Profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení

Antiemetická léčba v profylaxi CINV

Rozlišujeme několik forem CINV, přičemž každá z nich je charakteristická zapojením jiných mediátorů, a tudíž je nutné v profylaxi i v terapii používat odlišné farmakologické zásahy. Akutní nauzea a zvracení, jež vznikají do 24 hodin od podání chemoterapie, jsou způsobeny náhlým uvolněním serotoninu a jeho následnou vazbou na serotoninové receptory 5-HT₃ na periferii i v CNS v chemorecepční spouštěcí zóně. V profylaxi akutních obtíží se proto používají blokátory účinků serotoninu, tj. antagonisté receptoru 5-HT₃. Opožděná nevolnost a zvracení, jež zpravidla vznikají až po 24 hodinách od podávání chemoterapie a mohou přetrvávat i několik dní, jsou zprostředkovány substancí P a její vazbou na neurokininové receptory NK₁. V tomto případě se v prevenci obtíží užívají léčiva blokující účinky substance P, tedy antagonisté receptoru NK₁.

Dvě výše jmenované hlavní skupiny antiemetik zásadně zlepšily kontrolu CINV. Obě skupiny léčiv jsou k dispozici jak v perorální, tak v intravenózní formě a velmi často jsou podávány současně. V současnosti je již na trhu i jejich fixní perorální kombinace.

Antagonisté receptoru 5-HT₃ (5-HT₃-RA, setrony)

Antagonisté serotoninových receptorů 5-HT₃ jsou základními léčivy používanými v prevenci CINV. Jsou dobře účinná především na akutní příznaky. Rozlišujeme první generaci 5-HT₃-RA, kam patří ondansetron, dolasetron, granisetron a tropisetron, a druhou generaci, jejímž jediným zástupcem je zatím palonosetron. Ten má v porovnání s první generací setronů prodloužený plazmatický poločas (40 vs. 3−9 hodin) a 100× vyšší afinitu k cílovému receptoru. Navíc se na 5-HT₃ receptor váže také alosterickou vazbou, díky které je celková interakce palonosetronu s receptorem silnější. Vzhledem k těmto vlastnostem se palonosetron stává klinicky výhodnějším léčivem než setrony první generace, neboť účinkuje po celou dobu rizikového období pro akutní i chronickou CINV (1–5 dní), a to i při jednorázovém podání v den chemoterapie. Navíc je bezpečnější, neboť nezpůsobuje prodloužení intervalu QTc, jako je tomu u první generace. Mezi další možné nežádoucí účinky obou skupin setronů patří bolesti hlavy a zácpa.

Antagonisté receptoru NK₁ (NK₁-RA)

Skupina těchto léčiv je doporučována v prevenci opožděného zvracení a nauzey. Nejčastěji se používá jejich kombinace s 5HT₃-RA. Jejich užití je schváleno jak při vysoce emetogenní chemoterapii (HEC), tak u středně emetogenní chemoterapie (MEC). Mezi NK₁-RA patří aprepitant, fosaprepitant a rolapitant. V případě podávání aprepitantu s kortikoidy dochází k lékové interakci na úrovni CYP 3A4 a je třeba snížit dávky současně podávaných kortikoidů. Dále se do skupiny řadí netupitant, což je vysoce selektivní antagonista receptoru NK₁, který má schopnost saturovat až 90 % receptorů, a navíc má v porovnání s aprepitantem dlouhý poločas (94 vs. 9−13 hodin). Jako nežádoucí účinky skupiny antagonistů receptoru NK₁ jsou popisovány únava, škytavka a snížení chuti k jídlu.

NEPA

Jedná se o fixní kombinaci NK₁-RA netupitantu v dávce 300 mg a 5-HT₃-RA palonosetronu v dávce 0,50 mg. V profylaxi akutní a opožděné CINV se užívá 1 tobolka perorálně 1 hodinu před podáním chemoterapie. Díky dlouhému poločasu obou účinných látek není třeba podání opakovat. Současná aplikace kortikoidů postačuje pouze ve 3 dávkách.

Kortikoidy, benzodiazepiny a další léčiva

Kortikoidy, především dexamethason, se používají nejčastěji v kombinaci s 5-HT₃-RA, neboť podporují jejich účinek. Zároveň mají vlastní antiemetický efekt, a to především proti opožděnému zvracení. Mechanismus tohoto působení není dosud přesně objasněn. Typickým nežádoucím účinkem, který vzniká i při krátkodobém podávání kortikoidů jako antiemetik, je hyperglykémie. 

Především u úzkostných pacientů s rizikem anticipačního zvracení je možné použít jako doplňkovou terapii benzodiazepiny, přestože nemají vlastní antiemetický efekt. Doporučuje se především alprazolam.

Při refrakterním zvracení je možné zvážit off-label použití atypického antipsychotika olanzapinu, jehož mechanismus účinku je komplexní a zahrnuje antagonismus hned na několika typech receptorů (dopaminových, serotoninových, histaminových a muskarinových).

Rizikové faktory vzniku CINV

V průběhu posledních desetiletí byly identifikovány některé prognostické faktory pro CINV. Na základě těchto faktorů je možno lépe zvolit antiemetickou léčbu. Mezi dobře známé rizikové faktory patří typ chemoterapie, nízký věk, ženské pohlaví, dřívější nauzea a zvracení v jiných rizikových situacích a konzumace alkoholu < 4 dcl/den. Ve vyšším riziku jsou dále lidé trpící úzkostí nebo současně užívající opioidy.

Typ chemoterapie

Při HEC a chemoterapii založené na podávání antracyklinů (např. doxorubicinu) a cyklofosfamidu je doporučována trojkombinace NK₁-RA, 5-HT₃-RA a dexamethasonu. Nevýhodou této trojkombinace je odlišné dávkování jednotlivých léků v den chemoterapie a ve dnech následujících, což může snižovat compliance pacientů. Z tohoto důvodu je zjednodušené užívání NEPA zásadním krokem vpřed a může znamenat výraznější omezení projevů CINV.

Pohlaví

Ženské pohlaví je dobře známým rizikovým faktorem CINV. NEPA byla u pacientek s chemoterapií založenou na antracyklinech a cyklofosfamidu spojena s výrazně vyšším procentem dosažení kompletní odpovědi (žádné zvracení, bez nutnosti užití záchranné medikace) oproti palonosetronu a také měla lepší výsledky než kombinace aprepitantu a ondansetronu. U pacientek s karcinomem prsu má navíc NEPA výhodu ve své kardiální bezpečnosti, která byla prokázána v placebem kontrolované studii se 197 zdravými ženami. Kardiomyopatie mohou u žen s karcinomem prsu vzniknout jako následek chemoterapie, cílené terapie i ozařování hrudní oblasti.

Předchozí nevolnost a zvracení

Pacienti již mohou mít zkušenosti se zvracením a nevolností vyvolanými jinými situacemi: těhotenstvím, předchozí chemoterapií či jízdou v dopravním prostředku (kinetóza). Při včasné identifikaci těchto rizikových faktorů je možné nasazení razantnější antiemetické profylaxe CINV, a to hned od prvního cyklu chemoterapie.

Závěr

V případě CINV se nejedná o jednu klinickou jednotku. Mechanismus vzniku akutních a opožděných obtíží je odlišný, a jejich prevence proto vyžaduje kombinace různých účinných látek. Nejsilnější antiemetická kombinace 5-HT₃-RA, NK₁-RA a dexamethason, indikovaná při HEC a u rizikových pacientů s MEC, významně ovlivňuje výskyt CINV. Ten je však stále relativně vysoký a jednou z příčin může být také nespolupráce pacienta z důvodu složitosti kombinovaných antiemetických režimů. Nové léčivé přípravky, jako je např. fixní kombinace NEPA, mohou představovat řešení tohoto problému, jelikož zjednodušují užívání profylaktických antiemetik.

(boba)

Zdroje:
1. Lorusso V. Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting by risk profile: role of netupitant/palonosetron. Ther Clin Risk Manag 2016 Jun 7; 12: 917−925, doi: 10.2147/TCRM.S89215.
2. Tomíška M. Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení. Remedia 2011; 21: 441–447.