Infekční komplikace virových respiračních infekcí – sekundární bakteriální a aspergilové pneumonie

Úvod

Virové respirační infekce jsou jedny z nejčastějších vůbec a dá se říci, že každý člověk některou z nich během svého života prodělá. Každá virová respirační infekce, obzvlášť chřipka, je potom potenciálním rizikem pro vznik sekundárních respiračních infekcí. Ty bývají nejčastěji bakteriální, ale hlavně ve skupinách silně imunokompromitovaných pacientů se může jednat i o aspergilózy.

Závažnost sekundárních respiračních infekcí byla znát již za pandemie tzv. španělské chřipky v letech 1918–1919 (dle odhadů jí globálně podlehlo 40–50 milionů lidí). Pomocí moderních PCR metod bylo zjištěno, že až 95 % smrtelných případů bylo komplikováno sekundární bakteriální pneumonií (způsobenou tehdy hlavně Streptococcus pneumoniae). I když dnes máme k dispozici antimikrobiální terapii, tento problém stále přetrvává. Zdroje uvádí, že v roce 2009, při pandemii tzv. prasečí chřipky, vyvinulo sekundární bakteriální respirační infekci asi 30 % pacientů (1–3).

Se vznikem globální pandemie nového koronaviru SARS-CoV-2 se začaly opět diskutovat otázky sekundárních respiračních infekcí, které se jako komplikace onemocnění COVID-19 dají očekávat.

Zdá se tedy, že i když máme přístup k antibiotikům, antivirotikům a vakcínám proti sezónní chřipce, problém infekčních komplikací virových respiračních infekcí je stále aktuální.

Sekundární bakteriální pneumonie

Vypadá to, že některé viry mají více či méně úzký vztah s konkrétními patogeny, jak dokládají četné studie (4–7). Přehled nejčastěji zachycených souvisejících respiračních virových a bakteriálních patogenů je shrnut v tabulce. Dalším faktorem, který ovlivňuje bakteriálního původce, je složení kolonizující nazofaryngeální flóry. Infekce jsou často polymikrobiální, se zastoupením několika virů i bakterií, ale obecně se dá říci, že nejčastěji zachycenými původci jsou Streptococcus pneumoniae a Staphylococcus aureus. Ve velké části případů se však jedná o pacienty hospitalizované na jednotkách intenzivní péče a dalších rizikových odděleních a potom je nutné pomýšlet na nozokomiální multirezistentní kmeny bakterií.

Sekundární bakteriální pneumonie je však nejčastěji asociována s chřipkou, čemuž se budeme dále převážně věnovat. Kombinace chřipky a bakteriální sekundární pneumonie je častější než samotná primární chřipková pneumonie a může se vyskytovat až v jedné třetině případů těžké chřipky vyžadující intenzivní péči. Bakteriální superinfekce potom zvyšuje mortalitu při porovnání se samotnou chřipkou (8).

Tab.  Respirační viry a bakteriální patogeny s nimi asociované (upraveno dle: 1)

Pozn.: hMPV – lidský metapneumovirus (human metapneumovirus); RSV – respirační syncytiální virus.

Patogeneze

Existuje několik faktorů, kvůli kterým virové infekce napomáhají vzniku sekundární bakteriální pneumonie. Již zmíněné složení běžné bakteriální flóry má velký vliv na to, jaký patogen se při pneumonii uplatní. Všechny běžné respirační bakteriální patogeny (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, B. catarrhalis) se mohou nacházet v horních dýchacích cestách zdravých jedinců jako kolonizátoři.

Následně dochází k porušení slizniční bariéry vlivem virových neuraminidáz a ke zlepšení adheze bakterií zvýšením exprese receptorů pro bakterie na stěně epitelových buněk. Virová infekce také může vést k buněčné smrti a rozpadu buněčných spojení, což umožní bakteriální translokaci. Nakonec také dojde k poškození ciliární funkce, a tím k neschopnosti mechanicky odstraňovat vdechované patogeny. Dále ke vzniku pneumonie přispívá porucha fagocytové funkce alveolárních makrofágů a neutrofilů. Zvýšená produkce interferonů a cytokinů (tzv. cytokinová bouře) způsobena přítomností virů v napadených buňkách potom může vést k vytvoření zánětu a nadměrná infiltrace plic buňkami imunitního systému k jejich poškození (1).

Nejnovější data ukazují, že otázka bakteriálních komplikací u infekcí způsobených novým koronavirem je na místě a zdá se, že u nejtěžších případů přispívá k vážnosti situace právě i mechanismus cytokinové bouře (9).

Klinické projevy

Stejně jako virové respirační infekce se sekundární bakteriální pneumonie objevují v rámci sezónního trendu. Nastupují během prvních 6 dní chřipkové infekce, u jiných virů to může trvat až 14 dní. Tato prodleva odráží dobu potřebnou pro virovou replikaci a průběh imunomodulačních změn způsobených infekcí. Ačkoliv nejohroženější jsou pacienti s komorbiditami, i primárně zdraví jedinci mohou vyvinout fatální respirační selhání při pochřipkové bakteriální pneumonii.

Kromě pneumonie, která je nejčastější komplikací, mohou být virové respirační infekce asociované s akutní otitis media, bakteriální sinusitidou a ve výjimečných případech meningitidou (hlavně meningokokovou) (10).

Prevence a terapie

Rozpoznat čistě virovou infekci od virově-bakteriální je problematické vzhledem k signifikantním podobnostem obou stavů. Je možné využít laboratorní markery zánětu a kombinovat je s mikrobiologickou diagnostikou. PCR diagnostika je však pro rutinu drahá a nedokáže rozlišit kolonizaci (ať virovou či bakteriální) od infekce. V případě bakterií kultivace vyžaduje čas (až několik dní). V nepřítomnosti rychlého a levného testu je nutné se sekundární bakteriální pneumonií v závažných případech virových infekcí počítat.

V rámci prevence je možné využít očkování, které je proti chřipce dostupné. Toto očkování je doporučeno každoročně skupinám jedinců, u nichž je vysoké riziko závažného průběhu chřipky a následných komplikací. Patří sem osoby starší 65 let a pacienti jakéhokoli věku s porušeným imunitním systémem a přidruženými chronickými onemocněními respiračního traktu, srdce a cév, ledvin, jater nebo metabolismu (včetně diabetu). Dále je doporučeno těhotným a osobám, které pečují o rizikové jedince nebo jsou s nimi v kontaktu (11). U skupin s vážným rizikem je potom možné využít očkování proti infekcím vyvolaným Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae.

Antivirotická terapie je doporučena hlavně u pacientů se závažným průběhem infekce. U silně imunokompromitovaných lze antivirotikum využít v chřipkové sezóně i jako profylaxi. V současnosti se využívá skupina inhibitorů neuraminidáz – nejčastěji oseltamivir (Tamiflu) a zanamivir (Relenza). Navíc se ukazuje, že tyto látky snižují i díky svému mechanismu účinku riziko sekundární bakteriální infekce.

Antibiotická terapie by měla být založena na mikrobiologickém kultivačním vyšetření. Kultivace je ale časově náročná, a je tedy nutné podat pacientovi úvodní terapii. Ta by měla odrážet lokální epidemiologickou situaci. V České republice je rezistence Streptococcus pneumoniae k penicilinu extrémně vzácná, a tak jsou stále doporučovány v první řadě aminopeniciliny (12). V těch nejvážnějších případech se ovšem jedná o pacienty hospitalizované, u kterých je nutné pomýšlet na multirezistentní kmeny, jejichž výskyt a riziko infekce je spojeno s pobytem ve zdravotnickém zařízení. Proto je v těchto případech nutné přistoupit k antibiotikům vyšších generací se širokým spektrem účinku.

Dobré klinické zkušenosti jsou s glycylcyklinovým antibiotikem tigecyklinem – to je v současné době schváleno pro terapii komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (kromě diabetické nohy) a komplikovaných břišních infekcí. Jeho podání v této situaci je tedy off-label. Jeho široké spektrum (řada grampozitivních a gramnegativních bakterií) a schopnost překonat běžné mechanismy rezistence ho nicméně řadí mezi antibiotika vhodná i pro závažné respirační infekce (13).

Hlavně v zemích, kde převládají sekundární pneumonie způsobené Staphylococcus aureus, nebo pokud je tento patogen prokázán, ale antibiotika základní řady nemají žádaný efekt, je možné přistoupit k antibiotikům vhodným hlavně na grampozitivní patogeny. Lze zmínit např. linezolid, který má navíc výhodu vlivu na toxigenní kmeny Staphylococcus aureus (10). Dále je na trhu relativně nové antibiotikum s širokým grampozitivním spektrem (včetně methicillin-rezistentních kmenů Staphylococcus aureus) – ceftarolin.

Sekundární aspergilové pneumonie

Aspergilózy komplikují závažné virové infekce převážně u imunokompromitovaných pacientů, ale byly publikovány případy aspergilových komplikací i u imunokompetentních pacientů v kritickém stavu souvisejícím s chřipkou. Mortalita je u tohoto onemocnění vysoká, některé zdroje uvádějí až 60 %.

Diagnostika

Diagnostika aspergilové pneumonie není jednoznačná. Histologický nález septovaných hyf invadujících plicní parenchym může napomoci, ale plicní biopsie se v nejzávažnějších případech většinou neprovádí, protože je zde riziko krvácení a respiračních komplikací. Určité informace lze získat z CT vyšetření, kde je u aspergilózy typickým znakem tzv. halo sign, ale ten bývá přítomen jen dočasně.

Důležitým vodítkem je pozitivní kultivační nález aspergila ze signifikantního biologického materiálu z dolních cest dýchacích a průkaz aspergilového antigenu (galaktomannanu) ze séra či bronchoalveolární laváže.

Terapie

V terapii aspergilové pneumonie se uplatňuje několik antimykotik ze skupiny azolů. Zlatým standardem je vorikonazol, ale jeho nevýhodou je neuro- a hepatotoxicita a četné lékové interakce. Isavukonazol je novější antimykotikum stejné skupiny, je však bezpečnější a má širší spektrum účinku než vorikonazol (včetně některých zástupců Mucorales). Navíc jeho delší poločas rozpadu umožňuje podávání pouze jednou denně (14). Alternativou je posakonazol, který je účinkem srovnatelný s isavukonazolem; zde je nutné dávat pozor na hepatotoxicitu, především u pacientů s leukémií (15). V neposlední řadě lze využít amfotericin B, ovšem pouze v jeho liposomové formě.

Většina případů tohoto onemocnění vyžaduje kombinační terapii.

Závěr

Sekundární pneumonie nasedající na respirační virová onemocnění jsou závažnými komplikacemi, s relativně vysokou mortalitou. Protože některé případy mohou skončit až u transplantace plic, je nutná správná diagnostika, v určitých situacích i s pomyšlením na aspergilózy. Terapie je komplikovaná a stav pacienta často vyžaduje dlouhodobou intenzivní péči.

MUDr. Jan Závora
Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:

1. Egorov A. The problem of bacterial complications post respiratory viral infections. MIR J 2018; 5(1): 12–21, doi: 10.18527/2500-2236-2018-5-1-12-21.
2. Lee EH, Wu C, Lee EU et al. Fatalities associated with the 2009 H1N1 influenza A virus in New York city. Clin Infect Dis 2010; 50(11): 1498–1504, doi: 10.1086/652446.
3. Lucas S. Predictive clinicopathological features derived from systematic autopsy examination of patients who died with A/H1N1 influenza infection in the UK 2009-10 pandemic. Health Technol Assess 2010; 14(55): 83–114, doi: 10.3310/hta14550-02.
4. Morris DE, Cleary DW, Clarke SC. Secondary bacterial infections associated with influenza pandemics. Front Microbiol 2017; 8: 1041. doi: 10.3389/fmicb.2017.01041.
5. Brealey JC, Chappell KJ, Galbraith S et al. Streptococcus pneumoniae colonization of the nasopharynx is associated with increased severity during respiratory syncytial virus infection in young children. Respirology 2018; 23(2): 220–227, doi: 10.1111/resp.13179.
6. Hendaus MA, Jomha FA, Alhammadi AH. Virus-induced secondary bacterial infection: a concise review. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 1265–1271, doi: 10.2147/TCRM.S87789.
7. Korppi M, Leinonen M, Makela PH, Launiala K. Bacterial involvement in parainfluenza virus infection in children. Scand J Infect Dis 1990; 22(3): 307–312.
8. Metersky ML, Masterton RG, Lode H et al. Epidemiology, microbiology, and treatment considerations for bacterial pneumonia complicating influenza. Int J Infect Dis 2012; 16(5): e321–e331.
9. Bassetti M, Vena A, Giacobbe DR. The novel Chinese coronavirus (2019-nCoV) infections: challenges for fighting the storm. Eur J Clin Invest 2020; 50(3): e13209, doi: 10.1111/eci.13209.
10. Prasso JE, Deng JC. Postviral complications: bacterial pneumonia. Clin Chest Med 2017; 38(1): 127–138, doi: 10.1016/j.ccm.2016.11.006.
11. Kynčl J. Očkování proti chřipce. Flu vaccination. 2019/2020. SZÚ, Praha, 24. 9. 2019. Dostupné na: www.szu.cz/tema/prevence/ockovani-proti-chripce-flu-vaccination-2019-2020
12. ECDC Surveillance Atlas of Infectious Diseases. Dostupné na: http://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx
13. Kupidlovská L. Tigecyklin u kriticky nemocných pacientů s prokázanou chřipkou vyvolanou virem A (H1N1). Remedia 2015; 25(1): 50–52.
14. van de Veerdonk FL, Kolwijck E, Lestrade PP et al. Influenza-associated aspergillosis in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196(4): 524–527, doi: 10.1164/rccm.201612-2540LE.
15. DiPippo AJ, Rausch CR, Kontoyiannis DP. Tolerability of isavuconazole after posaconazole toxicity in leukaemia patients. Mycoses 2019; 62 (1): 81–86, doi: 10.1111/myc.12851.