MUDr. Dana Vondráčková: Hepatopatie jsou při léčbě metamizolem větším strašákem než agranulocytóza

Metamizol je jedním z analgetik využívaných v léčbě silné akutní či chronické bolesti. Co říkají studie a metaanalýzy o jeho bezpečnosti?

Lék je určen spíše pro středně silnou bolest, akutní i chronickou. Podle stupnice bolesti do intenzity 6−7 z 10. Do praxe byl uveden v roce 1922, ale po 40 letech byl stažen z trhu mnoha zemí pro výskyt agranulocytózy. V řadě zemí dodnes není dostupný. Naopak v Evropě je nejvíce předpisovaným analgetikem, například v Německu, Belgii, Itálii, Španělsku, Portugalsku, Švýcarsku i v Česku. Donedávna byl považován za nejbezpečnější analgetikum. V posledním desetiletí se však začaly objevovat zprávy o jeho závažnějších nežádoucích účincích. Agranulocytóza se vyskytuje spíše vzácně, zato však výsledky studií poukazují na možnost jaterního poškození nebo alergické reakce.

Metamizol působí centrálně i periferně. Je řazen k nesteroidním analgetikům, protože inhibuje cyklooxygenázu (COX), jeho působení je ovšem slabé. V řídkých případech může působit podráždění žaludku. Jeho působení na COX nemá analgetický ani protizánětlivý efekt. Analgetický účinek je spíše centrální a periferně působí na subpopulaci nociceptorů na buněčné membráně.

Až na řídký výskyt agranulocytózy a alergie se metamizol považuje za bezpečnější než nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs). Metaanalýza z roku 1998 uvádí 7−24× vyšší úmrtnost po NSAIDs. V kombinaci s pyrazolony (mezi něž metamizol patří) může vyvolat hypersenzitivní reakci, snížit účinnost preventivní antikoagulační léčby kyselinou acetylsalicylovou (ASA), ale neimunologická reakce se může objevit se kterýmkoliv jiným NSAIDs, zvláště u pacientů anamnestickou alergickou reakcí.

Jak je to s oním jaterním poškozením?

V poslední době je možnému poškození jater věnována větší pozornost. Ve studii s 238 pacienty s hepatopatií bylo 38 % poškození jater uváděno do souvislosti s užíváním metamizolu samotného nebo v kombinaci s jinými léky. Většinou se jednalo o hepatocelulární typ poškození s vysokými laboratornímu parametry a žloutenkou. V histologickém obrazu byl nalezen vysoký podíl nekróz a eozinofilní infiltrace buněk. Akutní jaterní selhání se může projevit s dlouhou latencí. 

Většina studií se vyznačuje malým počtem respondentů (desítky až stovky) a bez placebového komparátoru. Nicméně je třeba toto riziko brát v úvahu. Nejvíce studií je z Německa, kde je metamizol předepisován velmi často.

Je třeba uvést, že lék je metabolizován v játrech systémem cytochromu P450 (CYP). Je silným induktorem izoenzymů CYP3A, jež ovlivňují metabolismus poloviny léků. Velikost indukce je větší u žen. Současné užití metamizolu s některými léky sníží jejich plazmatickou koncentraci, týká se to například cyklosporinu.

Liší se bezpečnostní profil u jednotlivých indikací a skupin pacientů? Jak je to v případě dlouhodobého podávání?

Metamizol patří mezi bezpečnější analgetika. Platí ovšem, že dávka musí být co nejmenší a podávaná po co nejkratší dobu. Zvláště to platí pro pravidelné denní užívání. Je možné ho podat při bolestech různého původu a díky svému spasmolytickému efektu se hodí také pro viscerální bolesti (v monoterapii či v kombinaci). Působí na bolesti hlavy, svalů i kloubů, indikovaný je rovněž při bolestech zad. Krátkodobé pravidelné podání je většinou bez nežádoucích účinků, podráždění žaludku či sedace bývají mírné a přechodné. NSAIDs jsou rozhodně mnohem rizikovější, zejména u seniorů, a mají také více interakcí.

Jak časté a vážné bývají NÚ metamizolu?

V literatuře je popisováno mnoho nežádoucích účinků, se závažnými se však často nesetkáváme. Rizikovější je infuzní terapie, při níž může dojít k alergické reakci. Při akutním podaní léčiva se může zhoršit či objevit astma, citlivější jsou pacienti s nosními polypy. Dlouhodobé užívání může vyvolat jaterní poruchu. Po vysazení metamizolu a standardní léčbě zpravidla dochází k úplné regresi, i když jsou popsány případy nezbytné transplantace. Občas si pacienti stěžuji na bolesti žaludku nebo nevolnost, výjimečně udávají sedaci. Tyto nežádoucí účinky však po vysazení zpravidla rychle vymizí. Někteří pacienti sice nemají nežádoucí účinky, ale lék je u nich i bez analgetického efektu, a to i při maximální dávce 4 gramů denně.

Jak postupujete při monitorování NÚ a komplikací? Jak často provádět kontroly a na které parametry se zaměřit?

Pokud se u pacienta objeví nežádoucí účinky, lék samozřejmě vysazujeme. Je však třeba zjistit, zda příčinou byl opravdu metamizol. Řídíme se klinickými příznaky a „rizikovou“ konkomitantní medikací. Zaměřujeme se zejména na možné poškození jater, snížení účinnosti některých léků, známky alergie či jiné intolerance. Některé alergické reakce lze potvrdit imunologickými testy. Kontrola jaterních testů a krevního obrazu je nezbytná tam, kde se lék podává dlouhodobě, ve vysokých dávkách a pravidelně, což se ovšem v léčbě chronické bolesti zásadně nedoporučuje.

Liší se postup při indikaci a monitorování účinku metamizolu v nemocniční a ambulantní sféře – třeba tak, že během hospitalizace lze podávat vyšší dávky?

To je otázka, na kterou je těžké odpovědět. Téměř každý hospitalizovaný pacient s bolestmi dostává infuze metamizolu 1−4× denně nebo perorálně až 4 g denně. Pokud se objeví nežádoucí účinky, je otázka, zda se skutečně týkají metamizolu. Více se s nežádoucími účinky setkají kliničtí farmakologové přivolaní k řešení nevyhovující farmakoterapie či interakcí.

Lze v případě NÚ dávku individuálně snížit bez ztráty efektu? Kdy je nezbytné metamizol vysadit?

Záleží na typu vedlejších účinků, zda jsou přechodné, či se opakují. Pokud se vyskytnou, je vhodnější metamizol dále nepodávat a zvolit jiné analgetikum.

Jak ovlivňují bezpečnost léčby další analgetika podávaná v kombinaci?

Kombinace s některými nesteroidními protizánětlivými léčivy, pyrazolony a deriváty kyseliny propionové může vyvolat hypersenzitivní reakci. Kombinace s kyselinou acetylsalicylovou může snížit její účinnost, a tím i preventivní antikoagulační efekt. Většina léků se s metamizolem potkává v rámci metabolizace na CYP450. Jak již bylo zmíněno, metamizol a jeho metabolity jsou silnými induktory izoenzymů CYP3A, mohou snižovat plazmatické koncentrace některých léků, a tím jejich účinnost. Týká se to bupropionu, metadonu, sertralinu a dalších. .

Pro které pacienty tedy lék není vhodný a jakou byste volila alternativu?

Metamizol není vhodný pro pacienty se sníženou funkcí jater, redukce dávek se doporučuje u renálních poruch, v případě výskytu alergií či astmatu v anamnéze, u pacientů s problémy horních cest dýchacích − zvláště nemocní s nosními polypy mají velké riziko vzniku astmatického záchvatu. Opatrnosti je třeba u seniorů a pacientů užívajících ASA v rámci prevence. Jako alternativu lze předepsat paracetamol, zejména u starších a polymorbidních pacientů. Z neopioidních analgetik už není moc na výběr. Výjimečně − v malé dávce a krátkodobě − lze podat NSAIDs nebo kombinaci NSAID s paracetamolem. Dalším stupněm jsou slabé opioidy, ale to už je jiná kategorie.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz