Žilní tromboembolická nemoc, současný stav prevence, diagnostiky a léčby

Datum publikace: 31. 12. 2017

Úvod

Akutní hluboká žilní trombóza je spolu s plicní embolií jedním z klinických projevů žilní tromboembolické nemoci (TEN), kam zařazujeme také pozdní komplikace, které se objevují někdy s mnohaletou latencí po akutní trombotické příhodě, v podobě posttrombotického syndromu na postižených končetinách nebo pod obrazem chronické tromboembolické plicní hypertenze. Přes veškerý dosažený pokrok zůstává TEN stále významnou příčinou kardiovaskulární morbidity a mortality.

Prevence

I. Prevence tromboembolické nemoci (TEN) u nechirurgických pacientů

1. Hospitalizace pro akutní interní onemocnění

• Při zvýšeném riziku TEN farmakoprofylaxe LMWH nebo nízkými dávkami nefrakcionovaného heparinu (1B).
• Při nízkém riziku TEN bez farmakoprofylaxe nebo mechanické tromboprofylaxe (1B).
• Při zvýšeném riziku TEN u krvácejících pacientů nebo při vysokém riziku krvácení mechanická tromboprofylaxe kompresivní punčochou (2C) nebo intermitentní pneumatická komprese (IPC; 2C).

Trvání tromboprofylaxe po dobu imobilizace nebo hospitalizace (2B).

2. Kriticky nemocní pacienti 

• Není doporučen rutinní screening hluboké žilní trombózy ultrazvukovým vyšetřením (2C).
• Farmakoprofylaxe LMWH nebo nefrakcionovaným heparinem (2C).
• Při krvácení mechanická tromboprofylaxe kompresivní punčochou nebo IPC (2C), a když riziko krvácení pomine, přechod na farmakoprofylaxi (2C).

3. Ambulantní onkologičtí pacienti  

• Pokud není další rizikový faktor TEN, nedoporučuje se tromboprofylaxe LMWH (2B) ani warfarinem (1B).
• Při solidním tumoru a dalším rizikovém faktoru je doporučen LMWH (2B).
• Při centrálním žilním katétru se nedoporučuje rutinně podávat LMWH (2B) ani warfarin (2C).

4. Dlouhodobě imobilní osoby doma nebo v ústavním ošetření bez farmakoprofylaxe (2C)

5. Dlouhé cesty letadlem nad 5 hodin

• Osoby se zvýšeným rizikem TEN (TEN v anamnéze, nedávná operace nebo trauma, vyšší věk, omezená hybnost, obezita, známá laboratorní trombofilie) se mají během letu častěji procházet, cvičit/pohybovat dolními končetinami, sedět v uličce (2C) a používat kompresivní podkolenky (2C).
• U osob bez zvýšeného rizika TEN se kompresivní punčochy nedoporučují (2C).
• Podávání aspirinu se jako prevence TEN nedoporučuje (2C).

II. Prevence tromboembolické nemoci u chirurgických pacientů

• Ve všeobecné chirurgii a v chirurgii břicha a pánve se doporučuje u pacientů s nízkým rizikem pouze mechanická profylaxe IPC (2C), u pacientů se středním a vysokým rizikem TEN bez velkého rizika krvácení farmakoprofylaxe LMWH nebo nefrakcionovaným heparinem (1B), nejlépe v kombinaci s mechanickou profylaxí elastickými punčochami nebo IPC (2C).
• Při vysokém riziku TEN a současně vysokém riziku krvácení mechanická profylaxe IPC (2C), po snížení rizika krvácení přechod na farmakoprofylaxi.
• U onkochirurgických výkonů v břiše a pánvi spojených s vysokým rizikem TEN je doporučena dlouhodobá farmakoprofylaxe LMWH (4 týdny; 1B).

III. Prevence tromboembolické nemoci v ortopedii

• Po totální endoprotéze kyčelního a kolenního kloubu a po operaci pro frakturu kyčelního kloubu tromboprofylaxe LMWH, fondaparinuxem, apixabanem, dabigatranem nebo rivaroxabanem (1B) po dobu minimálně 10–14 dnů, nejlépe však do plné mobilizace pacienta.
• Preferován by měl být LMWH (2B), a pokud není možné aplikovat LMWH, lze použít apixaban nebo dabigatran, alternativně rivaroxaban (1B).
• Po velkých ortopedických operacích je preferována dlouhodobá, až 35denní tromboprofylaxe (2B), během hospitalizace kombinace farmakoprofylaxe s IPC (2C).
• U pacientů s vysokým rizikem krvácení je doporučena mechanická tromboprofylaxe IPC (2C).
• U asymptomatických pacientů po velkých ortopedických operacích se před propuštěním nedoporučuje rutinní ultrazvukový screening hluboké žilní trombózy (1B).

Diagnostika

Hlavními klinickými symptomy hluboké žilní trombózy (HŽT) jsou bolest, vyšší teplota a barevné změny kůže, otok postižené končetiny nebo její části. Někdy může být výrazný otok celé dolní končetiny zcela nebolestivý, jindy je končetina jen minimálně oteklá a bolestivá. Bolest nebo tlak v končetině mohou být trvalé nebo vázané na chůzi. Objektivní klinické známky HŽT jsou nespecifické a mohou zcela chybět. Zejména u hospitalizovaných pacientů a starších lidí probíhá onemocnění často asymptomaticky.

Při klinickém vyšetření můžeme zjistit bolestivý pohmat lýtka, citlivost v lýtku při dorzální flexi v hlezenním kloubu (Homansovo znamení) či bolestivý tlak palcem před patní kost. Všechny tyto známky jsou nespecifické, a proto nespolehlivé. Protože na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření nelze nikdy diagnózu HŽT bezpečně stanovit, byly vypracovány různé skórovací systémy určující na základě klinických kritérií pravděpodobnost onemocnění a směřující pacienta k dalším laboratorním vyšetřovacím metodám. Nejrozšířenější jsou Wellsova klinická kritéria.

Na základě klinického vyšetření můžeme vyslovit podezření na HŽT, ale nelze udělat diagnostický závěr. Každé klinické podezření musí být co nejdříve ověřeno zobrazovací metodou (US vyš., rtg. flebografie, CT flebografie, MR flebografie), která ukáže chybějící průtok, trombus v žíle, popíše anatomickou lokalizaci a stupeň obturace žilního lumen (tab. 1).

Diagnostickou metodou první volby je kompresní celokončetinová ultrasonografie, která má na stehně a bérci, ve srovnání s rentgenovou flebografií, vysokou senzitivitu a specificitu. Stlačitelnost žíly ultrazvukovou sondou vylučuje přítomnost trombózy. Jedna negativní kompresní celokončetinová ultrasonografie u ambulantních pacientů s klinickým podezřením na první nebo recidivující HŽT vyloučí toto onemocnění s 99,6% pravděpodobností (NPV). Indikací k dalšímu ultrazvukovému vyšetření by měla být pouze změna nebo zhoršení klinických symptomů. Pokud je ultrazvukové vyšetření neproveditelné či nediagnostické, lze použít CT nebo MR flebografii, případně rentgenovou flebografii.

U těhotných žen je ve srovnání s muži a netěhotnými ženami mnohem častější postižení ilických a stehenních žil (62–65 %), distální trombóza bércových žil je zde vzácnější (6–12 %). Ultrazvuková diagnostika izolované proximální HŽT je zde obtížnější, musíme kombinovat kompresní ultrasonografii s barevným mapováním krevního toku v pánevních žilách.  

Stanovení D-dimerů lze použít jako orientační diagnostickou metodu první volby, pouze pokud pacient nemá žádné komorbidity spojené se zvýšenými hladinami D-dimerů, tedy u mladých, ambulantních a jinak zcela zdravých osob. Diagnózu HŽT je potřebné následně ověřit a upřesnit ultrazvukovým vyšetřením. Diagnostická výtěžnost D-dimerů je velmi malá u hospitalizovaných pacientů, osob starších 80 let, u onkologicky nemocných a dalších pacientů s komorbiditami. Při normální hladině D-dimerů nejsou potřebná další vyšetření, při jejich zvýšení je nutné doplnit kompresní ultrasonografii. Opětovné stanovení D-dimerů má význam při rozhodování o ukončení nebo pokračování antikoagulační léčby.

Tab. 1: Diagnostika hluboké žilní trombózy

Typ vyšetření	Charakteristika metody	Význam metody
Klinické vyšetření	Otok Bolestivost Barevné změny (začervenání) Zvýšená teplota kůže Homansovo a plantární znamení	Nízká senzitivita a specificita (25–35 %) Špatná reprodukovatelnost Nutné vstupní vyšetření Wellsova kritéria ke stanovení klinické pravděpodobnosti HŽT (tab. 1)
hsD-dimery	Vysoce senzitivní vyšetření při stanovení metodami  ELISA a LIA	Vysoká senzitivita (93 %) Velmi nízká specificita (25 %) Vysoká negativní prediktivní hodnota (99,5 %) V diagnostice HŽT nenahrazuje zobrazovací metody
Ultrazvukové vyšetření	Kompresní celokončetinová ultrasonografie od třísla po plantu (B mód) Doplňující zobrazení žilního toku v barevném mapování (CFM) a triplexním zobrazení	Dg. metoda první volby Vysoká senzitivita (91–97 %) a specificita (91–94 %)  kompresní sonografie na stehně a bérci a CFM  v pánevních žilách
Kapesní tužkový doppler	Nízká senzitivita a specificita V diagnostice HŽT se nepoužívá
Rentgenová kontrastní flebografie	Ascencentní a descendentní digitální subtrakční flebografie  pro vyšetření pánevních a končetinových žil Diagnostický standard	Vysoká senzitivita a specificita Pro invazivnost a rizika s ní spojená se dnes v diagnostice HŽT běžně nepoužívá
CT flebografie	Kontrastní CT flebografie s intravenózní aplikací  jodového kontrastu Lze přímo kombinovat s CT plicní angiografií k vyloučení plicní embolie	Vysoká senzitivita a specificita v ileofemorální oblasti,  do periferie klesá Dg. metoda druhé volby, pokud je US neproveditelná/ nediagnostická Ve srovnání s MR rychlejší a levnější vyšetření Nevýhodou podání relativně velkého množství kontrastu a radiační zátěž
MR flebografie	Nekontrastní MR-flebografie pánevních žil Kontrastní MR-flebografie pánevních a končetinových žil s aplikací  soli gadolinia do kubitální žíly se provádí málo MR DTI (direct thrombus imaging), přímé zobrazení pouze vlastního trombu	Vysoká senzitivita a specificita v ileofemorální oblasti,  do periferie klesá  Dg. metoda druhé volby, pokud je US neproveditelná/ nediagnostická
Radioizotopové vyšetřovací metody	Radioizotopová venografie Vizualizace trombu značenými trombocyty  nebo fibrinogenem	V diagnostice HŽT se dnes nepoužívají
Pletyzmografie	Impedanční pletyzmografie	V diagnostice HŽT se dnes nepoužívá

Léčba akutní tromboembolické nemoci

Důležitá změna v 10. doporučeních ACCP z roku 2016 směřuje k používání nových orálních antikoagulancií (NOAK) při léčbě akutní TEN. V této indikaci jsou v Evropě i USA schválená všechna čtyři NOAK.

U neonkologických pacientů s akutní TEN jsou jako léky první volby doporučeny apixaban (2B), dabigatran (2B), rivaroxaban (2B) nebo edoxaban (2B) před antagonisty vitaminu K (VKA, u nás dnes výhradně používaný kumarin Warfarin, původní československé kumariny Pelentan a Pelentanettae již nejsou registrovány). VKA mají zase přednost před nízkomolekulárními hepariny (LMWH; 2C). Toto doporučení vychází z průkazu stejné účinnosti všech NOAK v porovnání s warfarinem, ale mnohem vyšší bezpečnosti s daleko menším výskytem velkých i malých krvácivých komplikací a také intrakraniálních hemoragií. Jejich používání je ve srovnání s warfarinem v mnoha ohledech pro pacienta i lékaře pohodlnější. Jednoduchost jejich podávání v dlouhodobě fixní dávce na druhou stranu klade zvýšené nároky na ukázněnost a adherenci pacienta k léčbě, protože častější opomenutí užití léku může být příčinou recidivy TEN či krvácivých komplikací.

U onkologických pacientů s aktivním léčeným solidním nádorem nebo hematologickou malignitou jsou na prvním místě LMWH, které mají přednost před VKA (2B), apixabanem, dabigatranem, rivaroxabanem a edoxabanem (vše 2C). Léčbě LMWH se zde dává přednost před VKA z těchto důvodů:

1. existují důkazy (B), že LMWH jsou účinnější než VKA,
2. podstatně více recidiv TEN při léčbě VKA ve srovnání s LMWH,
3. obtížněji udržitelné INR v terapeutickém rozmezí 2–3,
4. onkologičtí pacienti častěji zvrací,
5. léčba LMWH se ukončuje snadněji v případě nutné operační intervence nebo závažné trombocytopenie.

U pacientů s akutní ileofemorální hlubokou žilní trombózou (HŽT) je doporučena pouze antikoagulační léčba (2C). Katétrovou trombolýzu je třeba zvážit pouze tam, kde je velká pravděpodobnost prevence posttrombotického syndromu (PTS) při nízkém riziku krvácení. U akutní proximální HŽT nebo plicní embolie (PE) se nedoporučuje zavádět kavální filtry (1B).

Pro prevenci PTS se rutinně nedoporučuje dlouhodobé nošení kompresivních punčoch (2B). Zde je třeba zdůraznit, že toto doporučení je zaměřené pouze na předcházení rozvoje PTS jako chronické komplikace HŽT, ne na léčbu akutních nebo chronických symptomů a objektivních známek spojených s PTS. PTS je sekundární potrombotické chronické žilní onemocnění, kde má podobně jako u primárního chronického žilního onemocnění (primární varixy DK) kompresivní punčocha u symptomatických pacientů svůj význam. Proto při únavě, nočních křečích, pocitech tíhy, napětí, svědění, paresteziích, bolestech a otocích DK je odůvodněné tyto potíže zkusit ovlivnit pravidelným nošením kompresivních punčoch. Na druhé straně asymptomatičtí pacienti mohou odložit kompresi již několik týdnů po akutní HŽT.

Léčba akutní plicní embolie

V 10. doporučeních ACCP se objevily nové a celkem průlomové návrhy léčebných postupů týkajících se PE. U pacientů se subsegmentální PE bez postižení proximálnějších plicních tepen blíže k plicnici, bez průkazu proximální HŽT a s nízkým rizikem recidivy TEN se doporučuje pouze klinické sledování, ne antikoagulační léčba (2C). Při vysokém riziku recidivy TEN je doporučena antikoagulace (2C). Sem řadíme zejména pacienty s druhou, neprovokovanou TEN, aktivním nádorem a antifosfolipidovým syndromem.

U pacientů s nízce rizikovou PE (PESI I, sPESI = 0; PESI – Pulmonary Embolism Severity Index) a s dobrými domácími podmínkami je doporučena domácí léčba nebo pouze krátká, ne standardní hospitalizace (tzn. propuštění po 5 a více dnech nemocniční léčby; 2B).

Kdy je třeba podle 10. doporučení ACCP uvažovat o trombolytické léčbě PE? Systémová trombolýza (2B) spíše než katétrová trombolýza (2C) se doporučuje u pacientů s výraznou hypotenzí (sTK < 90 mmHg) a nízkým nebo středním rizikem krvácení. U PE bez hypotenze není doporučena žádná trombolýza (2B). Pokud u pacientů s nízkým rizikem krvácení dojde během antikoagulační léčby ke zhoršení stavu a rozvoji hypotenze, je třeba zvážit systémovou trombolýzu (2C). Kardiopulmonální zhoršení (symptomy, klinické známky, tkáňová hypoperfuze a zhoršená výměna plynů, zvýšení srdečních biomarkerů v krevním séru) bez hypotenze je u pacientů léčených zpočátku antikoagulací indikací ke zvážení systémové trombolýzy.

Katétrová trombektomie je indikována u akutní PE s hypotenzí (sTK < 90 mmHg), kde je současně vysoké riziko krvácení nebo selhala systémová trombolýza nebo se rozvíjí šok, který by vedl před ukončením systémové trombolýzy trvající několik hodin (2C) ke smrti.

Léčba recidivující tromboembolické nemoci

U pacientů s recidivou TEN během léčby VKA (při terapeutickém rozmezí INR 2–3) nebo NOAK (dabigatran, rivaroxabam apixaban, edoxaban) je doporučen trvalý nebo alespoň dočasný přechod na LMWH (2C).

Recidiva TEN během účinné léčby je neobvyklá, proto je třeba co nejdříve:

1. zhodnotit, zda se jedná o skutečnou recidivu,
2. zhodnotit compliance pacienta k nasazené léčbě,
3. pátrat po skryté malignitě.

Přechod na LMWH by měl trvat alespoň 1 měsíc. Pokud dojde k recidivě TEN v průběhu léčby LMWH, doporučuje se zvýšit dávku LMWH (2C).

Doba trvání antikoagulační léčby

Minimální doba trvání antikoagulační léčby u proximální HŽT a PE jsou 3 měsíce (1B). V případě provokované distální HŽT (operace, nechirurgická přechodná příčina) je doporučena tříměsíční antikoagulace (1B), můžeme však zvážit kratší (2C) nebo delší dobu antikoagulace (2B) než 3 měsíce.

U první provokované proximální a distální HŽT nebo PE je doporučena tříměsíční antikoagulace (1B), kterou bychom neměli prodlužovat u pacientů s vysokým rizikem krvácení (1B), u osob s nízkým nebo středním rizikem krvácením můžeme zvážit delší dobu léčby (2B). Stejná pravidla platí u první neprovokované proximální a distální HŽT a PE.

U recidivující neprovokované proximální a distální HŽT a PE bychom měli u pacientů s vysokým rizikem krvácení zvážit tříměsíční antikoagulaci (2B), u osob s nízkým rizikem krvácení je doporučeno určitě antikoagulovat déle než 3 měsíce (1B), při středním riziku krvácení bychom prodlouženou antikoagulaci měli zvážit (2B). 

U paraneoplastické TEN je doporučena antikoagulace trvající déle než 3 měsíce u všech pacientů s nízkým a středním rizikem krvácení (1B), u pacientů s vysokým rizikem krvácení bychom delší než tříměsíční léčbu měli zvážit (2B).

Tab. 2: Doporučení pro délku trvání sekundární tromboprofylaxe po prodělané akutní TEN podle 10. doporučení ACCP, 2016 

(2B)

Délka antikoagulace
3 měsíce	˃ 3 měsíce
PROVOKOVANÁ TEN Operace Přechodný RF	Proximální   HŽT/PE	Vysoké riziko krvácení  (1B)	Nízké/střední riziko krvácení (2B)*
Distální HŽT
NEPROVOKOVANÁ TEN	První proximální HŽT/PE	Vysoké riziko krvácení (1B)	Nízké/střední riziko krvácení (2B)**
Druhá TEN (proximální nebo distální HŽT, PE)	Vysoké riziko krvácení (2B)	Nízké riziko krvácení (1B) Střední riziko krvácení (2B)
AKTIVNÍ NÁDOR		Nízké/střední riziko krvácení (1B) Vysoké riziko krvácení (2B)

* Pokud je riziko krvácení malé nebo střední, můžeme také u provokované TEN zvážit dlouhodobou antikoagulaci (při vysokém riziku krvácení je jednoznačně doporučena pouze 3měsíční antikoagulace).

** Po 3 měsících je třeba přehodnotit poměr mezi riziky a benefity dlouhodobé antikoagulace.

Třída doporučení: 1. doporučeno, 2. můžeme zvážit, 3. nedoporučeno

Stupeň důkazů: A. data z více randomizovaných klinických studií nebo metaanalýz, B. data z jedné randomizované klinické studie nebo z velkých nerandomizovaných studií, C. retrospektivní studie, shoda názoru expertů

Anopyrin v dlouhodobé sekundární prevenci TEN

U pacientů s neprovokovanou proximální HŽT nebo PE a ukončenou antikoagulační léčbou můžeme, pokud nejsou kontraindikace, dlouhodobě podávat 100 mg Anopyrinu denně (2B). Anopyrin je v prevenci TEN mnohem méně účinný než antikoagulační léčba. Není proto rozumnou alternativou u nemocných s vysokým rizikem recidivy TEN, kde je potřebná dlouhodobá účinná tromboprofylaxe. Lze ho podávat u pacientů s nízkým rizikem recidivy TEN, kteří chtějí být stále do jisté míry chráněni.

---