Sartany a jejich užití v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění

Datum publikace: 6. 8. 2018

Úvod a historie

Vývoj sartanů je jedním z příkladů racionálního designu léků – byly vytvořeny specificky na základě pochopení fyziologických procesů v lidském těle a ve snaze je ovlivnit.

Již v polovině 19. století se objevovala souvislost mezi srdečními a renálními onemocněními na základě sekčních nálezů hypertrofie levé komory u pacientů se známou poruchou funkce ledvin. Dnes můžeme předpokládat, že se jednalo o pacienty s hypertenzí a navazující hypertenzní nefropatií a vysokým afterloadem indukovanou hypertrofií myokardu. V roce 1898 finský fyziolog Robert Tigerstedt se svým žákem Perem Bergmanem publikovali výsledek svého experimentu, ve kterém injikovali králíkům extrakt z králičích ledvin; to mělo za následek výrazný vzestup krevního tlaku. Z pozorování předpověděli existenci proteinu, který je produkován ledvinami a reguluje krevní tlak, a nazvali jej renin. [1] Následně americký patolog Harry Goldblatt v roce 1934 prokázal, že ischemická psí ledvina produkuje vazokonstrikční působek, o kterém se předpokládalo, že se jedná o stejný renin, který byl popsán v minulosti. V roce 1939 bylo odhaleno, že renin je enzym, který teprve svojí aktivitou aktivuje vazokonstrikční peptidy – ty byly pojmenovány angiotenzin I a II. [2]

V sedmdesátých letech 20. století bylo zjištěno, že pacienti s vysokou hladinou angiotenzinu II v krvi mají vyšší riziko kardiovaskulárních příhod – infarktu myokardu a mozkové mrtvice. Toto poznání vedlo ke snaze o terapeutické působení v RAAS. Výsledkem byl vývoj nejdříve inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Tyto látky mají však potenciálně nevýhodnou vlastnost, že neovlivňují jen enzymatickou kaskádu RAAS, ale i například kininovou signalizaci. Vědci se tedy pokoušeli najít působek, který by ovlivňoval přímo receptory a tím specificky blokoval jen působení angiotenzinu II.

Prvním slibným výsledkem byl objev peptidu saralasinu, který je parciálním agonistou angiotenzinu II. Tudíž pokud má pacient angiotenzinu II velmi mnoho, saralasin s ním na receptorech soutěží o vazebná místa, a jelikož se jedná jen o parciálního agonistu, výsledný efekt tlumí. Nevýhodou však je jednak nízká biologická dostupnost, jedná se o peptid štěpený žaludečními peptidázami, a samotný efekt parciálního agonismu – u pacientů s nízkou hladinou angiotenzinu II by naopak vedl ke vzniku nebo zhoršení hypertenze. [3]

Neúspěch terapeutického využití saralasinu vedl k dalšímu výzkumu. V 80. letech během pokusů na krysách bylo zjištěno, že deriváty kyseliny imidazoloctové snižují odpověď krevního tlaku na angiotenzin II. Na základě pochopení fungování modelu molekuly AT₁ receptoru byl jeden z těchto derivátů („S-8308“) dále chemicky upraven, aby lépe odpovídal vazebným místům angiotenzinu II. Tak vznikl v roce 1986 první selektivní nepeptidový blokátor AT₁ receptoru – losartan.

Jeden z aktivních metabolitů losartanu („EXP 3174“) má silnější vazbu k AT₁ receptoru než mateřská molekula. Jeho další chemickou modifikací postupně vznikly další sartany, které mají lepší vlastnosti, jako jsou biologická dostupnost nebo délka účinku.

V současné době jsou v humánní medicíně v České republice schváleny losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan a eprosartan.

Mechanismus účinku

Jedním z nejdůležitějších působků v regulaci krevního tlaku v lidském těle je angiotenzin II, oligopeptid složený z 8 aminokyselin. Vzniká ze svého prekurzoru angiotenzinogenu dvěma enzymatickými štěpeními. Štěpení probíhají v krvi. První, přeměnu na angiotenzin I, zapříčiňuje peptidáza renin, produkovaná ledvinami v závislosti na renální perfuzi. Druhé štěpení probíhá v plicních kapilárách pomocí angiotenzin konvertujícího enzymu. Výsledný produkt angiotenzin II po navázání na AT₁ receptory v arteriolách způsobuje jejich konstrikci a v návaznosti zvýšení krevního tlaku zvýšením periferního cévního odporu. Kromě této hlavní funkce má angiotenzin II ještě další biologické funkce: stimuluje sekreci hormonu aldosteronu (tím zvyšuje renální reabsorpci sodíku), zvyšuje agregabilitu krevních destiček, stimuluje pocit žízně v hypotalamu a funguje jako jeden z mediátorů stresu.

Existují i AT₂ receptory pro angiotenzin II. Ty jsou více exprimované ve fetální tkáni a jejich hlavní funkcí je pravděpodobně mediace cévní proliferace. [4]

Při terapii sartany dochází ke zpětnovazebnému navýšení cirkulujícího angiotenzinu a reninu, nevede to však k překonání receptorové blokády a reverzi účinku, což potvrzuje nezvýšení hladiny aldosteronu. [5]

Tabulka 1 Porovnání některých vlastností různých sartanů [6]

	Aktivní metabolit	Biologická dostupnost (%)	Denní dávka (mg)	Vylučování ledvinami/játry	Biologický poločas (hod.)
Losartan	Ano	33	25–100	10/90	2
Valsartan	Ne	25	80–320	30/70	6
Irbesartan	Ne	60–80	150–300	1/99	11–15
Candesartan	Ne	42	8–32	60/40	3–11
Eprosartan	Ne	13	600–800	30/70	5–9
Telmisartan	Ne	42–58	20–80	1/99	24

U pacientů se selháváním jater nebo ledvin je nutné vzít v potaz i metodu vylučování metabolitů léčiva z těla. U pacientů s renální insuficiencí je vhodné užít irbesartan nebo telmisartan, jejichž exkrece probíhá prakticky výhradně játry. Naopak nejvyšší renální clearance má candesartan.

Tabulka 2 Ekvivalentní síla dávky sartanů [7]

	Candesartan	Eprosartan	Irbesartan	Losartan	Olmesartan	Telmisartan	Valsartan
Ekvivalentní dávka	8 mg	400 mg	75 mg	25 mg	10 mg	20 mg	40 mg
Ekvivalentní dávka	16 mg	600 mg	150 mg	50 mg	20 mg	40 mg	80 mg

Sartany v hypertenzi

Sartany patří mezi 5 základních skupin léčiv, která mají vliv na pozitivní prognózu pacientů. Sartany (nebo ACE inhibitory) jsou lékem první volby u většiny pacientů užívajících monoterapii. Efekt na redukci krevního tlaku je u sartanů porovnatelný s ACEi. [8] Metaanalýza 9 studií s více než 11 000 pacienty nenašla statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě ani v incidenci kardiovaskulárních příhod. Naopak ve skupině léčené ACEi byla vyšší incidence nežádoucích účinků, převážně suchého kašle. [9]

Všechny sartany v odpovídajících dávkách mají podobný efekt při léčbě hypertenze. Výjimkou je pro svůj kratší biologický poločas losartan při podávání jedenkrát denně. Na druhou stranu má losartan prokázaný určitý efekt na snížení hladiny kyseliny močové. [10] Dvojitě zaslepená randomizovaná studie s 567 pacienty v roce 1998 porovnávala efekt na krevní tlak mezi losartanem a irbesartanem v maximálních dávkách, rozdíl byl statisticky významný ve prospěch irbesartanu (o 5/3,1 mmHg). [11]

V roce 2006 byla publikována studie čítající 772 pacientů, která měla za úkol posoudit, zda má smysl léčit vyšší normální tlak (dle ESC guidelines, hypertenze dle ACC/AHA guidelines, tehdy prehypertenze) pomocí candesartanu a tím zabránit vzniku plné hypertenze nebo ji oddálit. Randomizace proběhla na skupinu s lékem a skupinu s placebem, sledování trvalo čtyři roky. Ve skupině s candesartanem bylo po čtyřech letech signifikantně méně hypertoniků (p = 0,007, relativní redukce rizika 15,6 %). To je jeden z důkazů, že možná má smysl léčit i pacienty ve dřívějších stadiích nemoci; americké odborné společnosti již nastavují nový trend a snížily hranici hypertenze na 130/80 mmHg.

Kombinační terapie v hypertenzi

Účinek kombinační terapie sartanu a thiazidového diuretika v terapii hypertenze se příznivě doplňuje (podobně jako u ACEi). Dále tato kombinace snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků obou skupin. Protichůdně působí na kalémii a losartan omezuje zvýšení hladiny kyseliny močové diuretikem. [12]

V současnosti nejpreferovanější kombinace antihypertenziv je blokátor RAAS (ACE inhibitor/sartan) a dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu. Výhodné je současné posílení kardioprotektivního a renoprotektivního efektu jednotlivých léčiv, silnější než jen sečtení jejich nezávislých účinků nebo takové, jaké lze vysvětlit pouze snížením tlaku. Tato kombinace se navíc opět příznivě doplňuje ve vzájemné redukci nežádoucích účinků. Blokátory RAAS vedou k omezení periferních otoků způsobených blokátory kalciových kanálů a také k omezení jimi způsobené aktivace RAAS a sympatiku. Nejlepší bezpečnostní profil mají kombinace sartanu a BKK. [13]

Sartany v srdečním selhání

Jedním ze základních přístupů v terapii pacientů se srdečním selháním je blokáda RAAS. Snížení množství angiotenzinu v krvi nebo blokování jeho účinku snížilo v několika randomizovaných kontrolovaných studiích mortalitu a morbiditu pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí („systolické“, HFrEF).

Sartany v terapii HFrEF mají indikaci hlavně jako náhrada za ACE inhibitory. Je doporučeno podávat je u pacientů, u kterých bylo nutné vysadit ACEi z důvodu vzniku nežádoucího účinku, nejčastěji kašle. Pokud pacient netoleruje ACEi z důvodu symptomatické hypotenze nebo hyperkalémie, je nutné eventuální náhradu formou sartanů důkladně zvážit, protože ke stejným NÚ může dojít i při terapii sartany. Podobně při náhradě ACEi sartanem po epizodě angioedému je nutné pacienta dále sledovat, protože vznik angioedému byl popsán i u AT₁ blokátorů, byť v menším množství případů. Tento přístup (nejdříve ACEi) doporučuje Evropská kardiologická společnost ve svých nejnovějších guidelines na základě většího množství studií s ACEi než se sartany u srdečního selhání. [14] Odlišný přístup mají doporučené postupy amerických kardiologických společností, kde jsou sartany považovány za adekvátní lék již při iniciaci terapie. [15]

Studie CHARM prokázala statisticky významné snížení mortality a morbidity u pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí léčených candesartanem v porovnání s placebem. [16] Pokračování studie CHARM, CHARM-Preserved, zkoumalo totéž v populaci pacientů se zachovalou ejekční frakcí. Mortalita statisticky významně snížená v porovnání s placebem nebyla, došlo však ke zlepšení funkční třídy NYHA a snížení počtu hospitalizací. [17] Dalším sartanem s daty z velké randomizované studie je valsartan, který ve studii Val-HeFT snížil v porovnání s placebem signifikantně počty hospitalizací pro srdeční selhání. Určité omezení v průkaznosti dat ze studie představuje současné podávání ACE inhibitorů u části pacientů ve studii, kombinace dnes nedoporučovaná. [18]

V poslední době se do popředí zájmu dostává léčivá látka sakubitril-valsartan. Tato molekula s kombinačními účinky spojujícími blokaci AT₁ receptorů a inhibici neprilysinu (peptidáza degradující BNP, bradykinin a další mediátory) prokázala ve studii PARADIGM-HF superioritu nad enalaprilem. [19] Do budoucna může nahradit ACEi a sartany v terapii srdečního selhání, zatím se však teprve postupně dostává do povědomí a lékařské praxe. V České republice již zdravotní pojišťovny tento léčivý příspěvek u indikovaných pacientů hradí.

Tabulka 3 Sartany indikované u srdečního selhání dle ESC guidelines

	Iniciální dávka	Cílová dávka
Candesartan	4–8 mg 1× denně	32 mg 1× denně
Valsartan	40 mg 2× denně	160 mg 2× denně
Losartan	50 mg 1× denně	150 mg 1× denně

Sartany v léčbě diabetické nefropatie

Diabetická nefropatie, definovaná jako přítomnost proteinurie u pacienta s diabetem (ať už 1., nebo 2. typu), je jednou z nejčastějších komplikací této skupiny onemocnění. S nárůstem počtu diabetických pacientů narůstá i zátěž zdravotnictví péčí o rozvíjející se komplikace, které se týkají mnoha oborů. DN se manifestuje lehkou albuminurií, obvykle po více než 5 letech přítomnosti diabetu, a v průběhu času může vést až ke ztrátě renální funkce.

Kromě přímého působení zvýšené glykémie jsou ledviny poškozovány i glomerulární hypertenzí, kompenzatorním mechanismem postupného snižování množství glomerulů. Filtrační tlak v glomerulech je udržován angiotenzinem II. Jeho přílišná aktivita však vede k udržení a progresi proteinurie. U obou typů diabetu existují důkazy podporující využití sartanů jak v prevenci, tak léčbě DN u pacientů s hypertenzí.

Diabetes mellitus 1. typu

U pacientů s diabetem 1. typu bylo ve studiích opakovaně prokázáno, že inhibice RAAS, ať už ACE inhibitorem, nebo sartanem, nejen snižuje proteinurii, ale může vést i k remisi onemocnění. [20] Většího efektu ve snížení proteinurie lze docílit kombinací ACE inhibitoru a sartanu. [21]

Diabetes mellitus 2. typu

V managementu diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu je velmi důležitá prevence hypertenze. V anglické studii UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) o 3 642 pacientech se ukázalo, že každých 10 mmHg redukce krevního tlaku snížilo o 12 procent riziko diabetických komplikací (p < 0,001). Nejnižší hladina rizika byla ve skupině s dosaženým krevním tlakem pod 120 mmHg systoly.

Dvě randomizované kontrolované studie prokázaly prospěch pacientů s diabetickou nefropatií ze sartanu. Studie IDNT (Irbesartan Diabetic Nefroprotection Trial) porovnávala irbesartan, amlodipin a placebo u 1 715 pacientů s hypertenzí a DM 2. typu. Po 2,6 roku sledování bylo v irbesartanové skupině o 23 % méně kombinovaného endpointu (terminální stadium selhání ledvin, smrt z jakýchkoliv příčin, zdvojnásobení sérového kreatininu) než u amlodipinového ramena a o 20 % než u pacientů s placebem. [23] Ve studii RENAAL o 1 513 pacientech byl porovnáván losartan s placebem. Losartan snížil incidenci zdvojnásobení kreatininu (o 25 %) a terminálního stadia renálního selhání (o 16 %), nesnížil však celkovou mortalitu. [24] U DM 2. typu kombinace ACEi se sartanem neprokázala benefit, naopak zvýšila množství nežádoucích účinků. [25]

Sartany v experimentální léčbě

Kromě jasně indikovaných, studiemi potvrzených využití sartanů jsou zkoumány i další oblasti medicíny, kde by se tato skupina léků mohla uplatnit

Již zmíněn byl efekt losartanu na snížení hladiny kyseliny močové (kapitola Sartany v hypertenzi).

Jedním z příznivých vedlejších efektů sartanů může být zlepšení erektilní dysfunkce (nebo alespoň zabránění jejímu vzniku při léčbě hypertenze). 82 mužů s hypertenzí a erektilní dysfunkcí podstoupilo léčbu losartanem po dobu 12 týdnů. Pacienti po skončení studie udávali lepší sexuální život než předtím. [26] Další studie porovnávala vliv beta-blokátoru carvedilolu a valsartanu na sexuální aktivitu pacientů. Ve skupině s valsartanem došlo ke zvýšení frekvence pohlavního styku, zatímco u pacientů s carvedilolem ke snížení. V carvedilolovém rameni také došlo k signifikantnímu nárůstu incidence erektilní dysfunkce. [27]

V norské studii porovnávající propranolol, candesartan a placebo v prevenci záchvatů migrény bylo na souboru 72 pacientů zjištěno, že candesartan a propranolol statisticky významně redukují frekvenci atak v porovnání s placebem (mezi oběma léčivy nebyl významný rozdíl). Sartany mají obecně lepší bezpečnostní profil než beta-blokátory, rýsuje se zde tedy nová, neurologická indikace. [28]

Angiotenzin II je jedním z mediátorů stresové reakce. Blokací jeho receptorů lze zatím jen experimentálně (ale na lidech) docílit snížení stresového poškození žaludku. [29] Dále s hladinou stresu a jím zprostředkovaného poškození organismu může souviset experimentální prodloužení života u myší s knokautovaným genem pro AT₁ receptor. Tyto myši měly menší aterosklerotické postižení vůči kontrolám a celkově sníženou mortalitu. [30]

Retrospektivní analýza záznamů z registru Amerického sdružení válečných veteránů (US Department of Veteran Affairs), zahrnující více než 819 000 pacientů, poukázala na 35–40% redukci incidence Alzheimerovy nemoci u uživatelů sartanů oproti jiným skupinám antihypertenziv. [31]

Nežádoucí účinky sartanů

Ačkoliv je bezpečnostní profil sartanů velmi dobrý, přece jen existuje riziko nežádoucích účinků, někdy i velmi závažných. [6] Vzhledem k podobnému sdílenému místu účinku s ACEi jsou i nežádoucí účinky sartanů podobné, nevyskytují se však pro ACEi tolik typické bradykininové NÚ, např. kašel. Dále jsou sartany prosté metabolických nežádoucích účinků (nepříznivé působení na lipidy, glukózový metabolismus) typických pro beta-blokátory nebo diuretika v terapii hypertenze.

Kašel

Pacienti užívající sartany mají signifikantně sníženou incidenci suchého kašle, vedoucího k vysazení medikace, ve srovnání se sartany. Ve studii ONTARGET, porovnávající ramipril a telmisartan, byla incidence závažného kašle 1,1 % ve skupině s telmisartanem a 4,6 % ve skupině s ramiprilem (relativní riziko 0,26). [13]

Angioedém

Jedním ze závažnějších nežádoucích účinků blokátorů RAAS je angioedém, potenciálně život ohrožující edém měkkých tkání, nejčastěji hlavy a krku, který je v případě lékové indukce nezávislý na alergické reakci. Ačkoliv je angioedém kininy zprostředkovaný nežádoucí účinek terapie ACE inhibitory, byl popsán i u sartanů. Jednotlivé případy byly popsány u losartanu a valsartanu. Ve zmíněné studii ONTARGET byla incidence u sartanů 0,1 a 0,3 u ACEi (relativní riziko 0,4). [13]

Symptomatická hypotenze

Jedním z kininy nezprostředkovaných nežádoucích účinků je symptomatická hypotenze. Snížení krevního tlaku je hlavní efekt léčby sartany, nutné je však terapii nasadit v opatrné dávce a následně adekvátně titrovat. Důležitý fenomén je tzv. „first-dose hypotension“, symptomatická hypotenze již po první dávce sartanu, častěji se vyskytuje u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (u srdečního selhání nebo intenzivní terapie diuretiky). [32] V porovnání s ACEi vycházejí sartany o něco hůře, ve studii ONTARGET došlo ve 2,7 % případů k vysazení telmisartanu pro hypotenzi a jen u 1,7 % pacientů v ramiprilové větvi. [13]

Hyperkalémie

Sartany stejně jako ACEi zvyšují kalémii a s tím souvisí riziko hyperkalémie. Blokace RAAS – ve výsledku snížení sekrece aldosteronu nadledvinou – vede k jeho nižší koncentraci v krvi a tím pádem ke snížení transportu draslíku do primární moči v distálních renálních tubulech. K zesílení efektu přispívá i případný pokles renální perfuze při poklesu tlaku. Incidence hyperkalémie při léčbě sartanem je okolo 3,3 %. [13] Většinou dojde po nasazení ke zvýšení kalémie o maximálně 0,5 mmol/l. Větší změny a s tím spojené riziko je u pacientů s renální insuficiencí, diabetem, u starších pacientů nebo u těch, kteří zároveň užívají další draslík zvyšující léky, např. kalium šetřící diuretika nebo nesteroidní protizánětlivé léky.

Těhotenství

Blokátory RAAS jsou obecně kontraindikovány v těhotenství, nezávisle na molekule a pokročilosti gravidity. V lidském embryu je významně více než v dospělosti exprimován AT₂ receptor pro angiotenzin II, a ovlivnění této signální dráhy tudíž interaguje s ontogenetickým vývojem. Ačkoliv sartany blokují AT₁ receptor, který je v plodu ve výrazné menšině, zpětnovazebné navýšení reninu a angiotenzinu II vede nepřímo také k narušení vývoje jako u ACEi. [6]

Enteropatie

U pacientů užívajících olmesartan byla popsána celiakii podobná enteropatie. Projevuje se chronickým průjmem spojeným s malabsorpcí a poklesem hmotnosti, histologicky lze prokázat atrofii klků. Nejsou přítomny protilátky proti tkáňové transglutamináze. Po vysazení olmesartanu dochází k restituci ad integrum. Poměrně robustní data poskytuje francouzská multicentrická studie zahrnující více než 4 560 000 pacientů užívajících sartany nebo ACEi. Enteropatie vznikla častěji u pacientů užívajících olmesartan déle než jeden rok. Oproti ACEi byl popsán 4,39× vyšší výskyt. Jedná se však o vzácný nežádoucí účinek, k výskytu jednoho případu enteropatie je nutné po dobu jednoho roku léčit 12 550 pacientů olmesartanem. U jiných sartanů toto zvýšené riziko enteropatie nebylo. [33]

Renální insuficience

Sartany jsou léky s převážně pozitivním vlivem na ledviny (podobně jako ACEi), u některých skupin pacientů však může jejich nasazení vést naopak ke zhoršení renálních funkcí. Obecně je potřeba při nasazení dávat pozor u pacientů, kteří již mají sníženou GFR. Angiotenzin II způsobuje konstrikci eferentní arterioly ledvinného glomerulu a tím udržuje dostatečný filtrační tlak na rozhraní kapilára / primární moč. Snížením množství angiotenzinu II nebo blokací jeho receptorů dochází ke snížení tlaku v glomerulu a tím ke zmenšení filtrační frakce. U pacientů s preexistujícím renálním onemocněním může být zachování reziduální filtrace závislé na působení angiotenzinu II, proto zde mohou sartany vést k dalšímu zhoršení. Podobná situace panuje u pacientů s deplecí volumu, např. při krvácení, průjmu, diuretické terapii nebo profuzním zvracení. Ke snížení GFR dochází většinou mezi třetím a pátým dnem po nasazení léku. U rizikových pacientů by měly být zkontrolovány renální funkce. U pacientů s bilaterální stenózou renálních tepen je blokace RAAS kontraindikována, zachování GFR u nich závisí na angiotenzinu II.

Neprokázané nežádoucí účinky

V minulosti se objevily znepokojivé informace o zvýšení incidence onkologických onemocnění u pacientů léčených sartany ve srovnání s placebem. Opakované metaanalýzy však následně tento trend nepotvrdily, nýbrž vyvrátily a v současnosti je tato obava neopodstatněná. [34]

Podobně byly obavy ze zvýšení incidence infarktu myokardu na základě jedné studie z roku 2004. Opět proběhly metaanalýzy s větším množstvím pacientů a toto riziko se zde neobjevilo. [35]

Rozdíly mezi sartany a ACE inhibitory

Hlavními funkčními rozdíly mezi ACE inhibitory a sartany jsou efekt na receptory a efekt na kininy. Sartany jako antagonisté AT₁ receptoru pro angiotenzin 2 blokují pouze signalizaci tímto receptorem, zatímco ACE inhibitory snižují množství angiotenzinu II v krvi a tím i jeho efekt na AT₂ receptory.

ACE jako peptidáza kromě štěpení angiotenzinu I štěpí i jiné působky, například deaktivuje peptidy z rodiny kininů. ACE inhibitory tím pádem zvyšují množství kininů v krvi. Zvýšená koncentrace bradykininu při léčbě ACE inhibitory pravděpodobně způsobuje častý a známý nežádoucí účinek ACE inhibitorů – chronický kašel. [36] Na druhou stranu pravděpodobně bradykinin zprostředkovává i část pozitivního kardiovaskulárního efektu ACE inhibitorů, například silnější vazodilataci a snížení inzulinové rezistence. [37] Malá randomizovaná studie o 27 lidech (v podstatě jen rozšířený experiment) zkoumala efekt bradykininu na hypotenzní účinek ACEi a sartanů. Po dobu 4 dnů pacienti užívali buď ACEi (captopril), nebo ACEi s inhibitorem bradykininu (ikatibant), nebo obojí, nebo sartan (losartan), nebo placebo. Přidání ikatibantu ke captoprilu významně snížilo antihypertenzní efekt léku. Kombinační léčba měla stejný efekt jako sartan. Z toho vyplývá, že část antihypertenzního efektu captoprilu je mediována bradykininem. [38]

Kombinační terapie ACE inhibitory a sartany

Snížení množství angiotenzinu II ACE inhibitory zvyšuje zpětnovazebným mechanismem hladinu reninu. To vede k částečnému návratu angiotenzinu II k původním hladinám. Navíc je angiotenzin II aktivován nejen pomocí ACE, ale i různě ve tkáních rozmístěnými chymázami. Vzhledem k tomu, že ACEi tedy neblokují veškerou aktivitu angiotenzinu II, bylo v minulosti zkoušeno nasazování kombinační terapie ACEi a sartanu jako základní způsob užití těchto léků. Ukazuje se však, že tato léčba vede v důsledku u většiny pacientů ke zhoršení morbidity a mortality (především cestou častějšího akutního renálního poškození a hyperkalémie). [25, 39]

Obecně vedla kombinační léčba ve většině studií k vyššímu poklesu tlaku než odpovídající (vyšší dávka) monoterapie. Dále existuje výrazně vyšší efekt na snížení proteinurie v kombinaci než při monoterapii. [40] U části pacientů (nefropatie s výraznou proteinurií) lze uvažovat nad kombinací sartanů a ACEi, zda to ale přináší dostatečný benefit vůči potenciálnímu navýšení nežádoucích účinků, je zatím ještě nedořešená otázka a obecně se spíše paušálně nedoporučuje.

Adherence

Jedním z nejdůležitějších předpokladů kvalitně vedené terapie hypertenze nebo srdečního selhání je spolupráce pacienta. Pokud nebude užívat předepsanou medikaci (a v předepsaných dávkách), efekt bude výrazně snížený. V terapii rezistentní hypertenze se ukazuje, že až třetina pacientů léky nemusí brát vůbec a další třetina částečně. [41] Jedním ze způsobů, jak adherenci zlepšit, je používat fixní kombinace, snížení počtu užívaných tablet vede k jejich pravidelnějšímu správnému užití. [42]

Závěr

Využití lékové skupiny sartanů je stále na vzestupu. Díky širokému spektru indikací (především arteriální hypertenze, srdeční selhání a diabetická nefropatie), velmi příznivému bezpečnostnímu profilu a historii velkých randomizovaných kontrolovaných studií se s těmito léčivy setkává každý lékař a měl by o nich mít základní přehled.

Blokátor AT₁ receptorů pro angiotenzin a blokátor neprilysinových receptorů sakubitril-valsartan má potenciál výrazně změnit dosavadní léčbu pacientů se srdečním selháním. Kromě zmíněného kombinovaného preparátu jsou ve vývoji nebo čekají na schválení odpovědnými orgány další druhy sartanů, které budou pokračovat v trendu zlepšujících se farmakodynamických vlastností. Je pravděpodobné, že v budoucnu uslyšíme o embusartanu, fonsartanu nebo pratosartanu.

Kromě již schválených indikací se objevují informace o nových chorobách, v jejichž léčbě a prevenci mohou sartany najít další místo. Jedná se například o prevenci neurodegenerativních onemocnění, zlepšení erektilní dysfunkce u hypertoniků nebo urikosurický efekt.

Literatura:

[1] R. Tigerstedt and P. Bergman, “Niere und Kreislauf”, Skand Arch Physiol., no. 8, pp. 223–271, 1898.

[2] H. L. Van Epps, “Harry Goldblatt and the discovery of renin”, J. Exp. Med., vol. 201, no. 9, p. 1351, May 2005.

[3] M. Adam, “Integrating research and development: the emergence of rational drug design in the pharmaceutical industry”, Stud. Hist. Philos. Biol. Biomed. Sci., vol. 36, no. 3, pp. 513–537, 2005.

[4] M. Stoll, U. M. Steckelings, M. Paul, S. P. Bottari, R. Metzger, and T. Unger, “The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells”, J. Clin. Invest., vol. 95, no. 2, pp. 651–657, Feb. 1995.

[5] E. Grossman, E. Peleg, J. Carroll, A. Shamiss, and T. Rosenthal, “Hemodynamic and humoral effects of the angiotensin II antagonist losartan in essential hypertension”, Am. J. Hypertens., vol. 7, no. 12, pp. 1041–4, Dec. 1994.

[6] M. Burnier and H. R. Brunner, “Angiotensin II receptor antagonists”, Lancet (London, England), vol. 355, no. 9204, pp. 637–45, Feb. 2000.

[7] “Angiotensin receptor blocker (ARB) antihypertensive dose comparison”, Pharm. Lett. Lett. 2009 (Full Updat. Febr. 2012), p. 25 (8): 250801, 2009.

[8] D. B. Matchar et al., “Systematic review: Comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension,” Ann. Intern. Med., vol. 148, no. 1, pp. 16–29, Jan. 2008.

[9] E. C. K. Li, B. S. Heran, and J. M. Wright, “Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors versus angiotensin receptor blockers for primary hypertension”, Cochrane database Syst. Rev., no. 8, p. CD009096, Aug. 2014.

[10] I. Tikkanen, P. Omvik, and H. A. Jensen, “Comparison of the angiotensin II antagonist losartan with the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril in patients with essential hypertension”, J. Hypertens., vol. 13, no. 11, pp. 1343–51, Nov. 1995.

[11] K. Kassler-Taub, T. Littlejohn, W. Elliott, T. Ruddy, and E. Adler, “Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild-to-moderate hypertension. Irbesartan/Losartan Study Investigators”, Am. J. Hypertens., vol. 11, no. 4 Pt 1, pp. 445–53, Apr. 1998.

[12] B. A. Soffer, J. T. Wright, J. H. Pratt, B. Wiens, A. I. Goldberg, and C. S. Sweet, “Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension”, Hypertens. (Dallas, Tex. 1979), vol. 26, no. 1, pp. 112–7, Jul. 1995.

[13] ONTARGET Investigators et al., “Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events”, N. Engl. J. Med., vol. 358, no. 15, pp. 1547–59, Apr. 2008.

[14] P. Ponikowski et al., “2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure”, European Heart Journal, vol. 37, no. 27. p. 2129–2200m, 14-Jul-2016.

[15] C. W. Yancy et al., “2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of Amer”, Circulation, vol. 136, no. 6, pp. e137–e161, Aug. 2017.

[16] C. B. Granger et al., “Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial”, Lancet, vol. 362, no. 9386, pp. 772–776, Sep. 2003.

[17] S. Yusuf et al., “Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial”, Lancet, vol. 362, no. 9386, pp. 777–781, Sep. 2003.

[18] P. Carson, G. Tognoni, and J. N. Cohn, “Effect of Valsartan on hospitalization: Results from Val-HeFT”, J. Card. Fail., vol. 9, no. 3, pp. 164–171, Jun. 2003.

[19] J. J. V. McMurray et al., “Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure”, N. Engl. J. Med., vol. 371, no. 11, pp. 993–1004, Sep. 2014.

[20] P. Hovind, P. Rossing, L. Tarnow, U. M. Smidt, and H. H. Parving, “Remission and regression in the nephropathy of type 1 diabetes when blood pressure is controlled aggressively”, Kidney Int., vol. 60, no. 1, pp. 277–83, Jul. 2001.

[21] P. Jacobsen, S. Andersen, K. Rossing, B. R. Jensen, and H.-H. Parving, “Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy”, Kidney Int., vol. 63, no. 5, pp. 1874–80, May 2003.

[22] A. I. Adler et al., “Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study”, BMJ, vol. 321, no. 7258, pp. 412–9, Aug. 2000.

[23] E. J. Lewis et al., “Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes”, N. Engl. J. Med., vol. 345, no. 12, pp. 851–60, Sep. 2001.

[24] B. M. Brenner et al., “Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy”, N. Engl. J. Med., vol. 345, no. 12, pp. 861–9, Sep. 2001.

[25] L. F. Fried et al., “Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy”, N. Engl. J. Med., vol. 369, no. 20, pp. 1892–903, Nov. 2013.

[26] J. L. Llisterri et al., “Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan”, Am. J. Med. Sci., vol. 321, no. 5, pp. 336–41, May 2001.

[27] R. Fogari, A. Zoppi, L. Poletti, G. Marasi, A. Mugellini, and L. Corradi, “Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study”, Am. J. Hypertens., vol. 14, no. 1, pp. 27–31, Jan. 2001.

[28] L. J. Stovner et al., “A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: A randomised, triple-blind, placebo-controlled, double cross-over study”, Cephalalgia, vol. 34, no. 7, pp. 523–32, Jun. 2014.

[29] J. Pavel, J. Benicky, Y. Murakami, E. Sanchez-Lemus, and J. M. Saavedra, “Peripherally administered angiotensin II AT1 receptor antagonists are anti-stress compounds in vivo”, Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1148, no. 1, pp. 360–6, Dec. 2008.

[30] A. Benigni et al., “Disruption of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice”, J. Clin. Invest., vol. 119, no. 3, pp. 524–30, Mar. 2009.

[31] N.-C. Li et al., “Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis”, BMJ, vol. 340, p. b5465, Jan. 2010.

[32] J. B. Kostis et al., “Adverse effects of enalapril in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). SOLVD Investigators”, Am. Heart J., vol. 131, no. 2, pp. 350–5, Feb. 1996.

[33] M. Basson et al., “Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study”, Gut, vol. 65, no. 10, pp. 1664–1669, Oct. 2016.

[34] ARB Trialists Collaboration, “Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138 769 individuals”, J. Hypertens., vol. 29, no. 4, pp. 623–635, Apr. 2011.

[35] S. Bangalore, S. Kumar, J. Wetterslev, and F. H. Messerli, “Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials”, BMJ, vol. 342, p. d2234, Apr. 2011.

[36] H. Tomiyama et al., “Kinins contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor”, Hypertens. (Dallas, Tex. 1979), vol. 23, no. 4, pp. 450–5, Apr. 1994.

[37] B. Hornig, C. Kohler, and H. Drexler, “Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans”, Circulation, vol. 95, no. 5, pp. 1115–8, Mar. 1997.

[38] J. V Gainer, J. D. Morrow, A. Loveland, D. J. King, and N. J. Brown, “Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects”, N. Engl. J. Med., vol. 339, no. 18, pp. 1285–92, Oct. 1998.

[39] A. Holdiness, K. Monahan, D. Minor, and R. D. de Shazo, “Renin Angiotensin Aldosterone System Blockade: Little to No Rationale for ACE Inhibitor and ARB Combinations”, Am. J. Med., vol. 124, no. 1, pp. 15–9, Jan. 2011.

[40] J. H. Song et al., “Effect of low-dose dual blockade of renin-angiotensin system on urinary TGF-beta in type 2 diabetic patients with advanced kidney disease”, Nephrol. Dial. Transplant, vol. 21, no. 3, pp. 683–9, Mar. 2006.

[41] J. Ceral, V. Habrdova, V. Vorisek, M. Bima, R. Pelouch, and M. Solar, “Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-responsiveness from non-adherence to recommended therapy”, Hypertens. Res., vol. 34, no. 1, pp. 87–90, Jan. 2011.

[42] S. Bangalore, G. Kamalakkannan, S. Parkar, and F. H. Messerli, “Fixed-Dose Combinations Improve Medication Compliance: A Meta-Analysis”, Am. J. Med., vol. 120, no. 8, pp. 713–719, Aug. 2007.

---