Zvýšená hladina kreatinkinázy

Datum publikace: 11. 12. 2014

Kreatinkináza (CK) je jeden z klíčových enzymů energetického metabolizmu buněk. Katalyzuje přeměnu kreatinu na kreatinfosfát pomocí adenozin trifosfátu (ATP), který se tím mění na adenozin difosfát (ADP), a opačně. Kreatinfosfát slouží jako energetický zásobník, zvláště v energeticky náročných tkáních. Cytopasmatická CK se vyskytuje ve 3 izoformách, kromě toho existuje i mitochondriální CK, která má dva izoenzymy. Hladina CK je v současnosti považována za nejcitlivější laboratorní indikátor svalového poškození. Dále se její elevace vyskytuje u některých chorob periferního nervového systému. Zvýšená hladina se vyskytuje i u řady jiných stavů, jako je fyzické cvičení, svalová poranění, těhotenství, malignity, abuzus alkoholu či jiných drog, onemocnění štítné žlázy a příštítných tělísek, diabetes či medikace. Pro chronickou elevaci CK bez zjevné příčiny se používá termín hyperCKemie. U primárních svalových chorob odráží hladina CK míru destrukce buněčné membrány (sarkolemy) či nekrózu celého svalového vlákna.

Klíčová slova: kreatinkináza, myopatie, svalová dystrofie, rabdomyolýza.

Seznam zkratek

ADP – Adenozindifosfát
ALT – Alaninaminotransferáza
ALS – Amyotrofická laterální skleróza
AST – Aspartátaminotransferáza
ATP – Adenozintrifosfát
BMD – Beckerova svalová dystrofie
CK – Kreatinkináza
DMD – Duchenneova svalová dystrofie
EMG – Elektromyografie
EFNS – Evropská federace neurologických společností
FSHD – Facioskapulární svalová dystrofie
GGT, GMT – Gamaglutamyltransferáza
IBM – Myozitida s inkluzními tělísky
MLPA – Multiple ligation probe amplification
RCT – Randomizovaná klinická studie
SMA – Spinální muskulární atrofie

Kreatinkináza (CK) je jeden z klíčových enzymů energetického metabolizmu buněk. Katalyzuje přeměnu kreatinu na kreatinfosfát pomocí adenozin trifosfátu (ATP), který se tím mění na adenozin difosfát (ADP), a opačně. Kreatinfosfát slouží jako energetický zásobník, zvláště v energeticky náročných tkáních, jako
jsou kosterní svaly, myokard, nervová tkáň, retina, hladké svaly, Cortiho orgán či spermie.

Cytoplazmatická CK se vyskytuje ve 3 izoformách, což je výsledkem kombinace 2 podjednotek: svalové (M – muscle) a mozkové (B – brain). Logicky je tedy výsledkem kombinace MM, BB nebo MB, tedy 3 izoenzymy. Bílkovina každé
z podjednotek je kódována jiným genem. Lokus pro svalovou podjednotku je na dlouhém raménku 19. chromozomu (19q13), pro mozkovou podjednotku na chromozomu 14 (14q32).

Izoenzymy se nazývají podle převážného tkáňového výskytu:

• CK-BB (CK-1, mozkový izoenzym);
• CK-MB (CK-2, myokardiální izoenzym);
• CK-MM (CK-3, svalový izoenzym).

CK-BB se vyskytuje v malém množství ve všech tkáních, v kosterních svalech převažuje izoenzym CK-MM (98 %) a malé množství CK-MB (1 %), v myokardu je poměr odlišný, CK-MM tvoří 70 % a CK-MB 25–30 % aktivity.

Kromě uvedených nukleárně kódovaných izoenzymů existuje i mitochondriální CK, která má taktéž dva izoenzymy: ubikvitární (CKmt-1) a sarkomerickou formu (CKmt-2). První typ se vyskytuje ve všech tkáních kromě příčně pruhovaných (sarkomerických) svalů, druhý se vyskytuje v příčně pruhovaných svalech, tedy kosterních a myokardu. Obě formy mají asi v 80 % homologní strukturu. Vyskytují se ve formě dimeru a oktameru (1).

Jako první použil měření hladiny CK jako diagnostického markeru svalového postižení Okinaka již v roce 1959 (2). Hladina CK je v současnosti považována za nejcitlivější laboratorní indikátor svalového, resp. neuromuskulárního poškození. Použije-li se (z hlediska obecné diagnostiky svalové léze) jako zlatý standard svalová biopsie, pak je elevace CK stejně citlivým ukazatelem jako EMG vyšetření (74 %) a překonává ho jen MR vyšetření svalů (92 %), které má i vysokou specificitu 89 % (3). Zvýšenou hladinu CK lze zachytit již mezi 2.–12. hodinou po vzniku poškození. V případě jednorázového inzultu vrcholí hladina mezi 24–72 hodinami a potom klesá každý den o 39 % předchozí hodnoty (4).

Zvýšená hladina se ale vyskytuje i u řady jiných stavů, jako je fyzické cvičení, svalová poranění, těhotenství, malignity, abuzus alkoholu či jiných drog, onemocnění štítné žlázy a příštítných tělísek, diabetes (5) či medikace.

Pro chronickou elevaci CK bez zjevné příčiny se používá termín hyperCKemie. Pro etiologicky neobjasněnou, trvalou elevaci CK bez známek nervosvalového onemocnění se potom používá termín idiopatická hyperCKemie (6). Jak velký je výskyt této poruchy v populaci, není známo. Při analýze hyperCKemie odhalíme jako příčinu nervosvalové onemocnění až ve 20 % (6).

Hladina CK se zvyšuje i v případě primárního postižení periferních nervů či motoneuronů. Tam, kde dochází k zániku nervových vláken, dochází i k denervaci a zániku svalových vláken, resp. celých motorických jednotek. Výsledkem je samozřejmě vzestup CK. To vidíme např. u onemocnění motoneuronů: amyotrofické laterální sklerózy, spinální muskulární atrofie (8, 9, 11) nebo u akutních neuropatií se ztrátou axonů (syndrom Guillainův Barréův).

Dalšími enzymy, které se uvolňují při poškození svalového vlákna, jsou alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST). Častou chybou bývá excesívní vyšetřování jaterních funkcí u nemocných s elevací ALT a AST při normální hladině gamaglutamyltransferázy (GGT, GMT) jako specifického markeru jaterního poškození. Pokud je zároveň abnormální hladina CK, jde o postižení svalové, ne jaterní. ALT ani AST nejsou specificky jaterní enzymy a jsou hojně zastoupeny i v kosterních svalech.

Svalově specifickým markerem je myoglobin, který má nižší molekulární hmotnost a jeho vzestup předchází elevaci CK.

Hodnoty CK se významně liší podle pohlaví a etnického původu. U žen je obecně nižší, naopak černošská populace má horní limit (97,5. percentil) posunutý směrem vzhůru, a to až na dvojnásobek (11).

Za hyperCkemii je považována hodnota 1,5násobku horního limitu, kdy byl výsledek naměřen alespoň dvakrát (11).

Hladina kreatinkinázy za různých zátěžových situací

Stále je diskutována otázka příležitostných vnějších inzultů a jejich vlivu na hladinu CK s následkem falešně pozitivního výsledku.

Fyzická aktivita

Při intenzívní fyzické zátěži dochází k vzestupu CK u většiny lidí. Obecně je doporučován odstup mezi cvičením a stanovením hladiny alespoň 72 hodin po cvičení nebo abnormální fyzické námaze.

Ve studii na téměř 500 rekrutech americké armády ve výcvikovém středisku Fort Bennig byla v 14denním výcvikovém cyklu naměřena abnormální hodnota téměř u 90 %. Ani v jednom  případě nepřesáhla 50násobek normální hodnoty a jen v 11 % se jednalo o vzestup nad 10násobek horního limitu s vrcholem v 7. dnu tréninku s následným poklesem na 3 % při trvající zátěži v druhém týdnu. Za zmínku také stojí, že jednotky, které cvičily v chladných měsících, měly vzestup CK výraznější (12). Vzestup hladiny CK ale nepochybně záleží na typu a stupni fyzické aktivity. K vzestupu vede hlavně silový a extrémní vytrvalostní trénink, šetrná aerobní zátěž by však k signifikantnímu vzestupu vést neměla (13).

EMG vyšetření a injekce

Ovlivnění hladiny CK EMG vyšetřením, tradované mezi neurology, je přeceňováno, a pokud jsou vyšetření prováděna jednorázovými (ostrými) jehlami, je riziko falešně pozitivních výsledků zanedbatelné (14). To ovšem neplatí pro intramuskulární injekce, které mohou být významným jednorázovým zdrojem vzestupu CK.

Kreatinkináza a primární svalové choroby

V případě svalové choroby odráží hladina CK stupeň poškození svalové membrány (sarkolemy) nebo míru nekrózy svalových vláken. Čínští autoři (10) retrospektivně analyzovali 557 případů nervosvalových chorob. Jednalo se o nemocné s dystrofinopatiemi DMD/BMD¹, FSHD a SMA, jejichž diagnóza byla potvrzena geneticky, dále o diagnózu polymyositidy, která byla konfirmo-vána biopsií (všichni nemocní splňovali kritéria podle Bohana), pacienty s ALS, kteří splňovali El Escorial kritéria, a nemocné s pletencovými svalovými dystrofiemi podle EMG a klinických kritérií. Stanovili následující pořadí nemocí podle hladiny
CK (seřazeno od nejvyšších po nejnižší průměrné hodnoty): Dystrofinopatie > polymyozitida > pletencové svalové dystrofie > lipid-storage myopatie > facioskapulohumerální svalová dystrofie > onemocnění předních rohů míšních (MND, SMA). U onemocnění předních rohů míšních nebo periferních nervů nepřevyšuje elevace CK většinou 5násobek horního limitu. Míru zvýšení CK u různých svalových chorob shrnuje tabulka 1, ze které vyplývá, že různě zvýšené hodnoty jsou indikativní jen pro některé typy svalových chorob. U většiny nemocí je rozptyl a překryv natolik veliký, že neumožňuje vytvoření validních prediktivních modelů.
 

Tabulka 1. Hodnoty CK u různých svalových dystrofií a chorob

Kreatinkináza a sekundární svalová postižení

Nejznámější je poškození svalů a elevace CK při léčbě hypolipidemiky. Ta však nejsou jedinými léky se škodlivým vlivem na kosterní svaly. Látky, které nejčastěji vyvolávají myopatii a elevaci CK, jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2. Nejčastější myotoxické léky

Statinová myopatie je nejznámější a nejdiskutovanější a odpovídá významu a frekvenci
podávání těchto léků v populaci. Je známým paradoxem, že statinová myopatie s elevací CK je pozorována mnohem častěji v klinické praxi a observačních studiích než v randomizovaných klinických studiích (RCT) (15). Myopatii způsobenou statiny lze rozdělit na 4 stupně (16, 17): Nejlehčí jsou myalgie s vzestupem CK ≤ 3×, lehká myopatie (CK > 3×), klinicky signifikantní myopatie (CK > 10×) a rabdomyolýza (viz níže). Pokud se při medikaci statiny objeví zvýšení CK, je třeba postupovat podle výše uvedených zásad (odběr 2× s dostatečným odstupem od cvičení) a zvážit i rizikový efekt eventuálních dalších léků či nemocí (tyreopatie,
diabetes) (5).

Onemocnění štítné žlázy je častou příčinou vzestupu CK. Manifestní myopatie při hypotyreóze se projevuje vzestupem CK až na 10násobek,
naopak při svalové slabosti způsobené hyperfunkcí štítné žlázy je hladina CK většinou normální (patrně jako důsledek většího metabolického obratu). Vzhledem k vysokému výskytu hypotyreózy v populaci se doporučuje při nejasně zvýšené hladině CK vždy vyšetření TSH a T3 (viz tabulka 4).

Tabulka 4. Jiné než primárně neuromuskulární příčiny hyperCKemie (11)

Kreatinkináza a rabdomyolýza

Rabdomyolýza představuje obraz destrukce nebo desintegrace příčně pruhované svalové tkáně různé etiologie. Rozpad a nekróza znamená únik intracelulárních substancí do krevního oběhu, tedy i významný vzestup hladiny CK. Projevy kolísají od asymptomatického zvýšení CK až po těžkou svalovou slabost,
myalgie a extrémní vzestup myoglobinu s renální insuficiencí, která se vyskytuje u 10–50 % nemocných (18). Příčinou selhání ledvin je množství vylučovaného myoglobinu, samotná CK i při extrémních zvýšeních (100x) není sama schopna způsobit renální insuficienci. Příčiny rabdomyolýzy shrnuje tabulka 3 (4).

Tabulka 3. Příčiny rabdomyolýzy

Při rabdomyolýze se vzhledem k menší molekulové hmotnosti nejprve zvyšuje hladina myoglobinu, potom teprve následuje vzestup CK, hladina myoglobinu také rychleji klesá (poločas 2–3 hodiny). Zvýšení hladiny CK se objevuje do 12 hodin a vrcholí 2.–3. den, potom klesá 3–5 dnů, (poločas CK je 1,5 dne). Hladina CK je prediktivní pro poškození ledvin: hodnoty na úrovni 20× a více ukazují na významné riziko renální insuficience.

Myoglobin je vylučován močí a způsobuje její typickou tmavou barvu (1 mg myoglobinu na litr), což je jeden z charakteristických klinických znaků, který bývá občas u recidivujících potíží zaměněn za hematurii. Hodnota kreatinkinázy, která svědčí pro rabdomyolýzu, není přesně stanovena, jde o arbitrární údaj: nejnižší hodnota, kdy se o rabdomyolýze uvažuje, se pohybuje mezi 5–10× horního limitu (4, 18). Obvykle jde zpravidla ale v akutní fázi o hodnoty podstatně vyšší.

Idiopatická hyperCKemie

Horní limit pro normální hodnoty je postaven na 97,5. percentilu, tedy na 2,5 % pozitivních výsledků v populaci. Při použití 1,5x tohoto horního limitu dojdeme k hodnotě asi 0,5–1,5 % abnormálních výsledků v závislosti na rasové příslušnosti (11). Tento limit je doporučen jako cut-off hodnota pro vyšetřování ve smyslu tzv. idiopatické hyperCKemie. Znamená to vlastně vyšetřovat asi polovinu populace s abnormální hodnotou CK při přijatelném poklesu senzitivity.

Za osoby s asymptomatickou hyperCKemií se považují všichni bez známek jakéhokoliv neuromuskulárního onemocnění. V tomto kontextu se ještě používá termín paukosymptomatická hyperCKemie, u osob s elevací CK a vágními příznaky, jako myalgie, únavnost, křeče a intolerance zátěže.

Doporučení Evropské federace neurologických společností (EFNS guidelines) pro tyto asymptomatické či paukosymptomatické osoby je následující (11): Za hyperCKemii je považován
1,5násobek horního limitu normy měřený dvakrát po sobě. Při posuzování se doporučuje zvážit jiné než primárně neuromuskulární příčiny (tabulky 2 a 4), stejně jako provést zevrubnou  rodinnou anamnézu zaměřenou na svalové choroby a maligní hypertermii. Před zahájením časově náročných a drahých testů je třeba
se přesvědčit, že vyšetření je dvakrát abnormální a vzestup nebyl indukován cvičením (pro silové cvičení doporučen odstup 7 dnů). Při potvrzené zvýšené hladině CK je indikováno EMG vyšetření (jak kondukční studie, tak i jehlové vyšetření).

Svalová biopsie by měla být provedena, když je splněna alespoň jedna z níže uvedených podmínek:

• CK ≥ 3×
• EMG myopatické
• Věk pod 25 let
• Intolerance zátěže, cvičením navozené bolesti

U mladých žen ve fertilním věku, které mají elevaci CK i menší než trojnásobek, by mělo být provedeno vyšetření DNA na nosičství dystrofinopatie metodou MLPA (multiple ligation probe amplification), která odhalí až 70 % přenašeček.

Dále stojí za zvážení předřadit před biopsii screeningový test na Pompeho nemoc metodou suché kapky. Jde o jednoduché neinvazívní vyšetření, přičemž u nejasné hyperCKemie byla Pompeho nemoc nalezena jako příčina elevace CK v 9 % případů (19). Stojí za zmínku, že Pompeho nemoc (glykogenóza II. typu) je první léčitelnou hereditární svalovou chorobou a její diagnostické promeškání je tak zvláště tíživým problémem. Choroba se v dospělém věku projevuje necharakteristickou pletencovou a trupovou svalovou slabostí s lehkou elevací CK. Doba mezi prvními příznaky a správnou diagnózou se pohybuje v České Republice mezi 3–14 roky (20).
 

Článek by publikován v časopise Interní medicína pro praxi, 2012; 14(8 a 9)

---

¹ Dystrofinopatie je nejzávažnější svalová dystrofie, kdy na základě mutace v genu pro dystrofi n na X chromozomu se tvoří defektní nebo vůbec netvoří dystdrofin. Těžký fenotyp se tradičně označuje jako Duchenneova svalová dystrofie (DMD), lehčí jako dystrofie Beckerova (BMD).

Literatura

---