Valproát v léčbě bipolární afektivní poruchy

Datum publikace: 7. 1. 2019

Valproát je již mnoho let úspěšně používán jako stabilizátor nálady u pacientů s bipolární afektivní poruchou (BAP). Účinnými látkami tohoto léku jsou kyselina valproová (C₈H₁₆O₂) a valproát sodný (C₈H₁₅NaO₂). Kyselina valproová i valproát sodný v plazmě disociují, a proto se pro ně používá souhrnné označení valproát. Valproát patří do skupiny antiepileptik II. generace. Dlouhodobě patří valproát mezi účinná antikonvulziva užívaná v léčbě epilepsie a také v prevenci migrenózních bolestí hlavy.

V odborné literatuře jsou často termíny „antikonvulziva“ nebo „antiepileptika“ užívány zástupně pro pojem „stabilizátory nálady“ v léčbě afektivních poruch. Pouze tři zástupci této skupiny antikonvulziv (valproát, karbamazepin a lamotrigin) mají prokázanou účinnost v léčbě BAP.

Poprvé byla kyselina valproová syntetizována v roce 1882 B. S. Burtonem jako analog kyseliny valerové, kterou můžeme v přírodě najít v kozlíku lékařském a která byla užívána v kosmetickém průmyslu. Kyselna valproová byla dlouho užívána v laboratořích jako „metabolicky inertní“ rozpouštědlo pro organické sloučeniny. V roce 1962 Pierre Eymard náhodou objevil její antikonvulzivní vlastnosti, když ji použil jako vehikulum pro jinou sloučeninu, u které zkoumal její antiepileptické vlastnosti. Kyselina valproová byla poprvé schválena jako antiepileptikum ve Francii v roce 1967.

Mechanismem působení kyseliny valproové a valproátu sodného je slabá blokáda sodíkových kanálů a slabá inhibice enzymů, které deaktivují gama-aminomáselnou kyselinu (GABA), nejčastěji GABA-transaminázy, a dále zvýšená syntéza GABA zvýšením aktivity syntetizujícího enzymu a zvýšením dostupnosti substrátu pro syntézu v substantia nigra a celkovým snížením obratu GABA.

Vedlejší nežádoucí účinky se na počátku léčby vyskytují cca u 10–20 % pacientů, obvykle jsou přechodné a většina z nich ustoupí spontánně nebo po přechodném snížení dávek. Nejčastější jsou únava, třes, nauzea, zvracení, sedace a gastrointestinální příznaky (gastralgia, průjem atd.). U 10 % pacientů se objevuje také reverzibilní vypadávání vlasů. Někteří pacienti popisují rovněž problém s viděním, endokrinní poruchy (zvýšená produkce testosteronu u žen, poruchy menstruačního cyklu), problémy s pamětí, zvýšení hmotnosti, častější infekce, ospalost a bolesti hlavy, polycystická ovaria, poruchy hybnosti, a dokonce i halucinace, úzkosti a zmatenost. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je hepatotoxicita valproátu. Valproát může vyvolat také zánět pankreatu, snížení tělesné teploty a potenciálně i život ohrožující poruchy krvetvorby (nejčastěji snížení počtu krevních destiček). Valproát má vysoké riziko vyvolání vážných abnormit plodu, pokud je žena v průběhu těhotenství tímto preparátem léčena. Proto se pro prevenci migrén v těhotenství nedoporučuje. U pacientů, kteří dlouhodobě užívají valproát, se doporučuje minimálně každých 6 měsíců provést testy jaterních funkcí a krevní obraz.

Dávkování valproátu je přísně individuální. Při nasazování léčby se provádí vzestupná titrace a měří se dosažená sérová koncentrace, resp. dosažení terapeutického rozmezí sérové hladiny valproátu. Valproát se začíná podávat v počáteční dávce 20–30 mg/kg hmotnosti pacienta. Tato dávka je obecně dobře tolerovaná a může vést k rychlejšímu terapeutickému účinku než pomalejší titrace z nižší počáteční dávky. Maximální denní dávka valproátu je u dospělé osoby 60 mg/kg. Jakmile dojde ke stabilizaci psychického stavu a sérové hladiny valproátu, je možné zjednodušit dávkovací schéma pouze do dvou či jedné dávky za den. Sérová nebo plazmatická hladina valproátu v udržovací léčbě BAP by měla být v intervalu 50–150 mg/l.

Předávkování valproátem vede ke třesu, dechové depresi, kómatu, metabolické acidóze a může vyústit až ve smrt pacienta.

Významné jsou také interakce valproátu s některými jinými léky. Valproát vytlačuje z vazby léky, které jsou z velké míry vázány na krevní bílkoviny. Valproát může zvyšovat účinek ostatních psychofarmak (antipsychotika, antidepresiva, benzodiazepiny). Při současném podávání kvetiapinu nebo olanzapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu, primidonu a zidovudinu a snižuje hladiny celkového fenytoinu, ale zvyšuje koncentraci volného fenytoinu. Při současném podávání s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Valproát snižuje metabolismus lamotriginu, a to tím, že téměř dvojnásobně zvyšuje jeho průměrný poločas, což může vest ke zvýšení toxicity lamotriginu.

Valproát v léčbě akutní mánie a smíšené epizody

První studie s valproátem s designem dvojitého zaslepení proběhla na čtrnácti pacientech a u 71,4 % zjistila signifikantní zlepšení. První studie s moderní metodologií zaměřená na účinnost a bezpečnost valproátu v léčbě akutní mánie byla provedena až v roce 1991. Byla provedena na malém vzorku celkem 36 akutně manických pacientů, kteří byli refrakterní nebo netolerovali léčbu lithiem. Hladina terapeutické sérové koncentrace valproátu byla stanovena na 50–100 mg/l. Pacienti randomizovaní na valproát (N = 17) měli 54% snížení příznaků na škále YMRS oproti 5% snížení u pacientů v placebové větvi (N = 19). Účinek léčby se dostavil po 1–4 dnech po dosažení terapeutické sérové hladiny (> 50 mg/l). Několik pacientů studii nedokončilo pro nedostatečnou účinnost valproátu (24 % vs. 63 %), ale většina pro vedlejší nežádoucí účinky (12 % vs. 5,3 %).

Valproát byl pak od roku 1991 zkoušen v desítkách randomizovaných kontrolovaných studií. První dvě tyto studie byly podkladem k souhlasu FDA pro indikaci valproátu v léčbě akutní mánie. Další multicentrická studie u hospitalizovaných pacientů s akutní mánií nebo smíšenou epizodou přinesla problematický výsledek, když zjistila, že divalproex (směs kyseliny valproové a valproátu sodného) se v účinnosti nelišil od placeba v ovlivnění jádrových příznaků mánie. Pacienti ukončovali studii častěji z důvodu vedlejších nežádoucích účinků než z důvodu nedostatečné účinnosti. Následující multicentrická studie (N = 521) s pacienty s akutní mánií nebo smíšenou epizodou zjistila, že se divalproex v účinnosti nelišil od placeba. Pacienti ve studii však měli nižší plazmatické koncentrace, než bylo doporučené terapeutické rozmezí. Pacienti léčení divalproexem měli signifikantní pokles v hodnotách leukocytů a krevních destiček. V dalších kontrolovaných studiích byl valproát účinnější než placebo nebo typické antipsychotikum v monoterapii u akutní mánie a porovnatelný v účinnosti s lithiem a olanzapinem (50 % respondérů k léčbě a NNT [number needed to treat] ^2–4).

Obecně lze říci, že publikovaná data podporují úžitečnost valproátu v léčbě akutní mánie. Je zde však ještě řada otázek, které je potřeba zodpovědět budoucími studiemi. Z výsledků studií vyplývá, že terapeutický efekt lze pozorovat po 5–15 dnech. Účinnost valproátu byla v mnoha publikovaných studiích omezena na specifickou podskupinu pacientů se smíšenými příznaky. V porovnání s karbamazepinem byl účinnější a měl i rychlejší nástup účinku v jediné malé studii. V další studii byl účinnější než oxkarbazepin, ale s častějším výskytem vedlejších nežádoucích účinků. Valproát byl v této indikaci v porovnání s olanzapinem méně účinný a měl pomalejší nástup účinku, ale s méně vedlejšími nežádoucími účinky.

Na podkladě sekundárních analýz je možné podle klinických charakteristik diferencovat pacienty s lepší odpovědí na valproát jako stabilizátor nálady. Prediktorem dobré účinnosti valproátu v oblasti diagnostické jsou přítomnost dysforické nebo smíšené mánie, BAP II, snižující se, ale stabilní frekvence epizod a rychlé cyklování epizod. V oblasti komorbidit jsou to závislost na alkoholu, panická porucha, impulzivita a agresivita. Neurologické faktory, které jsou prediktory lepší účinnosti valproátu, jsou organický podklad mánie, nespecifické abnormity EEG a migréna.

Ve výsledcích srovnávací studie se ukázalo, že iniciální monoterapie atypickými antipsychotiky v léčbě manické epizody BAP nepřináší z hlediska snížení počtu hospitalizací žádný efekt. Naopak se potvrdilo, že v tomto ohledu vychází lépe užití lithia a valproátu.

Guidelines CANMAT 2018 v první volbě při léčbě v monoterapii doporučují valproát v léčbě akutní manické epizody. Současně doporučují v léčbě akutní mánie v první volbě pomocí kombinace preparátů jako nejúčinnější užití atypických antipsychotik (quetiapin, risperidon, aripiprazol a asenapin) s lithiem nebo valproátem.

Valproát v léčbě akutní deprese

Z publikovaných studií lze vysledovat účinnost valproátu u depresivní epizody BAP, zvláště u pacientů s BAP-I, na jádrové příznaky deprese. Je zde i zjistitelná možná účinnost na současně se vyskytující úzkost a u rychle cyklujících pacientů. Valproát byl v těchto studiích všeobecně dobře tolerovaný.

Výsledky publikovaných studií ukazují, že u pacientů trpících BAP s příznaky deprese, kteří jsou léčeni lithiem nebo valproátem, by bylo vhodné přidat do léčby ketamin nebo lurasidon. Odpověď na jednotlivou infuzi ketaminu se dostaví v minutách a nepřetrvává déle než 3 dny.

Guidelines CANMAT 2018 ve druhé volbě při léčbě v monoterapii doporučují valproát v léčbě akutní depresivní epizody.

Valproát v udržovací léčbě

Máme k dispozici pouze jedinou dvojitě slepou placebem kontrolovanou paralelní multicentrickou studii s valproátem v udržovací léčbě BAP. Pacienti (N = 372) byli randomizováni pro lithium, valproát nebo placebo. Délka sledování byla 52 týdnů. Pacient musel splňovat kritéria úzdravy a být aspoň 3 měsíce od počátku poslední epizody onemocnění. U všech tří skupin se nelišil čas do manifestace příznaků jakékoliv epizody poruchy nálady. Stejný nález byl u všech tří skupin ve vztahu k manifestaci samotné manické nebo samotné depresivní epizody. Valproát byl v této studii zkoumanou látkou a lithium bylo užito jako aktivní komparátor. Studie je popisována jako nezdařená, ale není negativní vůči valproátu. Účinnost valproátu v porovnání s lithiem byla zkoumána i v další studii s 254 pacienty, kteří byli sledováni 20 měsíců. Výsledky studie ukázaly, že lithium i valproát jsou srovnatelné v účinnosti při oddálení relapsu jakékoliv epizody poruchy nálady. Lithium i valproát byly srovnatelné také v oddálení depresivní, resp. hypo/manické epizody. Nebyl mezi nimi signifikantní rozdíl v čase do relapsu onemocnění. Více pacientů léčených lithiem ukončovalo studii z důvodu vedlejších nežádoucích účinků.

Studie zaměřená na prevenci suicidality pacientů s BAP léčených valproátem nebo lithiem s další přídatnou medikací zjistila, že nebyl rozdíl mezi oběma skupinami pacientů v čase do pokusu o sebevraždu.

Ve studii porovnávající valproát a olanzapin bylo zjištěno, že čas do dosažení symptomatické remise mánie byl signifikantně kratší u pacientů léčených olanzapinem, ale nebyl zde shledán signifikantní rozdíl mezi skupinami v míře dosažené symptomatické remise mánie a následujícího relapsu do manické nebo depresivní epizody.

Randomizovaná studie BALANCE ukázala, že v udržovací léčbě je efektivnější podávání lithia nebo kombinace lithia a valproátu než samotné podávání valproátu.

Publikované studie ukazují, že lithium a valproát mají negativní výsledky v udržovací léčbě u pacientů se smíšenou epizodou. Kombinace valproátu s kvetiapinem měla dobrý účinek v udržovací léčbě pacientů se smíšenou epizodou.

Guidelines British Asociation of Psychofarmacology doporučují v udržovací léčbě BAP užívat lithium v kombinaci s valproátem nebo atypickými antipsychotiky již ve druhém kroku, pokud není efektivní monoterapie lithiem u pacientů s převahou manických epizod.

Guidelines CANMAT 2018 v první volbě při léčbě v monoterapii doporučují valproát v prevenci manické i depresivní epizody. Dále doporučují v první volbě při léčbě kombinací preparátů podávat kvetiapin s lithiem nebo valproátem v prevenci manické i depresivní epizody. Doporučují rovněž v první volbě při léčbě kombinací preparátů podávat aripiprazol s lithiem nebo valproátem v prevenci manické epizody.

Valproát a rychlé cyklování epizod

Publikované studie ukazují, že kombinace lithia a valproátu je pravděpodobně neúčinná v léčbě rychlého cyklování epizod.

V prevenci rychlého cyklování epizod není valproát účinnější než lithium a ani kombinace lithia s valproátem není účinnější než lithium samotné. Počet pacientů ve studii byl však malý.

Velká mezinárodní multicentrická studie potvrdila účinnost a bezpečnost kvetiapinu s lithiem nebo valproátem v prevenci epizod poruch nálady u rychlého cyklování epizod pacientů při BAP-I u poslední manické/smíšené nebo depresivní epizody.

Vedlejší nežádoucí účinky

Vedlejší nežádoucí účinky při léčbě valproátem lze rozdělit do dvou skupin:

1. Zřídka se vyskytující idiosynkratické reakce – hematologické komplikace (útlum kostní dřeně, neutropenie, trombocytopenie, snížení agregability trombocytů, deplece fibrinogenu, agranulocytóza), hemoragická pankreatitida, nezávažná asymptomatická hepatopatie s tranzientní elevací jaterních testů, fatální hepatopatie – zejména u malých dětí.
2. Častěji se vyskytující vedlejší účinky na dávce závislé – obvykle na počátku podávání valproátu. U většiny pacientů jsou tranzientní, mírné intenzity, jedná se o gastrointestinální potíže (nauzea, zvracení, gastrointestinální diskomfort), útlum, iritabilitu, zmatenost a tremor, které v průběhu pokračující léčby nebo po přechodném snížení dávek odeznívají. Prevencí těchto reakcí může být pomalejší titrace léčby a podávání léku po jídle. Závažné kvantitativní poruchy vědomí (sopor, kóma) byly popsány u akutní intoxikace valproátem. Ve vztahu k dávce jsou diskutovány i další dlouhodobější vedlejší účinky léčby valproátem: tremor, váhový přírůstek, úbytek vlasů, teratogenita. Vzhledem k potenciální teratogenicitě je stále aktuální suplementace kyselinou listovou v prekoncepčním období a během gravidity, tak jako u některých dalších antiepileptik (karbamazepin, fenytoin, barbituráty). Relativní rizika při podávání valproátu v těhotenství jsou vzhledem k jeho teratogenitě vysoká, absolutní jsou však poměrně nízká. Při dodržení postupů vedoucích k minimalizaci rizika postižení plodu není pak podávání valproátu v průběhu gravidity vyloučeno.

Valproát má široké terapeutické okno, k nechtěnému předávkování dochází zřídkakdy a otravy v suicidálním úmyslu končí méně často letálně než v případě lithia. Na druhou stranu však může léčba valproátem vést ve výjimečných případech k život ohrožujícím vedlejším účinkům, a proto musí být pacient instruován, aby lékaři neodkladně hlásil již mírné příznaky těchto reakcí.

Gastointestinální potíže, které jsou spojené s podáváním valproátu, mohou odeznít po snížení dávky, změně preparátu (méně potíží po divalproexu než po kyselině valproové) nebo po podání antagonistů H2 receptorů (cimetidin). Třes rukou může odeznít po snížení dávky nebo po podání beta-blokátorů. Mírná, asymptomatická leukopenie (méně než 3 000 leukocytů/mm3, méně než 1 500/mm3 polymorfonukleárních leukocytů) je většinou reverzibilní po snížení dávky nebo přerušení léčby. Podobně se po snížení dávky nebo přerušení léčby valproátem normalizuje trombocytopenie.

Syndrom polycystických ovarií je u podávání valproátu považován za vzácný vedlejší účinek, na který je však třeba ženy před zahájením léčby valproátem upozornit.

Pouze vzácně může v průběhu léčby valproátem dojít k idiosynkratickým vedlejším příznakům pod obrazem ireverzibilního jaterního selhání, hemoragické pankreatitidy a agranulocytózy. Z tohoto důvodu mají být pacienti, kteří jsou léčeni valproátem, instruováni, aby okamžitě po objevení se příznaků některého z výše uvedených stavů kontaktovali lékaře.

Závěrečné shrnutí

Valproát je prokazatelně účinný v léčbě manických a smíšených epizod BAP. Užití valproátu velmi dobře ovlivňuje zejména impulzivitu, hyperaktivitu a iritabilitu pacientů. Současně je valproát prokazatelně účinný v udržovací a profylaktické léčbě BAP. Valproát je v kombinované léčbě účinný v prevenci rychlého cyklování epizod.

Valproát je neuropsychiatrický lék s velmi širokým klinickým využitím jak v monoterapii, tak v kombinaci s dalšími farmaky.

---