Profil fixní kombinace netupitant/palonosetron a její potenciál v prevenci chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení

Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení (CINV) jsou spojeny s významným zhoršením kvality života pacientů. Výskyt CINV je ovlivněn emetogenitou chemoterapie, opakováním cyklů chemoterapie a přítomností rizikových faktorů na straně pacienta (ženské pohlaví, věk < 50 let, anamnéza minimálního příjmu alkoholu, kinetóza při jízdě v autě, nevolnost a zvracení během předchozí chemoterapie, nevolnost a zvracení během těhotenství). Výrazná a nekontrolovaná CINV může vést až k nutnosti hospitalizace. Používání kombinace antagonistů receptorů pro 5-hydroxytryptamin 3 (serotonin, 5-HT3), dexamethasonu a antagonistů receptorů pro neurokinin 1 (NK1) zlepšilo kontrolu CINV akutního (do 24 hodin) i pozdního (více než 24 hodin po podání emetogenní léčby) u jednodenní chemoterapie.

Kombinace palonosetronu a netupitantu (NEPA)

Palonosetron je léčivá látka z 2. generace antagonistů receptorů pro 5-HT₃, má delší biologický poločas (40 hodin), 30násobnou vazebnou afinitu k receptoru a jiný mechanismus účinku než 1. generace. Vykazuje antiemetickou aktivitu na centrální úrovni i v trávicím traktu a jeví se jako nejefektivnější léčivo ve své kategorii.

Netupitant je novým antagonistou receptorů pro NK₁ s vysokou vazebnou kapacitou a dlouhým biologickým poločasem (90 hodin). Je metabolizován CYP3A4, jehož je současně mírným inhibitorem. Netupitant inhibuje substanci P na receptorech NK₁, ale neovlivňuje receptory NK₂ a NK₃. Substance P je tachykinin, který u savců přenáší impulzy do centra zvracení, inhibice jeho vazby na receptory vede k redukci zvracení po cisplatině, ipekaku, apomorfinu i radiační terapii.

NEPA je fixní perorální kombinace netupitantu a palonosetronu, která je v USA schválena k léčbě CINV u pacientů léčených emetogenní chemoterapií od října 2014 a v ČR od května 2015. Tato kombinace cílí na dva různé mechanismy rozvoje CINV – inhibuje působení serotoninu a substance P.

Klinické studie

Efektivita NEPA byla prokázána třemi klinickými studiemi − jednalo se o studii fáze II určující nejvhodnější dávku a dvě studie fáze III, ve kterých byla NEPA účinnější než perorální palonosetron samotný.

V roce 2014 byla publikována randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze II s paralelními skupinami, ve které autoři srovnávali různé dávky netupitantu (100, 200 a 300 mg) v kombinaci s 0,5 mg palonosetronu (NEPA) s léčbou palonosetronem (0,5 mg) samotným u 694 pacientů, kteří byli poprvé léčeni chemoterapií s cisplatinou, Všechny léky byly podávány před chemoterapií (den 1). Jako srovnávací rameno bylo použito standardní, 3denní podávání perorálního aprepitantu s intravenózním ondansetronem (32 mg). Všichni pacienti ve všech ramenech ve dnech 1–4 dostali i perorální dexamethason. Primárním cílem byla kompletní odpověď, tj. pacienti bez zvracení a bez nutnosti užít záchrannou medikaci, v akutní i pozdní fázi CINV (0–120 hodin). Ve všech ramenech s NEPA byla míra dosažení kompletní odpovědi signifikantně lepší než v rameni, ve kterém byl pacientům podáván samotný palonosetron. Nejlepších výsledků dosáhla NEPA s dávkou netupitantu 300 mg (300 mg NEPA). Míra výskytu nežádoucích příhod byla mezi všemi rameny srovnatelná.

Jelikož dávka 300 mg NEPA v této studii dosáhla nejlepších výsledků, následovala klinická studie fáze III. Jednalo se o mezinárodní randomizovanou dvojitě zaslepenou studii s paralelními skupinami na 1455 pacientech léčených MEC, a to včetně nemocných užívajících antracyklin a cyklofosfamid, kteří neměli dříve nasazenu chemoterapii. Pacienti byli randomizováni k podání jedné dávky 300 mg NEPA (300 mg netupitantu plus 0,50 mg palonosetronu) nebo jedné dávky samotného palonosetronu (0,50 mg) před chemoterapií (den 1). V den 1 dostali všichni rovněž dexamethason (12 mg ve skupině s NEPA, 20 mg ve skupině se samotným palonosetronem). Primárním cílem byla kompletní odpověď v pozdní fázi CINV (24–120 hodin). Kompletní odpovědi bylo ve studii dosaženo signifikantně častěji ve skupině s NEPA. Tato kombinace byla dobře tolerována a měla podobný bezpečnostní profil jako palonosetron samotný.

V rámci těchto dvou studií se autoři pokusili stanovit i míru nauzey, kterou měli pacienti hodnotit na vizuální analogové škále (VAS; rozpětí 0−100 mm). Za stav bez nauzey bylo považováno hodnocení < 25 mm. Ve skupině léčené NEPA bylo více pacientů bez signifikantní nauzey, což bylo zvláště patrné v období pozdní CINV.

Výše uvedené studie se zabývaly účinností NEPA u 1. cyklu chemoterapie. Dalším krokem ve zkoumání účinnosti a bezpečnosti této kombinace proto bylo hodnocení při více cyklech chemoterapie. Jednalo se o prodloužení původní studie fáze III. Účastnilo se ho 1286 pacientů z původní studie, 4 cykly chemoterapie dokončilo 76 % z nich. Superiorita NEPA oproti palonosetronu byla prokázána i při více cyklech chemoterapie po celé rizikové období (0–120 hodin). Riziko nežádoucích příhod bylo u NEPA i během této studie u nemocných podstupujících opakované cykly chemoterapie nízké: 3,5 % pacientů si stěžovalo na bolest hlavy, 2,0 % trápila zácpa. Oproti skupině léčené pouze palonosetronem nebyl ve výskytu nežádoucích příhod zaznamenán rozdíl.

Data o pacientech poprvé léčených HEC nebo MEC z výše uvedených studií fáze II a III byla dále analyzována za účelem stanovení bezpečnosti a účinnosti NEPA u opakovaných cyklů chemoterapie. Randomizováno bylo 413 pacientů, 309 k léčbě NEPA (300 mg netupitant plus 0,50 mg palonosetron) a dexamethasonem a 104 k podávání perorálního aprepitantu po dobu 3 dnů v kombinaci s palonosetronem a dexamethasonem. Dexamethason byl podán ve dnech 1–4 u pacientů léčených HEC a ve dni 1 u pacientů léčených MEC. Cyklus 1 dokončilo 98 % pacientů, alespoň 4 cykly 75 % pacientů, a 40 % pacientů dokonce 6 cyklů. Incidence nežádoucích příhod byla v obou skupinách srovnatelná, nejčastěji se jednalo o zácpu (3,6 %) a bolest hlavy (1,0 %). Nežádoucí příhody byly mírné až střední intenzity, bez vlivu na kardiovaskulární systém. Míra kompletní odpovědi byla pro NEPA udržena i v rámci opakovaných cyklů chemoterapie.

Kombinace NEPA je v prevenci CINV bezpečná a účinná

Výše uvedené klinické studie prokázaly, že kombinace NEPA (300 mg netupitantu + 0,50 mg palonosetronu) signifikantně zlepšila prevenci CINV ve srovnání s používáním samotného palonosetronu u pacientů léčených HEC nebo MEC. Signifikantní zlepšení v pozdní fázi CINV a celkově v akutní i pozdní fázi CINV bylo zachováno během opakovaných cyklů chemoterapie. Nežádoucích příhod bylo málo (≤ 3,5 %) a byly mírné či střední intenzity. Nebyly zaznamenány žádné kardiální nežádoucí příhody.

(epa)

Zdroje:
1. Navari R. M. Profile of netupitant/palonosetron (NEPA) fixed dose combination and its potential in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). Drug Des Devel Ther 2014; 9: 155−161, doi: 10.2147/DDDT.S76158.
2. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. FDA and EU Commission approval for netupitant/palonosetron (Akynzeo). Dostupné na: www.mascc.org/netupitant-palonosetron