4, P-gp a BCRP	silný inhibitor CYP2C9 a 2C19, mírný inhibitor CYP3A4

Vzhledem k biotransformaci ISZ prostřednictvím izoenzymů cytochromu 450 (CYP3A4 a CYP3A5) je nutné pozorně sledovat rizika interakcí se substráty, induktory a inhibitory těchto izoenzymů. Inhibitory cytochromu 450 (lopinavir, ritonavir…) plazmatické hladiny ISZ zvýší [14, 28, 29], induktory CYP3A4/5 (aprepitant, prednison, pioglitazon) naopak hladiny ISZ sníží. Současné podání ISZ se substráty CYP3A4 (takrolimus, sirolimus, cyklosporin [30], bupropion, methadon… [31) může zvýšit jejich plazmatické hladiny, což vyžaduje úpravu jejich dávkování [32]. Inhibicí glykoproteinu P (P-gp) mohou být při současné léčbě ISZ zvýšeny hladiny léků, jež jsou substráty tohoto transportního systému (digoxin, kolchicin, dabigatran) [33].

ISZ je slabý induktor CYP2B6 [34], slabý inhibitor CYP3A4 a UDP a slabý inhibitor P-gp. Podrobný seznam významných interakcí je uveden v SPC 26]. Zde stojí za to zdůraznit, že interakce ISZ s warfarinem je klinicky zcela nevýznamná. S-warfarin je primárně metabolizován izoenzymem CYP2C9 a jeho R-enanciomer pak izoenzymy CYP1A2 a CYP3A4. Současné podání ISZ farmakokinetiku ani farmakodynamiku warfarinu neovlivní [34].

Azolová antimykotika charakterizuje class effect – prodlužují interval QTc s riziky maligní komorové arytmie torsade de pointes nebo fibrilace komor a náhlé srdeční smrti při interakci s jinými léčivy. ISZ na rozdíl od všech ostatních azolů zkracuje interval QTc v průměru o 7,4 ± 5,8 % [2,35,36]. Klinický význam zkrácení QTc na srdeční funkce není zcela jasný, v relevantních studiích (studie SECURE [37], n = 257) ani v dalších [35] (n = 169) nebyly pozorovány žádné srdeční příhody.

Klinické zkušenosti

Profylaxe

Dosavadní zkušenosti s profylaxí ISZ jsou nevelké a neumožňují činit klinické závěry. Cornely et al. [19] v eskalační studii podávali profylakticky ISZ celkem 24 nemocným s akutní myeloidní leukémií. První kohorta (n = 11) dostávala ISZ 1. den ve 3 nasycovacích dávkách 400/200/200 mg v intervalu 8 hodin, 2. den 2 dávky 200/200 mg v intervalu 12 hodin a dále 200 mg 1× denně 3.–28. den jako udržovací dávku. Druhá kohorta (n = 12) dostávala dávky dvojnásobné. U 18 ze 20 nemocných, kteří dokončili studii, byl výsledek úspěšný. Ke dvěma selháním došlo ve skupině se standardní dávkou, selhání byla hodnocena jako možná infekce vláknitými houbami.

Vlastní zkušenosti s primární profylaxí ISZ (aplikace nejméně 7 dní) a srovnání s POS a VCZ z hlediska selhání (breakthrough) v retrospektivní analýze prezentovali Fontanová et al. [38]. V letech 2016–2018 podali celkem 197 profylaktických cyklů 145 nemocným s hematologickými malignitami. Medián trvání profylaxe byl 22 (15–54) dní. Po ISZ došlo k breakthrough po 14 dnech (medián) profylaxe celkem u 12 (8,3 %) nemocných (5× Aspergillus fumigatus, 2× A. species, 2× Mucorales, 2× Fusarium species a 1× Candida glabrata). U nemocných s AML v primární léčbě došlo k selhání po ISZ u 7,9 % (3/37) cyklů profylaxe, po POS u 2,7 % (1/ 37) a u VCZ v žádném cyklu. Při reindukci byla selhání statisticky stejná u všech srovnávaných preparátů: ISZ 12 % (6/50), POS 5,5 % (2/36) a VCZ 5,5 % (1/18).

Podobné zkušenosti se selháním profylaxe ISZ u 5,8 % cyklů (8/138) uvádějí u akutních hemoblastóz Bowenová et al. [39] a také Rauschová et al. [40], kteří pozorovali selhání primární profylaxe ISZ u 5 % (5/100) a selhání sekundární profylaxe u 2 % (2/100) nemocných s AML.

V současnosti probíhá otevřená studie fáze II (NCT 03019939 trial) profylaxe ISZ u AML/MDS a neutropenie s předpokládaným ukončením v lednu 2020.

Aspergilóza

Aktuální doporučení pro 1. linii léčby invazivní aspergilózy shrnuje tab. 5, ve které jsou uvedeny ISZ a VCZ. Jde o doporučení jednak prestižní Evropské konference o leukémiích (ECIL-6 – European Conference on Infections in Leukaemia) [41], dále Americké společnosti pro infekční nemoci (IDSA – Infectious Diseases Society of America) z roku 2016 [42] a konečně Evrospké společnosti pro klinickou mikrobiologiii a infekční nemoci (ESCMID – The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) [43], avšak Americká společnost pro orgánové transplantace (AST-IDCOP – American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice) má v 1. linii stále VCZ a jako léky další volby jsou uvedeny ISZ a amfotericin B (AmB) na tukovém nosiči [44].

Doporučení pro zařazení ISZ jako dalšího léku do 1. linie léčby IA jsou založena na výsledcích srovnávací studie proti VCZ z roku 2016 [37], jež podrobněji uvádíme níže. V této studii dosáhl ISZ v léčbě IA noninferiority vůči VCZ. Současně byl ISZ lépe tolerován, s menším výskytem nežádoucích příhod.

Tab. 5  Doporučení ECIL-6 pro 1. linie léčby IA (podle [41])

Léčba	Stupeň doporučení	Poznámka
vorikonazol1)	I A	zahájení léčby i. v., 2× 6 mg/kg v den 1, dále 2× 4 mg/kg (zahájení perorální léčbou: III C)
isavukonazol	I A	zahájení léčby i. v., 1. a 2. den nasycovací dávkování; stejně účinný jako VCZ, s lepší tolerancí
L-AmB *	I B	denní dávka: 3 mg/kg
ABLC	II B	denní dávka: 5 mg/kg
ABCD**)	I C	již není dostupný
kaspofungin	II C
itrakonazol	III C
kombinace vorikonazol + anidulafungin	I C
jiné kombinace	III C
Doporučení proti použití
d-AmB*)	I A	méně účinný a toxičtější

Pozn.: ¹⁾ monitorování sérových hladin; *⁾ v ČR nedostupný; **⁾ zcela nedostupný, ukončení výroby;
L-AmB – liposomový amfotericin B; ABLC – lipidový komplex amfotericinu B; ABCD – koloidní disperze amfotericinu B; d-AmB – konvenční (= deoxycholátový) amfotericin B.

Isavukonazol v léčbě IA – studie

Maertens et al. v roce 2016 [37] publikovali výsledky randomizované dvojitě zaslepené studie fáze III (SECURE) srovnávající účinnost a bezpečnost ISZ proti VCZ u infekcí vláknitými houbami. Šlo o nemocné s hematologickými malignitami a převážně s infekcí invazivní aspergilózou (IA). Dávkovací schéma ISZ v den 1 a 2 bylo 200 mg i. v. 3× denně, dále 200 mg 1× denně (i. v nebo p. o.) a VCZ 1. den 6 mg/kg i. v. 2× denně, 2. den 4 mg/kg i. v. 2× denně a od 3. dne dále buď 4 mg/kg i. v. 2× denně, nebo p. o. tablety 200 mg 2× denně. Primárním cílem této noninferiorní studie bylo zhodnocení celkové mortality a bezpečnosti 42. den u všech nemocných s infekcí vláknitými houbami, kteří dostali alespoň 1 dávku léčby (ITT – intention-to-treat). Jako modifikovaná skupina (mITT – modified ITT) byli charakterizovaní pacienti, u nichž byla diagnóza mykotické infekce hodnocena jako prokázaná či pravděpodobná, jako mykologická ITT (myITT) byla charakterizovaná skupina pouze s IA. Nejvýznamnější výsledky sledovaných hodnot ve všech podskupinách jsou shrnuty v tab. 6. Zde jen zdůrazníme zásadní výsledky: celková mortalita 42. den byla statisticky stejná, ve skupině ISZ činila 19 % a ve skupině VCZ 20 %.

Celková incidence nežádoucích příhod (NP) při léčbě byla nižší u ISZ a vedla k nutnosti jejího přerušení jen u 14 % (n = 37) pacientů dostávajících ISZ, na rozdíl od 23 % (n = 59) léčených VCZ [45]. Z hlediska NP vázaných na studované léky (drug-related) byla terapie přerušena u 8 % (n = 21) pacientů léčených ISZ a u 14 % (n = 35) dostávajících VCZ. Nejčastější NP v obou skupinách byly gastrointestinální (68 vs. 69 %) a další infekce (59 vs. 61 %); největší rozdíly v orgánových NP uvádí tab. 7. Hodnocení nežádoucích příhod ve vztahu ke studované léčbě se při léčbě ISZ týkalo 42 % a u VCZ 60 %.

Tab. 6  Studie SECURE – výsledky léčby IA: ISZ vs. VCZ (podle [37])

Celková mortalita	Isavukonazol (ISZ)	Vorikonazol (VCZ)	Korigovaný rozdíl v účinnosti léčby (95% CI)
ITT populace	n = 258	n = 258
Celková mortalita 42. den	48 (19 %)	52 (20 %)	–1,0 % (–7,8 až 5,7)
Celková mortalita 84. den	75 (29 %)	80 (31 %)	–1,4 % (–9,2 až 6,3)
mITT populace
Celková mortalita 42. den	28 (20 %)	30 (23 %)	–2,6 % (–12,2 až 6,9)
Celková mortalita 84. den	43 (30 %)	48 (37 %)	–5,5 % (–16,1 až 5,1)
myITT populace
Celková mortalita 42. den	23 (19 %)	24 (22 %)	–2,7 % (–12,9 až 7,5)
Celková mortalita 84. den	35 (28 %)	39 (36 %)	–5,7 % (–17,1 až 5,6)
Odpověď na léčbu hodnocená nezávislou komisí (DRC – assessed response) – mITT populace
Celková odpověď	n = 143	n =129
Úspěch léčby	50 (35 %)	47 (36 %)	1,6 % (–9,3 až 12,6)
kompletní	17 (12 %)	13 (10 %)	–
parciální	33 (23 %)	34 (26 %)	–
Selhání léčby	93 (65 %)	82 (64 %)	–
stabilizace	42 (29 %)	33 (26 %)	–
progrese	51 (36 %)	49 (38 %)	–
Klinická odpověď	85/137 (62 %)	73/121 (60 %)	0,4 % (–10,6 až 11,5)
Mykologická odpověď	54/143 (38 %)	129 (41 %)	3,8 % (–7,4 až 15,1)
Radiologická odpověď	41/141 (29 %)	42/127 (33 %)	5,7 % (–4,9 až 16,3)

Tab. 7  Studie SECURE – tolerance léčby: výskyt vybraných nežádoucích příhod (podle [37])

Studie SECURE	isavukonazol	vorikonazol
Hepatobiliární	9 %	16 %
Oční	15 %	27 %
Kožní (fotosenzitivita)	33 %	42 %

Výsledky ukazují, že v této studii dosáhl ISZ v léčbě IA noninferiority vůči VCZ a současně byl lépe tolerován, s menším výskytem nežádoucích příhod. Významným faktorem celkové úspěšnosti terapie u obou srovnávaných preparátů byla úprava granulocytopenie. Celková mortalita 42. den u neutropenických pacientů dosáhla při léčbě ISZ 45 %, s VCZ 45,2 %; u nemocných, kde se počest granulocytů normalizoval, však mortalita činila 5 a 5,9 %. Podobný poměr byl zaznamenán při hodnocení v den 7 i na konci léčby [46].

Mukormykóza

Terapie mukormykózy je komplexní a vyžaduje multidisciplinární přístup. Léčbu je nutné zahájit co nejdříve a hned zpočátku zvážit, zda situace vyžaduje chirurgické odstranění infikovaných nekrotických hmot [41,47-49]. Další nedílnou součástí terapeutického postupu je úprava imunodeficitního stavu, tj. eliminace rizikových faktorů, jež predisponují k této oportunní infekci. Třetí součást, farmakoterapie, spočívá v podání antimykotika. Lékem 1. volby dle doporučení ECIL je amfotericin B (AmB) na tukovém nosiči, vždy v maximální dávce (např. Abelcet 5 mg/kg/den). Dosavadní léčba je rozšířena o ISZ, a to na základě otevřené multicentrické studie fáze III (VITAL) u dospělých pacientů ze 34 center z celého světa, v níž ISZ prokázal stejnou účinnost ve srovnání s AmB.

Ve studii VITAL Marty et al. [50] ověřovali účinnost ISZ u infekcí vzácnými houbami (n = 149) včetně mukormykózy (n = 37; 32 prokázaná, 5 pravděpodobná diagnóza), a to u 21 nemocných v primární léčbě a u 16 ve 2. linii po relapsu (n = 11) nebo pro intoleranci předchozí léčby (n = 5). Protože nejsou stanoveny hranice léčebného úspěchu AmB pro určení noninferiority, vycházelo hodnocení účinnosti ISZ z prostého „přínosu léčby“, která spočívala ve snížení mortality proti skupině neléčené. Primárním cílem studie, definovaným nezávislou komisí (DRC – Data Review Committee), byla celková odpověď (= kompletní a parciální remise) hodnocená 42. den, stejně jako v předchozích studiích s AmB. Výsledky studie byly srovnávány s výsledky léčby s AmB (67 % liposomový AmB, 12 % lipidový komplex AmB a 21 % konvenční AmB) získanými z registru vzácných hub FungiScope, ve kterém byli sledováni pacienti s mukormykózou na terapii AmB. Dávkování ISZ bylo standardní, jak je uvedeno u léčby aspergilózy. Výsledky celkové mortality, jež ve srovnání s AmB potvrdily účinnost ISZ u mukormykózy, uvádí tab. 8.

Tab. 8  Studie VITAL – srovnání mortality 42. den ISZ vs. AmB v léčbě mukormykózy; matched case-control analýza účinků (podle 50)

	Isavukonazol	Amfotericin B
Celková mortalita	33 % (7/21)	39 % (13/33)
Mortalita – podskupiny podle rizikových faktorů:
hematologické malignity	45 % (5/11)	39 % (7/18)
diseminovaná infekce vč. CNS	50 % (6/12)	62 % (8/13)
chirurgická léčba	44 % (4/9)	23 % (3/13)

Při hodnocení 42. den dosáhlo 11 % (n = 4) nemocných parciální remise (PR), 43 % (n = 16) stabilizace choroby (SD), u 3 % (n = 1) došlo k progresi infekce, 35 % (n = 13) nemocných zemřelo. Celková mortalita při primární léčbě 42. den dosáhla 33 % (n = 7), podobně jako u léčby AmB (41 %). Výsledky hodnocení na konci terapie shrnuje tab. 9. Je z ní patrné, že k dosazení kompletní remise (3/19) došlo až později, po uplynutí arbitrárně stanovené časové hranice hodnocení 42. den.

Tab. 9  Studie VITAL – výsledky na konci léčby (podle [50])

	Primární léčba (n= 21)	2. linie léčby		Celkem (n = 37)
		po relapsu (n = 11)	pro intoleranci (n = 5)
Celková odpověď na konci léčby*
Kompletní odpověď	3/19 (16 %)	2 (18 %)	0	5/35 (14 %)
Parciální odpověď	3/19 (16 %)	2 (18 %)	1 (20 %)	6/35 (17 %)
Stabilizace choroby	6/19 (32 %)	2 (18 %)	2 (40 %)	10/35 (29 %)
Progrese	7/19 (37 %)	5 (45 %)	2 (40 %)	14/35 (40 %)
Celkový úspěch na konci léčby*
Klinická odpověď	10/18 (56 %)	2/9 (22 %)	2/4 (50 %)	14/31 (45 %)
Mykologická odpověď	6/19 (32 %)	4/11 (36 %)	2/5 (40 %)	12/35 (34 %)
Radiologická odpověď	3/18 (17 %)	2/10 (20 %)	1/5 (20 %)	6/33 (18 %)

Pozn.: *⁾ hodnocení DRC (Data Review Committee).

Nežádoucí příhody udávalo celkem 95 % (n = 35) nemocných. Nejčastěji se vyskytovaly zvracení (32 %), nevolnost (27 %), průjem (27 %), zácpa (22 %) a horečky (27 %). Medián délky léčby činil u ISZ 84 dní vs. 18 pro AmB, což naznačuje lepší toleranci ISZ. Studie VITAL prokázala účinnost ISZ v terapii mukormykózy jak v 1. linii, tak i v záchranné léčbě po selhání či intoleranci předchozí terapie. Autoři studie hodnotí aktivitu ISZ v léčbě mukormykózy jako podobnou amfotericinu B, avšak s lepší tolerancí.

Kandidóza

V randomizované dvojitě zaslepené multicentrické mezinárodní studii fáze III byl srovnáván ISZ s kaspofunginem (CASPO) v primární léčbě kandidémie a invazivní kandidózy [51] a v tomto srovnání ISZ nedosáhl noninferiority. Z celkového počtu 450 nemocných bylo v poměru 1 : 1 nakonec 199 randomizováno pro ISZ a 201 pro CASPO. Dávkování bylo standardní jak pro ISZ (viz výše), tak pro CASPO (1. den 70 mg i. v., dále 50 mg i. v. 1× denně; u nemocných o hmotnosti > 80 kg byla ponechána dávka 70 mg/den). Léčba trvala nejdéle 56 dní, po 10 dnech byl ISZ podáván per os a CASPO deeskaloval na p. o. VCZ.

Primárním cílem studie byla celková odpověď, definovaná jako mykologická eradikace a klinické vyléčení nebo zlepšení na konci nitrožilní léčby (EOIVT) u nemocných s prokázanou infekcí, kteří dostali > 1 dávku léčby (mITT – modified intention-to-treat population). Hranice noninferiority byla nastavena na 15 %. Sekundárními cíli byly (u mITT populace; n = 400) jednak úspěšná odpověď 2 týdny a 6 týdnů po skončení léčby (EOT), dále celková mortalita po dni 14 a dni 56 a konečně bezpečnost léčby.

Úspěšné odpovědi EOIVT dosáhlo 60,3 % (120/199) ve skupině ISZ a 71,1 % (143/201) v rameni CASPO. Na 95% hladině intervalu spolehlivosti činil rozdíl léčby 19,9 %. Ve studii tak ISZ nedosáhl cíle noninferiority (15 %). V druhotných cílech nebyly mezi rameny v celkovém hodnocení zaznamenány rozdíly: Celková odpověď 2 týdny po EOT dosáhla pro ISZ 54,8 % a pro CASPO 57,2 %. Celková mortalita v den 14 pro ISZ vs. CASPO činila 29 vs. 26 %, v den 56 pak 61 vs. 60 %. U nemocných pouze s kandidémií (83,3 % všech účastníků) byla celková odpověď na konci nitrožilní fáze léčby (EOIVT) v rameni ISZ 64,7 % (110/170) a v rameni CASPO 72,4 % (118/163). V celkové mortalitě v den 14 a 56 rozdíly nebyly (14,6 vs. 12,4 %, resp. 30,7 vs. 29,9 %). Odpověď u 67 nemocných s invazivní kandidózou dosáhla v rameni ISZ 34,5 % (10/29) a v rameni CASPO 65,8 % (25/38).

Z výsledků je zřejmé, že triazol (ISZ) vykazuje ve srovnání s echinokandinem (CASPO) horší výsledky a není vhodný k 1. linii léčbě kandidémie a invazivní kandidózy. Také předchozí studie [52,53] potvrdily v léčbě kandidóz prioritní postavení echinokandinů pro jejich kandidacidní účinek.

Kryptokokóza a vzácné (endemické) dimorfní houby

Kryptokokóza, až do pandémie AIDS vzácná infekce, dnes již postihuje mnohem širší spektrum nemocných, včetně transplantovaných, které spojuje společné riziko, a to celulární imunodeficience.

V rámci studie VITAL, v níž byla zkoušena účinnost ISZ u vzácných hub (viz výše – mukormykóza), byli léčeni nemocní také s kryptokokózou a dalšími dimorfními houbami (n = 39) [54]. Při standardním dávkování činil medián délky léčby 180 dní (2–331). Na konci léčby bylo dosaženo celkového úspěchu léčby u 67 % (6/9) nemocných s kryptokokózou, u 56 % (5/9) s kokcidioidomykózou, u 33 % (1/3) s blastomykózou, u 57 % (4/7) s histoplazmózou a u 80 % (8/10) s parakokcidioidomykózou. Celkem u 87 % (33/39) byly pozorovány nežádoucí příhody spojené s léčbou. Nejčastěji šlo o zvracení (n = 8), nevolnost (n = 6), bolesti v zádech (n = 5) a bolesti hlavy (n = 5). Autoři svou práci uzavírají s tím, že studie potvrdila in vitro účinnost ISZ u vybraných vzácných infekcí s tolerancí léčby srovnatelnou s výsledky z rozsáhlejších studií.

Tolerance, nežádoucí účinky léčby, dlouhodobá léčba

Popis, četnost a incidence nežádoucích příhod jsou uvedeny výše, u registračních studií – VITAL v léčbě mukormykózy [50] a SECURE v léčbě aspergilózy [37]. U imunokompromitovaných pacientů terapie nezřídka trvá měsíce a snášenlivost je tak významným faktorem jejího úspěchu. Dle SPC se při léčbě ISZ trvající déle než 6 měsíců doporučuje pečlivě zvážit přínos a rizika.

Zkušenosti s dobrou tolerancí léčby delší než 6 měsíců uvádí DiPippo et al. [55]. U 50 nemocných s hematologickými malignitami sledovali referované nežádoucí příhody po triazolech (hepatotoxicita, kardiotoxicita – srdeční selhání a prodloužení intervalu QTc, periferní neuropatie, kožní karcinomy, poruchy zraku, kostní změny…). Nežádoucí příhody s možnou asociací s podáváním ISZ zjistili u 16 nemocných: 4× zvýšení ALT, 6× kožní rash, 3× rozmazané vidění, 2× kožní karcinom, 1× neuropatie.

V jiné práci stejný tým [56] retrospektivně hodnotil toleranci ISZ u 23 nemocných poté, co nahradil posakonazol (POS) z důvodů hepatotoxicity (n = 20) nebo prodloužení intervalu QTc (n = 3). Jaterní testy (JT) i kontrola výskytu dalších nežádoucích příhod byly prováděny 2. a 4. týden po změně na ISZ a v tomto období došlo prakticky k normalizaci jaterních enzymů. Stejně tak došlo k úpravě intervalu QTc a normalizaci zhoršeného vidění. U 17 nemocných byly také změřeny plazmatické koncentrace POS, ale nenašel se vztah PK k projevům toxicity. Z práce vyplývá, že při elevaci JT je vhodné zaměnit POS za ISZ.

S tímto závěrem nicméně polemizuje studie autorů z Michiganu [57]. V jejich kohortě 157 pacientů s akutní leukemií léčených POS byla elevace JT zaznamenána u 27 (stupeň ≥ 2), ovšem u 85 % (23/27) z nich došlo k signifikantnímu poklesu JT (p < 0,0001) i bez přerušení profylaxe posakonazolem.

Závěr

1. Isavukonazol je indikovaný v 1. linii léčby invazivní aspergilózy u dospělých pacientů (dle SPC). V této indikaci prokázal stejnou účinnost jako VCZ, s lepší tolerancí.
2. Isavukonazol je indikovaný v léčbě mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat AmB (dle SPC). Ve srovnání s dosavadním lékem 1. volby AmB (historické kontroly) prokázal stejnou účinnost s lepší tolerancí. Vzhledem ke stále raritní incidenci této infekce bude praktické hodnocení pro definitivní postavení předmětem dalších studií.
3. Isavukonazol není indikovaný v primární léčbě kandidémie a invazivní kandidózy. V komparativní studii s kaspofunginem nedosáhl noninferiority. Závěr je v souhlasu s prokázanou prioritou echinokandinů v této indikaci, a to pro jejich kandidacidní účinek.
4. ISZ nemá indikaci kryptokokózy a vzácných (endemických) infekcí dimorfními houbami, i když prokázal klinickou účinnost. Údaje jsou vzhledem k počtům probandů spíše jen informativní, potvrzující v klinické praxi zjištěnou in vitro citlivost.
5. Role ISZ v profylaxi nebyla dosud stanovena, k posouzení chybějí klinická data.

Literatura: 

1. Schmitt-Hoffmann A., Roos B., Heep M. et al. Single-ascending-dose pharmacokinetics and safety of the novel broad-spectrum antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusions (50, 100, and 200 milligrams) and oral administrations (100, 200, and 400 milligrams) of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 279–285.
2. Schmitt-Hoffmann A., Roos B., Maares J. et al. Multiple-dose pharmacokinetics and safety of the new antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusion and oral administration of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 286–293.
3. Denis J., Ledoux M. P., Nivoix Y., Herbrecht R. Isavuconazole: a new broad-spectrum azole. Part 1: In vitro activity. J Mycol Med 2018; 28: 8–14.
4. Natesan S. K., Chandrasekar P. H. Isavuconazole for the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis: current evidence, safety, efficacy, and clinical recommendations. Infect Drug Resist 2016; 9: 291–300.
5. Miceli M. H., Kauffman C. A. Isavuconazole: a new broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2015; 61: 1558–1565.
6. Livermore J., Hope W. Evaluation of the pharmacokinetics and clinical utility of isavuconazole for treatment of invasive fungal infections. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012; 8: 759–765.
7. Luo G., Gebremariam T., Lee H. et al. Isavuconazole therapy protects immunosuppressed mice from mucormycosis. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 2450–2453.
8. Seyedmousavi S., Bruggemann R. J., Meis J. F. et al. Pharmacodynamics of isavuconazole in an Aspergillus fumigatus mouse infection model. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 2855–2866.
9. Donnelley M. A., Zhu E. S., Thompson G. R. 3^rd. Isavuconazole in the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis infections. Infect Drug Resist 2016; 9: 79–86.
10. Pfaller M. A., Messer S. A., Rhomberg P. R. et al. In vitro activities of isavuconazole and comparator antifungal agents tested against a global collection of opportunistic yeasts and molds. J Clin Microbiol 2013; 51: 2608–2616.
11. Perkhofer S., Lechner V., Lass-Florl C.; European Committee on Antimicrobial Susceptibility T. In vitro activity of isavuconazole against Aspergillus species and zygomycetes according to the methodology of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1645–1647.
12. Lewis R. E., Wurster S., Beyda N. D. et al. Comparative in vitro pharmacodynamic analysis of isavuconazole, voriconazole, and posaconazole against clinical isolates of aspergillosis, mucormycosis, fusariosis, and phaeohyphomycosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2019; 95: 114861.
13. Schmitt-Hoffmann A., Desai A., Kowalski D. et al. Isavuconazole absorption following oral administration in healthy subjects is comparable to intravenous dosing, and is not affected by food, or drugs that alter stomach pH. Int J Clin Pharmacol Ther 2016; 54: 572–580.
14. Ledoux M. P., Denis J., Nivoix Y., Herbrecht R. Isavuconazole: a new broad-spectrum azole. Part 2: Pharmacokinetics and clinical activity. J Mycol Med 2018; 28: 15–22.
15. Wilby K. J. A review of the clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of isavuconazole. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2018; 43: 281–290.
16. Desai A. V., Han D.., Kowalski D. L. et al. No dose adjustment for isavuconazole based on age or sex. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63: pii: e02629-18. 
17. Desai A., Kovanda L., Kowalski D. et al. Population Pharmacokinetics of isavuconazole from phase 1 and phase 3 (SECURE) trials in adults and target attainment in patients with invasive infections due to Aspergillus and other filamentous fungi. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 5483–5491.
18. Kovanda L. L., Marty F. M., Maertens J. et al. Impact of mucositis on absorption and systemic drug exposure of isavuconazole. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: pii: e00101-17.
19. Cornely O. A., Bohme A., Schmitt-Hoffmann A., Ullmann A. J. Safety and pharmacokinetics of isavuconazole as antifungal prophylaxis in acute myeloid leukemia patients with neutropenia: results of a phase 2, dose escalation study. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 2078–2085.
20. Li J., Nguyen C. T., Garcia-Diaz J. Role of new antifungal agents in the treatment of invasive fungal infections in transplant recipients: isavuconazole and new posaconazole formulations. J Fungi (Basel) 2015; 1: 345–366.
21. Bellmann R., Smuszkiewicz P. Pharmacokinetics of antifungal drugs: practical implications for optimized treatment of patients. Infection 2017; 45: 737–779.
22. Kaindl T., Andes D., Engelhardt M. et al. Variability and exposure-response relationships of isavuconazole plasma concentrations in the phase 3 SECURE trial of patients with invasive mould diseases. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 761–767.
23. Lamoth F., Mercier T., Andre P. et al. Isavuconazole brain penetration in cerebral aspergillosis. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 1751–1753.
24. Furfaro E., Signori A., Di Grazia C. et al. Serial monitoring of isavuconazole blood levels during prolonged antifungal therapy. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 2341–2346.
25. Schmitt-Hoffmann A., Roos B., Spickermann J. et al. Effect of mild and moderate liver disease on the pharmacokinetics of isavuconazole after intravenous and oral administration of a single dose of the prodrug BAL8557. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 4885–4890.
26. SPC Cresemba. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cresemba-epar-product-information_cs.pdf
27. Townsend R. W., Akhtar S., Alcorn H. et al. Phase I trial to investigate the effect of renal impairment on isavuconazole pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 2017; 73: 669–678.
28. Townsend R., Dietz A., Hale C. et al. Pharmacokinetic evaluation of CYP3A4-mediated drug-drug interactions of isavuconazole with rifampin, ketoconazole, midazolam, and ethinyl estradiol/norethindrone in healthy adults. Clin Pharmacol Drug Dev 2017; 6: 44–53.
29. Yamazaki T., Desai A., Han D. et al. Pharmacokinetic interaction between isavuconazole and a fixed-dose combination of lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg in healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2017; 6: 93–101.
30. Kieu V., Jhangiani K., Dadwal S. et al. Effect of isavuconazole on tacrolimus and sirolimus serum concentrations in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: a drug-drug interaction study. Transpl Infect Dis 2019; 21: e13007.
31. Yamazaki T., Desai A., Goldwater R. et al. Pharmacokinetic effects of isavuconazole coadministration with the cytochrome P450 enzyme substrates bupropion, repaglinide, caffeine, dextromethorphan, and methadone in healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2017; 6: 54–65.
32. Groll A. H., Desai A., Han D. et al. Pharmacokinetic assessment of drug-drug interactions of isavuconazole with the immunosuppressants cyclosporine, mycophenolic acid, prednisolone, sirolimus, and tacrolimus in healthy adults. Clin Pharmacol Drug Dev 2017; 6: 76–85.
33. Yamazaki T., Desai A., Goldwater R. et al. Pharmacokinetic interactions between isavuconazole and the drug transporter substrates atorvastatin, digoxin, metformin, and methotrexate in healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2017; 6: 66–75.
34. Desai A., Yamazaki T., Dietz A. J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the drug-drug interaction between isavuconazole and warfarin in healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2017; 6: 86–92.
35. Keirns J., Desai A., Kowalski D. et al. QT interval shortening with isavuconazole: in vitro and in vivo effects on cardiac repolarization. Clin Pharmacol Ther 2017; 101: 782–790.
36. Mellinghoff S. C., Bassetti M., Dorfel D. et al. Isavuconazole shortens the QTc interval. Mycoses 2018; 61: 256–260.
37. Maertens J. A., Raad I. I., Marr K. A. et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 2016; 387: 760–769.
38. Fontana L., Perlin D. S., Zhao Y. et al. Isavuconazole prophylaxis in patients with hematologic malignancies and hematopoietic-cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2019; 63: pii: ciz282.
39. Bowen C. D., Tallman G. B., Hakki M., Lewis J. S. Isavuconazole to prevent invasive fungal infection in immunocompromised adults: initial experience at an academic medical centre. Mycoses 2019; 62: 665–672.
40. Rausch C. R., DiPippo A. J., Bose P., Kontoyiannis D. P. Breakthrough fungal infections in patients with leukemia receiving isavuconazole. Clin Infect Dis 2018; 67: 1610–1613.
41. Tissot F., Agrawal S., Pagano L. et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017; 102: 433–444.
42. Patterson T. F., Thompson G. R. 3^rd, Denning D. W. et al. Executive Summary: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 63: 433–442.
43. Ullmann A. J., Aguado J. M., Arikan-Akdagli S. et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018; 24 (Suppl. 1): e1–e38.
44. Husain S., Camargo J. F. Invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019; 33: e13544.
45. US FDA advisory committee briefing document: isavuconazonium oral and intravenous formulations. invasive aspergillosis and invasive mucormycosis. FDA, 2015 Jan 22.
46. Kontoyiannis D. P., Selleslag D., Mullane K. et al. Impact of unresolved neutropenia in patients with neutropenia and invasive aspergillosis: a post hoc analysis of the SECURE trial. J Antimicrob Chemother 2018; 73: 757–763.
47. Spellberg B., Walsh T. J., Kontoyiannis D. P. et al. Recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis 2009; 48: 1743–1751.
48. Skiada A., Lanternier F., Groll A. H. et al. Diagnosis and treatment of mucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3^rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 3). Haematologica 2013; 98: 492–504.
49. Skiada A., Lass-Floerl C., Klimko N. et al. Challenges in the diagnosis and treatment of mucormycosis. Med Mycol 2018; 56: 93–101.
50. Marty F. M., Ostrosky-Zeichner L., Cornely O. A. et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis 2016; 16: 828–837.
51. Kullberg B. J., Viscoli C., Pappas P. G. et al. Isavuconazole versus caspofungin in the treatment of candidemia and other invasive candida infections: the ACTIVE trial. Clin Infect Dis 2019; 68: 1981–1989.
52. Reboli A. C., Shorr A. F., Rotstein C. et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC Infect Dis 2011; 11: 261.
53. Andes D. R., Safdar N., Baddley J. W. et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012; 54: 1110–1122.
54. Thompson G. R. 3^rd, Rendon A., Ribeiro Dos Santos R. et al. Isavuconazole treatment of cryptococcosis and dimorphic mycoses. Clin Infect Dis 2016; 63: 356–362.
55. DiPippo A. J., Kontoyiannis D. P. Lack of toxicity with long term isavuconazole use in patients with hematologic malignancy. Clin Infect Dis 2019; 69: 1624–1627.
56. DiPippo A. J., Rausch C R., Kontoyiannis D. P. Tolerability of isavuconazole after posaconazole toxicity in leukaemia patients. Mycoses 2019; 62: 81–86.
57. Perissinotti A. J., Marini B. L. Managing liver dysfunction in haematology patients: switch antifungals, or use the tincture of time? Mycoses 2019; 62: 214–216.