Antiemetická aktivita netupitantu v monoterapii i v kombinacích ve zvířecích modelech

Průběh a cíl experimentů

Ve studii byl zkoumán antiemetický efekt v pokusech na fretce (Mustela putorius furo) a hmyzožravci bělozubce hnědé (Suncus murinus). Tyto zvířecí modely již v minulosti prokázaly dobrý translační potenciál ve výzkumu antiemetik. Běžné laboratorní hlodavce není možné využít, neboť jim fyziologicky chybí schopnost zvracet. 

Experimenty měly za cíl popsat účinek jednorázové dávky netupitantu v monoterapii nebo v kombinaci s palonosetronem a dexamethasonem v modelu cisplatinou indukovaného zvracení akutní i opožděné fáze. Jako kontrola byl využit ondansetron podávaný 3× denně v monoterapii nebo 1× denně v kombinaci s aprepitantem a dexamethasonem. Další experimenty se potom pokusily zhodnotit účinek netupitantu na zvracení indukované různými jinými mechanismy, např. prostřednictvím dráždění v area postrema (apomorfin a morfin), cestou periferního vagového podráždění (síran měďnatý), kombinovanými mechanismy v CNS i na periferii (ipecacuanha) a podrážděním vestibulárního aparátu pohybem (model kinetózy s využitím bělozubky).

Fretky byly premedikovány netupitantem a/nebo palonosetronem, příp. ondansetronem. Poté jim byl aplikován apomorfin (0,125 mg/kg s. c.), morfin (0,5 mg/kg s. c.), ipecacuanha (1,2 mg/kg p. o.), síran měďnatý (100 mg/kg, intragastricky) nebo cisplatina (5−10 mg/kg i. p.) Bělozubkám byl podán netupitant před zahájením provokačního pohybu způsobujícího kinetózu (horizontální přemísťování po dráze 4 cm s frekvencí 2 Hz po dobu 10 min.) Chování zvířat v experimentu bylo nahráváno videokamerami, sledován byl výskyt zvracení.

Výsledky studie

Netupitant v dávce 3 mg/kg p. o. u fretek zcela zamezil zvracení po podání apomorfinu, morfinu, ipecacuanhy a síranu měďnatého. Nižší dávky (0,03–0,3 mg/kg, p. o.) potom na dávce závisle redukovaly akutní zvracení po cisplatině (10 mg/kg i. p.) u fretky a rovněž také zvracení v modelu kinetózy s použitím bělozubek. 

Netupitant v dávce 3 mg/kg p. o. u fretky zamezil akutnímu zvracení po podání nižší dávky cisplatiny (5 mg/kg i. p.) a o 94,6 % redukoval výskyt zvracení v opožděné fázi. Účinek byl vyšší ve srovnání s ondansetronem podávaným 3× denně v dávce 1 mg/kg i. p.

Jednorázové podání netupitantu (1 mg/kg p. o.) s palonosetronem (0,1 mg/kg p. o.) a dexamethasonem (1 mg/kg i. p. 1× denně) také signifikantně redukovalo cisplatinou (5 mg/kg i. p.) navozené akutní a opožděné zvracení a jeho účinnost byla srovnatelná s režimem podání ondansetronu (1 mg/kg p. o.) a aprepitantu (1 mg/kg p. o.) v kombinaci s dexamethasonem (1 mg/kg i. p.) 1× denně.

Závěr

Netupitant vykazuje silnou a dlouhotrvající aktivitu vůči látkám, které vyvolávají emezi různými mechanismy, a to jak na úrovni CNS, tak na periferii. V animálních experimentech bylo prokázáno, že v kombinaci s palonosetronem a dexamethasonem má netupitant dobrou účinnost v profylaxi zvracení indukovaného cisplatinou.

(bak)

Zdroj: Rudd J. A. al. Profile of antiemetic activity of netupitant alone or in combination with palonosetron and dexamethasone in ferrets and Suncus murinus (house musk shrew). Front Pharmacol 2016; 7: 263, doi: 10.3389/fphar.2016.00263.