Význam mikronizovaných flavonoidů v léčbě chronické žilní nedostatečnosti

Datum publikace: 10. 6. 2020

Úvod a charakteristika onemocnění

Chronickou žilní nedostatečností (synonyma: insuficience, CVI) rozumíme narušený žilní návrat z dolních končetin, nejčastěji v důsledku prodělané trombózy hlubokého žilního systému. Její léčba je dlouhodobá a vyžaduje komplexní péči angiologa/flebologa, dermatologa a chirurga a jednoznačně se odvíjí od stupně postižení.

CVI, zejména v pokročilejších fázích, provází přítomnost tzv. městků, známějších spíše pod označením varixy. Obecně se rozlišují varixy primární (vzniklé spontánně z důvodu vrozené méněcennosti žilní stěny ‒ ageneze či nedomykavost žilních chlopní, žilní malformace, arteriovenózní píštěle) a varixy sekundární (vzniklé v důsledku chorobného procesu hlubokého žilního systému ‒ posttrombotický stav, žilní tumor apod.). Na vzniku varixů se větší či menší měrou podílejí i další faktory, mezi nimiž figuruje jednoznačně věk (degenerativní změny stěny cévní), hormony, možný předchozí úraz a samozřejmě zvýšený hydrostatický tlak (dlouhé stání či sezení, obezita, těhotenství, chronická zácpa). Varixy postihují 2‒3× častěji ženy než muže s četností 5‒30 % dospělé populace, u seniorů pak u více než 50 %.

V klinické praxi je CVI hodnocena prostřednictvím klasifikace CEAP (Clinics, Etiology, Anatomy, Pathophysiology).

Podle intenzity klinických projevů rozlišujeme stadia C0‒C6:

• C0 ‒ klinicky bez příznaků

• C1 ‒ teleangiektázie (rozšířené žilky/metličky/pavoučí sítě), retikulární varixy, corona phlebectatica

• C2 ‒ podkožní varixy v průměru nad 3 mm

• C3 ‒ otok bez kožních změn

• C4 ‒ kožní změny

• C5 ‒ kožní změny se zhojeným vředem

• C6 ‒ kožní změny s aktivním vředem

Dle původu rozlišujeme:

• Ec ‒ kongenitální

• Ep ‒ primární

• Es ‒ sekundární

• En ‒ žádná žilní etiologie

Dle místa postižení rozlišujeme:

• As ‒ povrchové žíly

• Ap ‒ perforátory

• Ad ‒ hluboké žíly

• An ‒ žádná lokalizace žil nenalezena

Dělení dle patofyziologie:

• Pr ‒ reflux

• Po ‒ obstrukce

• Pr,o ‒ reflux i obstrukce

• Pn ‒ nezjištěno

V praxi je stále známé dělení na stadia I‒III:

• Stadium I ‒ obecně mírné projevy charakterizované jako přechodný otok kolem kotníků nebo pocit těžkých nohou, zejména při dlouhém stání.

• Stadium II ‒ početnější či rozsáhlé městky, otok končetiny, zatvrdlé podkoží, změny pigmentace.

• Stadium III ‒ dobře vyjádřené příznaky ‒ trvalé bolesti, výrazný otok, velmi rozšířené žíly, projevy zánětu kůže, aktivní či zhojený bércový vřed

Vedoucími projevy CVI jsou pocit těžkých nohou gradující v průběhu dne, otok, bolest, svědění, svalové křeče a neklidné nohy. Otoky se zmenšují při chladu, od svědění obvykle pomáhá chůze (zapojení svalové pumpy) a elevace končetin.

Diagnostika onemocnění je založena především na pečlivém klinickém vyšetření, a sice zejména v palpaci a inspekci. Hodnotí se především barva, napětí (turgor) a teplota kůže. Diferenciálně diagnosticky je důležitá přítomnost pigmentačních změn, lipodermatosklerózy či jizev po již zhojených bércových vředech (ulcus cruris). Za časnou známku rozvíjející se CVI je označována tzv. corona phlebectatica paraplantaris ‒ jde o rozšířené sytě červené až namodralé žilky u vnitřního kotníku.

V interní propedeutice známé testy (Perthesův, Trendelenburgův, Schwartzův aj.) využívané především k indikaci chirurgické léčby jsou dnes masivně nahrazeny instrumentálním vyšetřením, nejčastěji ultrazvukem známým jako duplexní sonografie, pletysmografií, méně často např. kontrastní flebografií. Za nejprůkaznější způsob průkazu CVI je považováno přímé měření žilního tlaku kanylací žíly na hřbetu nohy.

Anatomické poznámky k žilnímu systému dolních končetin

Rozlišujeme povrchový a hluboký žilní systém navzájem komunikující systémem perforátorů.

Povrchový žilní systém

Povrchový žilní systém utváří žilní pleteň na plosce (rete venosum plantare pedis) a hřbetu nohy (rete venosum dorsale pedis).

Na úrovni vnitřního kotníku vpředu z ní vzniká velká skrytá žíla (vena saphena magna), která je hlavní povrchovou žílou dolní končetiny. Stoupá v podkoží na vnitřní straně bérce až do oblasti třísel, kde se vlévá do stehenní žíly (vena femoralis). Těsně před svým vyústěním do stehenní žíly přijímá krev ještě ze 3 menších povrchově lokalizovaných cév sbírajících krev z oblasti břicha, třísel, hráze a genitálu (vena saphena accesoria, venae pudendae externae, vena epigastrica superficialis et vena circumflexa ilium superficialis).

Na úrovni vnějšího kotníku se konstituuje malá skrytá žíla (vena saphena parva), probíhá za ním a směřuje nahoru po zevní straně bérce a na úrovni podkolenní jamky se vlévá do podkolenní žíly (vena poplitea), přičemž krátce předtím do ní ještě často ústí drobná žíla odvádějící krev ze hřbetní části stehna (vena femoropoplitea).

Hluboký žilní systém

Hluboké žíly provázejí stejnojmenné tepny, které obvykle zdvojují. Rozlišujeme tak ve směru od periferie přední a zadní holenní žílu (vena tibialis anterior et vena tibialis posterior), lýtkovou žílu (vena peronea), podkolenní žílu (vena poplitea), hlubokou stehenní žílu (vena femoralis profunda), povrchovou stehenní žílu (vena femoralis superficialis) a kyčelní žílu (vena iliaca).

Perforátory

Jelikož největší objem povrchové krve je odváděn velkou skrytou žilou a jejími větvemi, nejvíce perforátorů je umístěno na vnitřní straně bérce, a to na tzv. Lintonově linii (≈ vertikála probíhající cca 1,5–2 cm za vnitřním kotníkem) ‒ označovány jsou jako Cockettovy perforátory (Cockett I ‒ cca 6–7 cm, Cockett II cca 13,5 cm a Cockett III cca 18,5 cm od plosky). Ve výši přibližně 24 cm se nachází Shermanův perforátor, Boydův perforátor je asi 2,5 cm pod kolenním kloubem. Na malé skryté žíle rozlišujeme Bassiho perforátor spojující tuto žílu s lýtkovými žílami a proximálně uložený Mayův perforátor spojující venae gastrocnemiae. Perforátory v podkolenní jamce se spojují větve skrytých žil s vena poplitea. Existuje zde však značná interindividuální variabilita.

Pracuje-li žilní systém optimálně, každý pohyb dolní končetiny, respektive svalová kontrakce podporuje tok krve ve směru z povrchového do hlubokého žilního systému, přičemž správná orientace toku je dána přítomností žilních chlopní.

 Možnosti prevence a léčby

Jelikož nejčastěji chronická žilní nedostatečnost vzniká jako důsledek v minulosti prodělané trombózy, je z hlediska její prevence klíčová úspěšnost léčby právě akutní žilní trombózy, nejlépe za využití preskripčně vázaných nízkomolekulárních heparinů (LMWH). V primární prevenci se uplatňují obecně známá doporučení mající za cíl eliminovat nebo co nejvíce minimalizovat riziko rozvoje trombózy ‒ tj. pravidelné cvičení, zákaz kouření, redukce tělesné hmotnosti, pravidelná stolice, vyhýbání se ponožkám navozujícím zaškrcení končetiny atp. Při pozitivní rodinné anamnéze je namístě vyvarování se dlouhého stání a zvážení preventivního užívání venofarmak a elastických kompresních punčoch.

Léčba chronické žilní nedostatečnosti je dlouhodobá a vyžaduje komplexní péči angiologa/flebologa, dermatologa a chirurga a jednoznačně se odvíjí od stupně postižení. Dle uvedeného schématu jsou stadia I a II určena pro léčbu konzervativní (doporučení není striktní a indikace chirurgického zákroku je individuální v závislosti na dalších faktorech) a stejně tak je tomu i ve stadiu III při současném postižení povrchového a hlubokého žilního systému. Ve stadiu III bez zasažení hlubokých žil je namístě chirurgické řešení (indikované přibližně u 25 % nemocných).

Základem konzervativní léčby jsou kompresivní obinadla, elastické punčochy či intermitentní pneumatická komprese, které omezují prostup tekutin skrze stěnu žil do mimocévního prostoru a zintenzivní se tak i průtok hlubokým žilním systémem. Mezi obinadly se obvykle uplatňují krátkotažná, vhodná pro všechny typy CVI, přičemž po přiložení nesmí nikde příliš tlačit ani stahovat. Elastické punčochy se dělí dle intenzity tlaku, který vyvíjejí nad kotníkem, na třídy I–IV (intenzita komprese 20, 30, 40 a > 50 mmHg), přičemž volba třídy se odvíjí od stupně vyjádřených příznaků CVI.

Uvedenou fyzikální léčbu doplňují venofarmaka, povětšinou rostlinné výtažky navozující zesílení napětí žilní stěny, podporující odtok mízy z končetin, omezující přestup tekutin do mimocévních prostor (antiexsudativní účinek), omezující zánět (antiflogistický účinek) atp. K využívaným léčivým látkám se řadí troxerutin, rutosid, diosmin, tribenosid a escin (směs monodesmosidů – cca 30 různých látek – z pakaštanu Aesculus hippocastanum) nebo syntetický dobesilát, případně i další ve formě doplňků stravy, které však z podstaty svého legislativního statusu nemohou nemocným nabízet jakýkoliv léčebný účinek. Na evropské úrovni jsou doplňky stravy regulovány ze strany Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (EFSA). Na rozdíl od léčivých přípravků je zde hodnocena pouze zdravotní nezávadnost, což je ve zřejmém protikladu s léčivými přípravky, u nichž je vždy (s výjimkou homeopatik) hodnocena účinnost a bezpečnost.

Diosmin mezi venofarmaky

Definice a jeho vztah k flavonoidům

Diosmin je Evropským lékopisem definován jako směs flavonoidů, přičemž připouští přesně definovaný obsah nečistot. Jednou z nich je i hesperidin (max. 4 %); zbylými jsou isorhoifolin a linarin (max. 3 % každé), diosmetin (max. 2 %), 6-iododiosmin (max. 0,6 %) a acetoisovanillon (max. 0,5 %) [1].

Diosmin je získáván procesem dehydrogenace z hesperidinu izolovaného ze slupek pomerančů, přičemž rozdíl mezi oběma molekulami je v absenci jedné dvojné vazby v molekule hesperidinu. Obě látky jsou řazeny mezi tzv. flavonoidy.

Diosmin je disacharidový derivát, který sestává z diosmetinu substituovaného 6-O-(alfa-L-rhamnopyranosyl)-beta-D-glukopyranosylovou skupinou v poloze 7 připojenou glykosidovou vazbou. Molekulová hmotnost je 608,5 g/mol, sumární vzorec C28H32O15. Chemicky (dle IUPAC) jde o 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxychromen-4-on.

Obr. 1 Chemický vzorec diosminu (zdroj: PubChem)

Obr. 2 Základní chemická struktura flavonoidů

Přehled všech uvažovaných a v současnosti diskutovaných možných účinků flavonoidů poskytuje tab. 1 [4], přičemž z pohledu diosminu jsou klíčové zejména účinky antioxidační, antiagregační a venotonizující.

Tab. 1 Schematický přehled možného působení flavonoidů [4]

Klinický účinek flavonoidů	Ovlivnění dílčích cest
Hypolipidemický účinek	inhibice HMG-CoA reduktázy
	inhibice ACAT
	inhibice tvorby ApoB
	inhibice PAP
	inhibice aktivity DGAT
	inhibice aktivity MTP
	zvýšená exprese receptorů LDL
Omezení oxidačního stresu a LDL oxidace	inhibice volných radikálů
	inhibice prooxidačních kovů
	stimulace HDL-asociované paraoxonázy
	inhibice fosfolipázy A2
	inhibice cyklooxygenázy
	inhibice lipoxygenázy
	inhibice GSH reduktázy
	inhibice xanthinoxidázy
	inhibice NADPH oxidázy
Inhibice agregability trombocytů	stimulace cAMP v trombocytech
	pokles intracelulární koncentrace vápníku
	inhibice tvorby IP3
	inhibice tvorby TxB2
	inhibice uvolnění ATP z trombocytů
	inhibice TxA2 receptorů
	inhibice fosfolipázy C
	inhibice proteinkinázy C
Vazorelaxační účinek	zvýšená tvorba NO
	stimulace draslíkových kanálů a vyšší uvolňování vápníku
	inhibice ATPáz na endoplazmatickém retikulu
	inhibice fosfodiesteráz PDE1, PDE2 a PDE4

Pozn.: ACAT – acyl-CoA cholesterol acyltransferáza; DGAT – diacylglycerol acyltransferáza; GSH – glutathion; HMG-CoA – hydroxymethylglutaryl-CoA; IP₃ – inositoltrifosfát; MTP – microsomal triglyceride transfer protein; PAP – fosfatidát fosfohydroláza; PDE – fosfodiesteráza; Tx – tromboxan.

Farmakokinetika diosminu

Obecně jsou flavonoidy poměrně málo rozpustné sloučeniny, které se v přírodě vyskytují v glykosylované formě; forma aglykonu však skýtá výrazně vyšší rozpustnost [5]. Diosmin je glykosylovaná forma diosmetinu, jenž vzniká rozvolněním beta-glykosidové vazby enzymy tenkého střeva [6]. Ten se z trávicího traktu vstřebává a je farmakologicky účinný.

Proces absorpce je přitom významně facilitován tzv. mikronizací [7]. Ve zkratce lze říci, že jde o technologický proces zmenšující velikost částic s cílem zvýšit jejich rozpustnost, a tedy i finální rozsah absorpce, což je ostatně též případ mikronizovaného diosminu [8]. Principy mikronizace se přitom mohou vzájemně lišit (brusné mlýny, mlýny s tekutou energií...). Mikronizace se využívá nikoliv pouze pro diosmin, ale též u některých jiných léčivých látek (např. griseofulvin, progesteron, spironolakton). Diosmetin se rychle vstřebává a jeho dlouhodobá přítomnost v krvi naznačuje existenci enterohepatální cirkulace.

Diosmetin lze v plazmě detekovat jednak ve formě nekonjugované, jednak jako konjugát s kyselinou glukuronovou či sírovou vzniklých prostřednictvím enzymů UDP-glukuronyltransferázy a sulfotransferázy. Délka biologického poločasu diosmetinu činí 26–43 hodin (pozn.: hesperetin, hlavní metabolit hesperidinu, tj. lékopisně dominantní nečistoty diosminu, má biologický poločas významně kratší, a sice cca 3 hodiny; jeho biologická dostupnost je uváděna jako 3,26 % [9]).

Farmakodynamické vlastnosti diosminu

Ovlivnění žilního tonu a mikrocirkulace

Diosmin zvyšuje žilní tonus, a proto snižuje kapacitu, žilní distenzibilitu a stázu krve. Konečným důsledkem je snížení žilní hypertenze u osob trpících žilní nedostatečností. In vitro a ve studiích na zvířatech diosmin snižoval uvolňování tromboxanu TxA₂ [10]. V rámci randomizované a placebem kontrolované studie byly příznivé účinky na cévní stěnu zaznamenány u osob s postflebitickým syndromem, a sice již 2 hodiny po podání [11]. Obdobně rychlý nástup účinku byl zaznamenán i v další klinické studii, což autoři přičítají mikronizaci lékové formy na částice o průměru do 2 µm – nástup již po 1. hodině s délkou trvání 4–24 hodiny [12].

Lymfatický systém

Diosmin podporuje činnost lymfatickou systému zlepšením drenáže intersticiálního prostoru. Tato vlastnost byla prokázána jednak u zvířat (psí ductus thoracicus) [13], jednak u lidí. Zde u pacientů se závažnou chronickou žilní nedostatečností podávání diosminu v dávce 1 g denně po dobu 28 dní snižovalo průměr lymfatických kapilár a intralymfatický tlak [14].

Protizánětlivé a antioxidační účinky

Diosmin prokazatelně omezuje zánětlivou reakci ve studiích in vitro i na zvířatech. Snižuje např. tvorbu prostaglandinů PGE₂ a PGF₂ nebo již výše zmíněného tromboxanu TxA₂ [15] [10] [16]. Důsledkem je inhibice adheze leukocytů k cévní stěně a snížená kapilární propustnost, respektive podpora žilního návratu [17]. V literatuře se uvádí rovněž výrazné snížení aktivace komplementového systému [18] a antioxidační účinek [19].

Klinické zkušenosti

Terapeutická účinnost mikronizovaného diosminu se opírá o závěry řady klinických studií, včetně metaanalýz [20], mj. i s nemikronizovaným diosminem. Oproti této formě diosminu vykazoval jasnou superioritu, což lze vysvětlit facilitovanou absorpcí mikronizované varianty – jde např. o tyto studie:

• Cospite et al. sledoval účinnost MPFF v dávce 500 mg 2× denně oproti nemikronizovanému diosminu v dávce 300 mg 3× denně po dobu 2 měsíců u 90 nemocných s chronickou žilní insuficiencí [21].

• Amato sledoval účinnost MPFF v dávce 500 mg 2× denně oproti nemikronizovanému diosminu v dávce 500 mg 2× denně po dobu 2 měsíců u 90 nemocných s chronickou žilní insuficiencí [22].

• Allaert provedl metaanalýzu realizovaných studií prokazujících přínos MPFF oproti různým léčebným modalitám – pouze v jedné ze zavzatých studií byla porovnávána účinnost oproti diosminu (uvedená výše [22]), a sice jeho nemikronizované variantě [23].

Diosmin v mikronizované formě v množství odpovídající 500 mg/1 tbl. je aktivní léčivou látkou v několika léčivých přípravcích. Obsažený mikronizovaný diosmin je zde plně v souladu s Evropským lékopisem a jeho mikronizace je validována/konfirmována na úrovni EDQM.

Tyto přípravky jsou schváleny a částečně hrazeny k léčbě příznaků a projevů chronické žilní insuficience dolních končetin, funkčních nebo organických (pocit tíhy, bolest, noční křeče, edém, trofické změny, včetně bércového vředu). Rovněž nachází uplatnění v léčbě akutní ataky hemoroidálního onemocnění ve smyslu základní léčby subjektivních příznaků a objektivních funkčních projevů hemoroidálního onemocnění. Určeny jsou výhradně k léčbě dospělých osob.

Obvyklou dávkou v léčbě venolymfatické insuficience jsou 2 tablety denně podané v 1 dávce anebo ve 2 dílčích dávkách (v poledne a večer). U akutní ataky hemoroidálního onemocnění je doporučováno užití 6 tablet denně během prvních 4 dnů, poté během následujících 3 dnů 4 tablety denně. Udržovací dávka jsou 2 tablety denně.

Závěr

Mikronizovaný diosmin lze považovat za léčivou látku s prokázanou terapeutickou účinností, a to především s odkazem na deklarované složení jeho nečistot Evropským lékopisem a množství dosud realizovaných klinických studií s mikronizovanou flavonoidní frakcí, jíž je diosmin klíčovou komponentou. Přípravky s obsahem diosminu se v Evropě využívají již déle než 40 let pro své příznivé účinky na žilní stěnu. Své uplatnění tak nacházejí u chronické žilní insuficience či hemoroidů, a to vždy jako součást komplexních terapeutických opatření. Pro dosažení požadované klinické odpovědi je přitom poukazováno na klíčovou roli mikronizace diosminu výsledně facilitující absorpci, a tedy jeho veškeré známé farmakologické účinky.

---