Získaná hemofilie A

Datum publikace: 1. 6. 2017

Získaná hemofilie A je vzácné autoimunitní onemocnění s vysokým rizikem závažného krvácení. Významnou roli proto při jeho manifestaci hraje včasná správná diagnóza a včasné zahájení léčby. Je potřeba na něj i při ojedinělém výskytu mezi jinými možnými diagnózami pamatovat.

V tomto sdělení se budeme věnovat získané hemofilii A.

Epidemiologie

Získaná hemofilie se vyskytuje celosvětově, rovnoměrně ve všech etnikách, bez rozdílu pohlaví. Incidence se odhaduje na 0,2–4 případy na milion obyvatel za rok. Z hlediska věku se onemocnění objevuje zejména ve dvou skupinách: 85 % nemocných tvoří lidé starší 65 let, druhou dominující věkovou skupinou ve výskytu získané hemofilie jsou mladé ženy ve věku 20–40 let v souvislosti s graviditou a v období jednoho roku po porodu.

Etiopatogeneze

Podstatou onemocnění je tvorba protilátek a jeho vazba na některé z funkčních míst koagulačního faktoru VIII (FVIII), který se po vazbě inhibitoru stává nefunkčním. Za rizikové faktory pro vznik získané hemofilie se považují autoimunitní onemocnění (revmatoidní artritida, lupus erythematodes aj.), malignity (solidní tumory a lymfoproliferace), infekce (zejména virové hepatitidy) a léčiva (peniciliny, interferon, psychofarmaka či některá antiagregancia). Z tohoto důvodu je třeba pečlivě revidovat aktuální medikaci a myslet i na tuto možnou souvislost. Přes výše uvedené rizikové faktory se u velké části nemocných vlastní příčinu onemocnění nepodaří zjistit, zhruba v polovině případů je onemocnění charakterizováno jako idiopatické.

Získaná hemofilie „post partum“

Rozvoj získané hemofilie po porodu představuje závažnou komplikaci, nicméně pravděpodobnost kompletní remise je vysoká. První symptomy, nejčastěji charakteru perzistentního vaginálního krvácení, se vyskytují v průměru 2–3 měsíce po porodu; dle údajů z registru EACH2 (European Acquired Haemophilia Registry) se dále u čtvrtiny pacientek první krvácivá epizoda objevuje mezi čtvrtým a desátým měsícem po porodu. Avšak téměř u pětiny těhotných se příznaky objevily již před porodem. U tohoto výskytu navíc hrozí riziko transplacentárního přenosu protilátek a možného vzniku krvácivých komplikací při inhibici aktivity FVIII i u novorozence.

První těhotenství představuje nejvyšší riziko, nicméně onemocnění se může poprvé objevit také u následných gravidit, případně relabovat. Ženy s anamnézou získané hemofilie je nutno informovat o možném relapsu onemocnění v dalších těhotenstvích a každé další těhotenství je třeba sledovat, nejlépe ve spolupráci se specializovaným hematologickým pracovištěm s cílem včasného zachycení relapsu a brzkého zahájení léčby.

Vrozená versus získaná hemofilie

Získaná hemofilie je signifikantně vzácnější než vrozená (dědičná) forma. U vrozené hemofilie je porucha hemokoagulace dána vrozeným defektem koagulačního faktoru VIII. Jde o onemocnění s gonozomálně recesivní dědičností vázanou na chromozom X; ženy jsou přenašečky, klinicky se onemocnění manifestuje u mužů. Krvácivé projevy se u vrozené hemofilie obvykle objevují už v raném věku a typickou formou krvácení je krvácení do kloubů (hemartrosis) až s rozvojem artropatie. U získané hemofilie jsou krvácivé projevy lokalizovány hlavně do kůže (purpura), sliznic, svalů a měkkých tkání (viz dále).

Na rozdíl od vrozené hemofilie neexistuje u její získané formy korelace mezi plazmatickou koncentrací FVIII a závažností krvácení.

Klinický obraz

Dominujícím příznakem u pacienta se získanou hemofilií je obvykle krvácení. Při anamnestickém rozboru ale pacient neužívá antikoagulační nebo antitrombotickou léčbu a ani se v jeho osobní či rodinné anamnéze neobjevuje nadměrná krvácivost.

Jak již bylo zmíněno, krvácivé projevy se liší od vrozené hemofilie, kde převažuje manifestace kloubního krvácení. U získané hemofilie dominují podkožní hematomy, purpura, krvácení do sliznic, měkkých tkání a svalů a dále se může objevit hematurie, dlouhotrvající epistaxe nebo závažné krvácení do gastrointestinálního traktu a centrální nervové soustavy. Krvácení do kloubů nebývá časté.

Počáteční krvácení může být zcela bez vyvolávající příčiny/podnětu (zhruba v 77 % neprovokované), méně často v souvislosti s operací nebo traumatem. Závažné, život ohrožující krvácení se objevuje až u 70 % případů. Riziko úmrtí je nejvyšší v období prvních týdnů od manifestace. Mortalita z důvodu krvácení se v posledních letech se zlepšující se diagnostikou a dostupností léčby klesá (dle dat z registrů se pohybuje v rozmezí 2,9–4,5 %).

Existuje také skupina pacientů (6–33 %), kteří mají jen minimální příznaky nebo nekrvácí vůbec a jediným projevem onemocnění jsou patologické hodnoty laboratorních testů (zjištěné třeba náhodně při jiném vyšetření).

Diagnostika

Na možnou diagnózu získané hemofilie by se mělo pomýšlet v případě akutního, neočekávaného krvácení, které je spojeno s prodloužením hodnot aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT).

Diagnóza získané hemofilie vychází z klinického obrazu a laboratorního nálezu. Samozřejmostí je vyloučit možný vliv antikoagulační terapie.

Laboratorní nález

Typickým laboratorním nálezem je prodloužený aPTT a nízká aktivita FVIII. Hodnoty protrombinového času (PT) a trombinového času (TT) bývají normální, stejně jako počet trombocytů a jejich funkce.

Důležité je stanovení přítomnosti inhibitoru FVIII a jeho odlišení od častěji se vyskytujících antifosfolipidových protilátek. Někdy může silný inhibitor interferovat s vyšetřením dalších faktorů. K odhalení této situace se vyšetřovaná plazma ředí, což vyvolá korekci nespecificky redukovaných faktorů, zatímco specificky snížený faktor zůstane nízký.

Je doporučeno, vzhledem k možnému současnému výskytu i dalších koagulopatií, provádět všechny základní laboratorní testy koagulace, nikoli pouze aPTT. V případě krvácení a nevysvětlitelného prodloužení hodnot aPTT a PT bez korekce provedené pomocí normální plazmy je třeba neopomenout možnost přítomnosti získaného inhibitoru jiných koagulačních faktorů.

Zjištěný inhibitor je nejčastěji polyklonální protilátka IgG4. Kvantitativní průkaz inhibitoru se provádí metodou Bethesda. Titr inhibitoru se uvádí v jednotkách Bethesda (BU); 1 BU odpovídá množství inhibitoru, které během dvou hodin inkubace při 37 °C inaktivuje 50 % FVIII.

Zjištěné hodnoty aktivity FVIII a titr inhibitoru FVIII často nekorelují s klinickými projevy a závažností stavu.

Minimalizace výkonů

Je důležité upozornit, že diagnostické a invazivní výkony je potřeba u pacienta s (možnou i potvrzenou) diagnózou získané hemofilie minimalizovat na opravdu nejnutnější. Odběry krve, zavedení kanyly, ale i neinvazivní úkony, jako je měření tlaku, mohou být provokujícím momentem obtížně kontrolovatelného krvácení. Intramuskulární injekce jsou u nemocných s touto diagnózou přímo kontraindikovány.

Přehled léčby

Pacienti se získanou hemofilií by měli být léčeni ve specializovaných centrech (hemofilická centra a centra komplexní péče), která mají s touto terapií zkušenosti. Léčba získané hemofilie probíhá ve dvou stupních. Okamžitou nutností je zvládnutí akutního stavu – kontrola krvácení. K redukci tvorby inhibitoru je dále indikována imunosupresivní léčba.

Kontrola krvácení

Krvácivé projevy u pacientů se závažným krvácením se léčí faktory s bypassovou aktivitou. V současné době jsou dostupné dva tyto faktory – rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa – Novoseven^®, Novo Nordisk A/S, Dánsko) a plazmatický koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC – FEIBA^®, Baxalta Inc., USA). Účinnost obou uvedených přípravků je vysoká a srovnatelná, podávají se do zástavy krvácení. Výběr konkrétního přípravku určuje lokalizace a závažnost krvácení, doporučené dávkování a odpověď pacienta, která je individuální. Dle místa a závažnosti krvácení je hemostatického efektu obvykle dosaženo do 72 hodin. V případě pokračujícího krvácení, při podezření na neúčinnost jednoho přípravku je možná jejich vzájemná výměna. Při život ohrožujícím krvácení je možné v krajním případě i souběžné podávání obou bypassových přípravků.

Mezi nežádoucí účinky léčby bypassovými přípravky patří riziko trombotických komplikací, a to zejména u pacientů se zvýšeným rizikem tromboembolie nebo při podávání vysokých dávek. Dle dat z registru EACH2 se incidence komplikací pohybuje mezi 2,6 % a 4,8 %. Z tohoto důvodu se také nedoporučuje bypassové přípravky kombinovat, pouze u život ohrožujícího krvácení nebo po selhání ostatních léčebných režimů. Důležitost zvládnutí závažného krvácení převažuje nad rizikem trombózy.

Další léčba krvácení

Při slizničním krvácení lze doplňkově použít také antifibrinolytikum, které podpoří stabilitu koagula. Výjimkou je pouze hematurie z horních močových cest, kdy hrozí riziko obstrukce. Používá se kyselina tranexamová (Exacyl), podává se třikrát denně perorálně (20–25 mg) nebo intravenózně (10–15 mg/kg). Při renální insuficienci je třeba dávku redukovat. Kyselinu tranexamovou lze podat i v kombinaci s bypassovými přípravky, ale mezi přípravky by měl být zachován odstup užití minimálně šest hodin pro zvýšené riziko tromboembolických příhod.

V případě neúspěšnosti léčby bypassovými přípravky uvedenými výše je vhodné zvážit použití rekombinantního porcinního faktoru VIII (rFVIIIp – OBIZUR^®, Baxalta Inc, USA). Léčba rFVIIIp se zahajuje dávkou 200 IU/kg, následné dávky a frekvence podání se řídí klinickou odpovědí a naměřenou aktivitou FVIII [15].

Imunosupresivní léčba

Imunosupresivní léčba k potlačení tvorby inhibitoru je indikována co nejdříve po určení diagnózy získané hemofilie, protože riziko krvácení trvá po dobu přítomnosti inhibitoru v krvi. Jsou popsány případy spontánního vymizení inhibitoru (zejména po porodu, polékově), přesto je doporučena léčba vedoucí k eradikaci inhibitoru. Nízký titr inhibitoru je spojen s lepší a rychlejší léčebnou odpovědí.

Imunosupresivní léčba může způsobit závažné nežádoucí účinky (především infekce), které mohou být i příčinou úmrtí. Volba imunosupresivního režimu by měla být přizpůsobena pacientovi (věku, komorbiditám, celkové kondici, vlivu na fertilitu u žen) a brát v potaz právě možná rizika. Pacienta je nutné dostatečně edukovat o možnosti imunodeficitu, aby bylo možné případné komplikace včas zachytit.

První linie léčby

První linii léčby představuje podávání kortikosteroidů – prednisonu v dávce 1 mg/kg/den v možné kombinaci s cyklofosfamidem v dávce 2 mg/kg/den. Kombinace je účinnější než monoterapie kortikosteroidy.

Většina pacientů na tuto léčbu odpovídá. Otázkou je délka podávání. Při snížení dávek nebo ukončení léčby se může objevit relaps onemocnění. Pacienti musejí být pečlivě sledováni, jako udržovací léčbu je možné použít periodickou léčbu (pulsy) kortikosteroidy.

Pokud není během 4–6 týdnů dosaženo kompletní remise, nebo alespoň zřetelného poklesu titru inhibitoru spolu se vzestupem aktivity FVIII, je vhodné zvážit léčbu druhé linie.

Druhá linie léčby

Jako druhá linie léčby jsou používány léčebné protokoly založené obvykle na rituximabu. Tuto monoklonální protilátku anti-CD20 je možné podat i v první linii léčby při kontraindikaci ostatních imunosupresiv. Efekt léčby nastupuje později. Rituximab se podává intravenózní infuzí v dávce 375 mg/m² jednou týdně čtyři po sobě jdoucí týdny.

Alternativy v léčbě

Součástí eradikační léčby může být i exogenně podávaný FVIII – stimuluje buňky produkující inhibitor a zcitlivuje je tak pro zásah cytotoxických léčiv.

U akutních, život ohrožujících stavů (intrakraniální krvácení, krvácení do gastrointestinálního traktu, kompartment syndrom), před chirurgickým zákrokem, při vysokém titru inhibitoru, v případě neúčinnosti nebo toxicity standardní léčby je možné jako alternativu použít imunoadsorpci. Tato eliminační metoda zajistí kontrolu krvácení (během 24–48 hodin) a snížení hladiny inhibitoru a zkrátí tak potřebnou dobu imunosupresivní léčby s jejími nežádoucími účinky.

Shrnutí pro praxi

Získaná hemofilie je vzácná koagulopatie s vysokým rizikem závažného krvácení. Závažný stav může zůstat nerozpoznán nebo být chybně považován za jinou krvácivou poruchu, pokud odborný zdravotnický personál na tuto sporadicky se vyskytující diagnózu nepomyslí. Se zlepšením diagnostiky a dostupnosti léčby se ale mortalita na krvácivé komplikace snižuje.

Mnoho z těchto nemocných jsou starší, fragilní pacienti, kteří jsou zranitelnější – jak z hlediska onemocnění, tak podané léčby a komorbidit. Péče o tyto pacienty by měla být soustředěna do specializovaných pracovišť, která mají k dispozici odpovídající vybavení a zkušenosti s nemocí.

---