Opožděná puberta

Datum publikace: 26. 6. 2017

Pohlavní dozrávání (puberta) je součástí tělesného vývoje, který začíná již v intrauterinním období. Fyziologický průběh puberty vede k dovršení pohlavní zralosti, jež je předpokladem budoucí reprodukční schopnosti.

K hlavním fyzickým změnám spojeným s dospíváním patří:

• vývoj sekundárních pohlavních znaků,
• dozrání a postupné navození dospělé funkce ovarií, testes a nadledvin,
• ukončení tělesného růstu, dosažení dospělého stavu vývoje skeletu, svalů a tukové tkáně,
• ukončení růstu dalších tělesných orgánů a tkání.

Hlavním regulátorem pohlavního dospívání je osa hypotalamus–hypofýza–pohlavní žlázy. Rozhodujícím impulsem počátku puberty je uvolňování gonadoliberinu (GnRH) ve ventromediální části hypotalamu. Za významné jsou stále považovány neurotransmitery, které se mohou ve vztahu ke GnRH uplatňovat stimulačně i inhibičně. K nejznámějším patří acetylcholin, katecholaminy, GABA, neuropeptid Y (jeho tvorba je ovlivňována leptinem produkovaným v tukové tkáni), endogenní opioidy, prostaglandiny a serotonin. Výzkumy z posledních let poukazují na významnou roli genu KiSS, kódujícího tvorbu neuropeptidů (tzv. kisspeptinů), které svou vazbou na kisspeptinový receptor GPR54 ovlivňují neuroendokrinní regulaci sekrece gonadotropinů (především luteinizačního hormonu). Předpokladem fyziologického účinku gonadotropinů jsou funkční gonády a zachovaná citlivost periferních receptorů k pohlavním hormonům.

Jde v podstatě o „rekapitulaci“ obdobné endokrinní aktivity, kterou můžeme pozorovat již u plodu a novorozence. Tato tzv. „minipuberta“ je provázena obdobnými, ale méně výraznými tělesnými změnami (zvětšení prsních žláz, prosáknutí zevního genitálu, fluor, …), jež jsou důsledkem gonadotropiny stimulované sekrece pohlavních hormonů. Jejich tvorba ale záhy vyhasíná a je nahrazena poměrně dlouhým klidovým obdobím (dětstvím), v němž jsou hladiny gonadotropinů i pohlavních hormonů téměř nedetekovatelné. Klasická puberta začíná obvykle na počátku druhého decennia zvětšováním volumu varlat nad 4 ml a růstem prsních žláz u dívek. Věk při nástupu puberty (tj. věk při reaktivaci hypotalamické sekrece GnRH) má silnou hereditární složku, na které se podílejí faktory genetické, etnické, nutriční a environmentální. Ke konci dětského období dochází i k aktivaci nadledvin. Hormony produkované v zona reticularis přispívají k vývoji pubického a axilárního ochlupení a k tělesnému pachu. Toto tzv. adrenarché předchází aktivaci osy hypofýza–gonády a nepovažujeme je za počátek puberty.

Počátek dospívání se u dívek středoevropské populace objevuje mezi 9. až 13. rokem věku (v průměru v 11 letech), u chlapců mezi 9. a 14. rokem věku (v průměru ve 12 letech). K dosažení pohlavní zralosti: u chlapců adultní velikosti varlat (volum 25 ml) a spermarché dochází zhruba po uplynutí 3,2 ± 1,8 (průměr ± SD) roku, u dívek se za 2,4 ± 1,1 roku objevuje první menstruace (menarché).

Stupeň vývoje druhotných pohlavních znaků hodnotíme podle Marschallovy a Tannerovy škály (obr. 1).

Obr. 1.: Hodnocení pubertálního vývoje podle Tannerovy škály

Za opožděnou pubertu (pubertas tarda) považujeme chybění prvních somatických známek dospívání u dívek do 13. roku věku (vývoj prsních žláz stadium B2 dle Tannerovy stupnice) a u chlapců do 14. roku věku (objem varlat 4 ml), případně i odchylný průběh pohlavního vývoje: do 5 let od objevení se prvních známek puberty nedojde k dosažení kompletní pohlavní zralosti. Ve většině případů bývá pubertas tarda provázena opožděným kostním zráním a zaostáváním v tělesném růstu.

Chybění známek puberty v době jejího očekávaného nástupu nebo její atypický průběh mohou být projevem klasického hypogonadismu v důsledku vrozené nebo získané poruchy na ose hypothalamus–hypofýza–gonády. Druhou skupinu, z diagnostického hlediska svízelnější, tvoří děti s oddáleným nástupem pohlavního dospívání. Tento konstituční, tzv. „fyziologický“ hypogonadismus může však být i doprovodným jevem různých patologických stavů provázejících chronické nemoci systémové povahy.

Primární (hypergonadotropní) hypogonadismus

Vrozená nebo získaná porucha vývoje pohlavních žláz je poměrně častou příčinou úplného nebo částečného chybění sexuálního vývoje. Důsledkem porušené sekrece ovariálních nebo testikulárních steroidů je vysoká hladina gonadotropinů (FSH a LH) v době očekávaného začátku puberty. Ta je základním diferenciálnědiagnostickým kritériem mezi centrální a periferní opožděnou pubertou.

Primární gonadální porucha je častější u žen (tabulka 1).

Tabulka 1: Příčiny primárního (hypergonadotropního) hypogonadismu.

Typ poruchy	Ženský fenotyp	Mužský fenotyp
Vrozená chromozomálně podmíněná	Turnerův syndrom (45,X, 45,X/46,XX, 46,X,iXq) Smíšená gonadální dysgeneze (45,X/46,XY) Čistá gonadální dysgeneze (46,XX, 46,XY) Noonanové syndrom	Klinefelterův syndrom (47,XXY, 47,XXY/46,XY) Noonanové syndrom Jiné dysmorfické syndromy (Smithův–Lemliův–Opitzův, Bloomův, …)
Jiné vrozená	Galaktosémie Kongenitální adrenální hyperplazie (deficit 3βHSD, 17-hydroxylázy, 17,20-lyázy) Oboustranná ageneze ovarií	Oboustranná anarchie Hypoplazie Leydig. buněk Deficit 5-alfa reduktázy* Částečná androgenní rezistence*
Získaná	Ozáření ovarií (> 8 Gy) Cytostatika Oboustranná torze ovarií Autoimunitní zánět Oboustranný nádor ovarií	Ozáření varlat (> 20 Gy) Cytostatika Oboustranná torze varlat Úraz Pooperační atrofie Zánět

* Spojeny s nedokonalou virilizací zevního genitálu (tzv. mužský pseudohermafroditismus).

A. Ženský fenoty

1. Vrozené geneticky (chromozomálně) podmíněné poruchy

Turnerův syndrom

Primární hypogonadismus je v ženské populaci nejčastěji spojován s Turnerovým syndromem (TS). Numerické nebo strukturální abnormity chromozomu X (nejčastěji monosomie – 45,X) vedou k typickým projevům: nejčastěji k závažné růstové poruše, ale i k vrozeným odchylkám vnitřních orgánů (nejčastěji srdce a velkých cév), případně faciální dysmorfii. Fenotypické znaky nemusí být u všech pacientek vyjádřeny stejně (obrázek 2). Buněčné linie s nepárovými pohlavními chromozomy nevstupují u dívek s TS do meiotického dělení. Důsledkem je různý stupeň gonadální dysgeneze v závislosti na typu chromozomální odchylky. 20–30 % pacientek s TS syndromem má alespoň zčásti zachovanou normální ovariální tkáň a estrogenní sekrece může dostačovat k počátečnímu vývoji prsních žláz. Případy úplné spontánní puberty s pravidelným menstruačním cyklem a fertilitou jsou výjimečně (v 0,5 %) popisovány především u pacientek s chromozomální mozaikou obsahující vyšší procento buněčných linií 46,XX. Ale i u většiny z nich dochází časem k anovulačním cyklům a k předčasné menopauze.

Obr. 2.: Variabilita fenotypu Turnerova syndromu (obě 12-ti leté dívky mají karyotyp 45,X)

Jiné typy gonadální dysgeneze

Pro syndrom „smíšené gonadální dysgeneze“ je charakteristická přítomnost chromozomu Y ve formě mozaiky (45,X/46 ,XY). Jejich pohlavní žlázy mívají lištovitý charakter a obvykle obsahují i zbytky testikulární tkáně, která bývá obyčejně morfologicky i funkčně abnormální. Není výjimkou, že jedna gonáda je dysgenetická a na opačné straně je přítomno testis. V důsledku chybění genů vyskytujících se na chromozomu X je pro ně typická růstová porucha i přítomnost dalších stigmat vyskytujících se u Turnerova syndromu. Utváření zevního genitálu může být často abnormní a je vázáno k procentuálnímu zastoupení buněčných linií s karyotypem 46,XY. Může kolísat od typicky mužského (včetně přítomných gonád v normálně utvářeném skrotu) přes různé stupně intersexu až ke genitálu typicky ženskému.

Nositelky tzv. „čisté gonadální dysgeneze“ mají ženský fenotyp, lištovité dysgenetické gonády, nemají růstovou poruchu a žádný z dysmorfických projevů typických pro TS (obrázek 3). Nejsou u nich popisovány ani vrozené vady vnitřních orgánů. Jejich karyotyp může být 46,XX nebo 46,XY. U fenotypicky ženských jedinců nebo u těch s projevy „genitálního intersexu“, jejichž karyotyp obsahuje chromozom Y (čistá nebo smíšená gonadální dysgeneze), je nutná preventivní gonadektomie (riziko vzniku maligního zvratu dysgenetické gonády).

Obr. 3.: Dvě 14-leté dívky (vlevo pacientka s nepoznanou a tedy neléčenou celiakií)

Dysgenetické gonády mohou být přítomny i u pacientek se syndromem Noonanové, který postihuje obě pohlaví a je zmíněn v podkapitole Mužský fenotyp.

2. Jiné vrozené poruchy

Postižení ovarií je typickým symptomem u pozdě diagnostikované a včas neléčené galaktosémie. V důsledku poruchy biosyntézy pohlavních steroidů je ovariální insuficience přítomna vzácně i u některých typů kongenitální adrenální hyperplazie (u deficitu 3-hydroxysteroid dehydrogenázy, 17-hydroxylázy nebo 17,20-lyázy).

Velmi vzácná je oboustranná ovariální ageneze a tzv. „předčasné ovariální vyhasnutí“.

3. Získané poruchy

Poškození ovarií můžeme předvídat jako následek ozáření kumulativní radiační dávkou vyšší než 8 Gy, která bývá užívána při léčbě onkologických onemocnění. Cytostatická léčba zpravidla vede pouze k destrukci zárodečných buněk (oogonií nebo oocytů). V současné době je v rámci zachování reprodukční schopnosti doporučováno odebrat ke kryoprezervaci část ovaria ještě před podáním první dávky cytostatik (obdobný postup je doporučován u chlapců, u nichž není možné vzhledem k věku ke kryoprezervaci získat přímo spermie).

Vzácnou příčinou ovariální atrofie v dětském věku může být oboustranná torze, často vázaná k současnému výskytu ovariálních cyst. Při jednostranné torzi je doporučována preventivní fixace vaječníku na kontralaterální straně.

Destrukce ovariální tkáně autoimunitním zánětem se může vyskytovat v rámci autoimunitního polyglandulárního syndromu (APS). Častěji než ovaria bývají postiženy štítná žláza, příštítná tělíska nebo ostrůvky pankreatu. Typická je asociace s chronickou mukokutánní kandidózou. Oboustranné tumory ovarií jsou v prepubertálním věku raritní.

B. Mužský fenotyp

1. Vrozené geneticky (chromozomálně) podmíněné poruchy

Klinefelterův syndrom

Přítomnost nadpočetného chromozomu X (47,XXY, 48,XXXY, …) je nejčastější příčinou vrozeného hypergonadotropního hypogonadismu u mužů. Jeho četnost v populaci se uvádí až 1 : 1000. Ke klasickému fenotypu patří tzv. „eunuchoidní“ habitus – nadměrný vzrůst, dlouhé končetiny, ženský typ rozložení podkožního tuku (hýždě a horní části stehen), drobná testes s chyběním sekundárních pohlavních znaků ve spojení s nápadnou gynekomastií. Popsané klinické projevy nemusí být u všech pacientů s Klinefelterovým syndromem (KS) plně vyjádřeny. Zejména u jedinců, kteří mají abnormální karyotyp ve formě chromozomální mozaiky (46,XY/47,XXY), může puberta nastoupit zcela fyziologicky, ale vývoj sekundárních pohlavních znaků nedosáhne svého vrcholu. Výjimečně může být jediným příznakem infertilita nebo jen poruchy spermiogramu (oligospermie, azoospermie). Tito pacienti jsou obvykle diagnostikováni až v adultním věku. V případě zvětšení prsních žláz se (na rozdíl od tranzitorní pubertální gynekomastie) doporučuje operační léčba, neboť je u nich riziko vzniku karcinomu prsu.

 Syndrom Noonanové (postihuje chlapce i dívky)

U většiny chlapců se syndromem Noonanové jsou popisovány polohové anomálie varlat, která jsou morfologicky změněná: jejich zárodečné buňky jsou aplastické nebo hypoplastické, Leydigovy buňky jsou sice přítomny, ale nejsou funkční. Dívky mohou mít zachovánu normální ovariální strukturu, ale malý vzrůst a faciální dysmorfie jsou analogické s příznaky provázejícími TS syndrom. Jejich vzhledová příbuznost je tak těsná, že Noonanové syndrom bývá označován jako „fenokopie Turnerova syndromu“. Základním rozdílem je cytogenetický nález. Dědičnost syndromu Noonanové bývá popisována jako autozomálně dominantní. Většina nositelů tohoto syndromu je infertilních.

Poruchy testikulárního vývoje mohou být současným projevem různých vzácných dysmorfických syndromů, např. Smithova–Lemliova–Opitzova, Bloomova syndromu, Steinertovy myotonie aj.

2. Jiné vrozené poruchy

Anorchie, intrauterinní oboustranná torze nebo „syndrom mizejících testes“ mají typický obraz zevního mužského genitálu a prázdného skrota. Pokud by k této poruše došlo v raných stadiích gravidity (do 12. týdne intrauterinního života), může dojít k nedokonalé maskulinizaci zevního genitálu (mužský pseudohermafroditismus).

Nejen časně intrauterinně vzniklé poruchy vývoje varlat, ale rovněž poruchy syntézy testosteronu (hypoplazie Leydigových buněk nebo deficit 5-reduktázy) a jeho účinku na periferní tkáně (androgenní rezistence) jsou obvykle spojeny s různými formami mužského pseudohermafroditismu. Diagnóza je obvykle stanovena záhy po narození. Jen výjimečně může být vzhled zevního genitálu typicky mužský.

3. Získané poruchy

K nejčastějším testikulárním lézím vznikajícím během dětství patří oboustranná torze, závažný úraz v oblasti skrota a sekundární atrofie po chirurgických zákrocích v oblasti skrota – např. po orchidopexi. Prodělaný zánět s následnou destrukcí tkáně varlat (např. při virové parotitidě) je v současné době výjimečný. Podobně jako u dívek může být tkáň gonád poškozena radiací nebo chemoterapií. Poškození je závislé na dávce ozáření: při kumulativní dávce 10–20 Gy bývají postiženy především zárodečné buňky (Sertolliho), funkce Leydigových buněk, produkujících testosteron, trpí až při radiační dávce nad 20 Gy.

Sekundární nebo terciární (hypogonadotropní) hypogonadismus

Porucha tvorby gonadotropinů se může vyskytovat samostatně nebo v kombinaci s chyběním jiných hypofyzárních hormonů (tabulka 2). V dětském věku je převážně vrozená a u většiny pacientů je její etiologie neznámá, přestože rozvoj molekulárních metod postupně umožňuje některé z příčin již přesně definovat. Častěji se vyskytuje u chlapců, kteří mohou mít menší penis a polohové anomálie varlat. Gonády bývají obvykle drobnější vzhledem k jejich věku.

Tabulka 2: Příčiny sekundárního nebo terciárního (hypogonadotropního) hypogonadismu.

Typ poruchy
Izolovaný deficit gonadotropinů	Mutace genu KAL – Kallmannův syndrom (gen KAL) – spojený s poruchou čichu Mutace genu pro GnRH receptor Mutace genu DAX1 – spojený s vrozenou adrenální hypoplazií Polymalformační syndromy (Praderův–Williho, Laurenceův–Moonův–Biedelův) Idiopatický
Mnohočetný deficit pituitárních hormonů	Vrozený genově podmíněný (HESX1, PROP1) idiopatický Získaný perinatálně (porodní trauma) postnatálně (tumor, radioterapie, trauma, zánět vč. autoimunitního)

A. Izolovaný deficit gonadotropinů

Příčina poměrně vzácného izolovaného hypogonadotropního hypogonadismu může být přímo v hypofýze nebo vzniknout v důsledku porušené tvorby nebo účinku hypotalamického gonadoliberinu (terciární hypogonadismus). Kombinace hypogonadotropního hypogonadismu s poruchou čichu se označuje jako Kallmannův syndrom, u kterého byla prokázána mutace genu KAL v lokusu Xp22.3. Jinou vzácnou příčinou je mutace genu pro GnRH receptor (4q13) v gonadotrofních buňkách hypofýzy. Hypogonadotropní hypogonadismus spojený s vrozenou adrenální hypoplazií je podmíněn mutací genu DAX1 (Xp21). Porucha tvorby gonadotropinů patří k typické symptomatologii u pacientů s polymalformačními syndromy spojenými s mentální retardací a obezitou (Praderův–Williho syndrom, Laurenceův–Moonův–Bardetův–Biedelův syndrom).

B. Mnohočetný deficit hypofyzárních hormonů

Deficit gonadotropinů spojený s chyběním dalších hypofyzárních hormonů (kombinovaný pituitární deficit) může být prenatálně způsoben genově podmíněnou poruchou morfogeneze hypofýzy nebo diferenciace jejích jednotlivých buněčných linií. Jednotlivé vývojové fáze jsou řízeny souhrou řady transkripčních faktorů. Defekt faktoru HESX1 (3p21.1–p21.2) může být příčinou septooptické dysplazie spojené s hypopituitarismem. Defekt faktoru PROP1 (5q23–q25) vede k deficitu růstového hormonu, TSH, PRL a gonadotropinů. Kombinovaný deficit pituitárních hormonů může vzniknout i perinatálně, obvykle následkem porodního traumatu, a postnatálně vlivem tumoru, úrazu, radioterapie, zánětu nebo jiné příčiny. Ve všech těchto případech je klinický obraz ovlivněn i absencí tvorby jiných hormonů a je obvykle snadno diagnostikován na základě dominující růstové poruchy v důsledku chybění somatotropního hormonu.

C. Varianta hypogonadotropního hypogonadismu – konstituční opoždění puberty

Nejčastější příčinou poruchy nástupu puberty je prosté opoždění aktivace hypotalamohypofyzogonadální osy (tzv. konstituční), které je variantou normálního vývoje a velmi často bývá spojeno i s opožděním růstu. Podobně jako u hypogonadotropního hypogonadismu je konstituční opoždění puberty častější u chlapců než u dívek a u více než poloviny jedinců má familiární výskyt. Ke stanovení diagnózy obvykle docházíme empiricky vyloučením ostatních příčin. Problémem je, že odlišení konstitučního opoždění od parciálního izolovaného hypogonadotropního hypogonadismu může být velmi obtížné, a někdy dokonce nemožné. Obě skupiny pacientů mívají výrazně retardovaný kostní věk, kterému odpovídá stupeň tělesného vývoje i hormonálního profilu. Určitým diagnostickým přínosem může být údaj o obdobném typu dospívání u rodičů nebo sourozenců, tělesná proporcionalita a u chlapců i velikost penisu a normální velikost a descensus varlat.

Opožděný nástup puberty provází velmi často chronické nemoci systémové povahy, u nichž se mohou kombinovat nejrůznější patofyziologické mechanismy – např. chronická malnutrice u nespecifických střevních zánětů, nepoznané a neléčené celiakie, u mentální anorexie; metabolická acidóza u dlouhodobě špatně kompenzovaného diabetu mellitu nebo u chronické renální insuficience; chronický zánět u cystické fibrózy nebo juvenilní artritis a řada jiných (obr. 3).

Podobně může působit i dlouhodobý stres u psychosociálně deprivovaných jedinců. Opožděný nástup puberty spojený s opožděním růstu a kostního zrání může být prvním varovným příznakem upozorňujícím na závažné onemocnění nebo psychicky či fyzicky týrané dítě.

Diagnostika opožděné puberty

V ordinaci praktického dětského lékaře má kromě získání anamnestických údajů o dospívání u prvostupňových příbuzných nezastupitelné místo pečlivé hodnocení sekundárních pohlavních znaků v korelaci s věkem, růstovou rychlostí a retrospektivním hodnocením tělesné výšky při jednotlivých preventivních prohlídkách (a v indikovaných případech i mimo ně). Varovné jsou náhlé zpomalení růstového tempa, absence sekundárních pohlavních znaků nebo zástava jejich rozvoje, které jsou varovným signálem získané poruchy hypotalamohypofyzogonadální osy (nádor CNS, počínající chronické onemocnění systémového typu, porucha příjmu potravy, týrání nebo zneužívání). Na druhé straně existuje řada nemocí provázených hypogonadismem (zejména geneticky podmíněných syndromů, vrozených nebo získaných morfologicky determinovaných vad), které je možno na základě jiných příznaků rozpoznat již v raném věku a chybění puberty u nich lze předvídat.

Za potvrzení hypogonadismu je odpovědný endokrinolog a stanovení přesné diagnózy je podmínkou vedení odpovídající substituční léčby pohlavními hormony.

---