Novinky v léčbě alergie

Datum publikace: 26. 6. 2015

Souhrn

Stoupající výskyt alergických onemocnění s sebou nese nutnost nových terapeutických postupů. Díky nárůstu poznatků o mechanismech alergického zánětu přibývají také další možnosti, jak tento zánět a projevy onemocnění ovlivnit. K dispozici máme nejen široké spektrum antihistaminik s imunomodulačním efektem, ale i jejich kombinaci s dekongescencii, případně lokálními kortikosteroidy pro léčbu alergické rinitidy. Pacienti s astmatem mohou profitovat z nových molekul z řady kortikosteroidů, dlouhodobě působících beta-mimetik a anticholinergik. Pro pacienty s těžkým refrakterním alergickým astmatem lze v terapii využít i antiIgE protilátek, případně bronchiální termoplastiku. Uplatňují se i nové možnosti sublingvální alergenové imunoterapie ve formě tablet. U atopické dermatitidy je to využití topických imunomodulátorů – inhibitorů kalcineurinu – a využití biologické léčby.

Klíčová slova: antihistaminika, kortikosteroidy, alergenová imunoterapie, antiIgE terapie, kalcineurinové inhibitory

Úvod

Dle současných odhadů trpí nějakou formou alergického onemocnění každý třetí člověk. Etiologie nárůstu těchto onemocnění je dávána do souvislosti s řadou faktorů nejen genetických, ale i zevního prostředí a se životním stylem populace. Někdy bývá jediným projevem alergických obtíží konjunktivitida, často však dochází i ke kombinaci s ostatními alergickými onemocněními, jako jsou alergická rinitida, astma, potravinová alergie či ekzém. Všechna tato onemocnění spojuje problematika systémového alergického zánětu. Snahou je tento zánět potlačit protialergickou terapií ve formě antihistaminik, kortikoidů, antileukotrienů, antiIgE protilátkami či zasáhnout kauzálně ve formě alergenové imunoterapie.

Alergická konjunktivitida

Mezi oční alergická onemocnění řadíme sezónní a celoroční alergickou konjunktivitidu, atopickou a vernální keratokonjunktivitidu a gigantickou papilární konjunktivitidu. Alergická konjunktivitida (obr. č. 1) má v současnosti prevalenci asi 25 %. V dětském věku bývají u 1/3 pacientů oční příznaky jediným projevem alergie a obvykle předchází rozvoj alergické rinitidy. Téměř u všech pacientů s alergickou konjunktivitidou lze prokázat zvýšení celkových IgE v séru a přítomnost IgE protilátek v slzách. U vernální keratokonjunktividy nacházíme v slzách i zvýšenou koncentraci histaminu, eozinofilního kationického proteinu a hlavního bazického proteinu, který se podílí na vzniku rohovkových ulcerací. Atopická keratokonjunktivitida je typická pro dospělé pacienty. Pro svoujeho chronicitu a komplikace se jedná o závažné onemocnění. Podkladem tohoto onemocnění je exprese molekuly HLA-DR konjunktiválními epiteliálními buňkami a následná aktivace T-lymfocytů. Gigantická papilární konjunktivitida vzniká jako reakce na cizorodý materiál, nejčastěji kontaktní čočky. V slzách pak můžeme najít zvýšené hladiny IgG, IgE a IgM, C3-složky komplementu a laktoferinu. V terapii těchto onemocnění se uplatňují lokální i celková antihistaminika. Z lokálních antihistaminik je to v současné době zejména olopatadin, lokálně účinný selektivní H1-inhibitor s rychle nastupujícím protisvědivým účinkem, který potlačuje tvorbu prozánětlivých cytokinů ve spojivce a stabilizuje membránu žírných buněk. Olopatadin snižuje i uvolňování destiček aktivujícího faktoru (PAF), snižuje uvolňování leukotrienů a serotoninu, snižuje expresi ICAM-1 na spojivkových epiteliálních buňkách, ovlivňuje uvolňování kalcia v cytoplazmě, snižuje hladinu eozinofilního kationického proteinu (ECP) a brání tvorbě kyslíkových radikálů. Podobné účinky má i epinastin, který má modulační účinek na kumulaci zánětlivých buněk a také stabilizuje membránu mastocytů. Azelastin je dalším lokálně užívaným antihistaminikem druhé generace s rychlým nástupem účinku. V léčbě se pro lokální aplikaci výrazně využívá i ketotifenu, který také stabilizuje membránu žírných buněk a má všeobecně profylaktický efekt na rozvoj alergického zánětu. Přehled lokálních antihistaminik pro oční podání je uveden v tab. č. 1. V závažnějších případech je nutné aplikovat lokální kortikosteroidy, kdy se využívá zejména fluorometholon, který má dobrý průnik a minimálně zvyšuje nitrooční tlak. Indikace kortikoidů však patří do rukou oftalmologa.

Obr. 1. Alergická konjunktivitida

Tab. 1. Antihistaminika pro oční a nosní aplikaci

Účinná látka	Originální název	Balení
Ketotifen	Zaditen Zaditen SDU 0,025%	oph. gtt. sol. 1 × 5 ml oph. gtt. sol. 30 × 0,4 ml
Dimetinden + fenylefrin	Vibrocil	nas. gel 1 × 12 g nas. gtt. sol. 1 × 15 ml nas. spr. sol. 1 × 10 ml
Antazolin, tetryzolin	Spersallerg	oph. gtt. sol. 1 × 10 ml
Antazolin + nafazolin	Sanorin-Analergin	oph. + nas. gtt. sol. 10 ml
Emedastin	Emadine 0,05%	gtt. oph. 1× 5 ml / 2,5 mg
Azelastin	Allergodil Allergodil oční kapky	nas. spr. sol. 1 × 10 ml oph. gtt. sol. 1 × 6 ml 0,05%
Levokabastin	Livostin Livostin	oph. gtt. sus. 1 × 4 ml / 2 mg nas. spr. susp. 1 × 10 ml / 5 mg
Epinastin	Purivist 0,5 mg/ml	oph. gtt. sol. 1 × 5 ml
Olopatadin	Opatanol	oph. gtt. sol. 1 × 5 ml 0,1%

Alergická rinitida

Prevalence alergické rinitidy ve světě stále stoupá. V současné době je postiženo asi 10–30 % dospělých a téměř 40 % dětí. V české populaci dosahuje incidence asi 19  %. Dle klasifikace ARIA se dělí na intermitentní a perzistující, podle tíže pak na lehkou, středně těžkou a těžkou. V případě těžké alergické rinitidy (obr. č. 2) se výrazně snižuje kvalita života pacienta, dochází k poruchám spánku, únavě, snížené koncentraci a výkonnosti. To je důvodem pro výzkum dalších nesedativních antihistaminik, případně nových forem podání léku (tab. č. 2). V léčbě se dnes uplatňují zejména antihistaminika druhé generace (cetirizin, loratadin) včetně molekul, které mají výrazný imunomodulační efekt a neoficiálně jsou označovány jako antihistaminika třetí generace. Mezi ně patří levocetirizin, desloratadin, fexofenadin, bilastin a rupatadin. K velmi efektivním antihistaminikům druhé generace patří i ebastin, který se uplatňuje zejména v terapii idiopatické chronické urtiky (14), ale který není na našem trhu registrován. Levocetirizin je levotočivou formou cetirizinu a má dvojnásobnou afinitu k H1-receptorům. U lidí se metabolizuje méně než 14 % dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfizmem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Vzhledem k omezenému metabolizmu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami nepravděpodobná. Jeho protizánětlivé účinky byly potvrzeny sledováním inhibice migrace eozinofilů po provokaci alergenem, blokování exprese adhezivních molekul VCAM-1 a snížení cévní permeability (9). Desloratadin dosahuje detekovatelných koncentrací v plazmě během 30 minut po podání, maximálních plazmatických koncentrací pak přibližně po třech hodinách, terminální poločas činí přibližně 27 hodin. Stupeň kumulace desloratadinu byl konzistentní s jeho biologickým poločasem (přibližně 27 hodin) a frekvencí dávkování jedenkrát denně. Jeho imunomodulační působení bylo prokázáno ve studiích in vitro, kdy snižuje uvolnění IL-4, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF, RANTES, snižuje produkci LTC4, PGD2, tryptázu a adhezivní molekuly ICAM-1 a P-selektin. Tlumí také chemotaxi, adhezivitu a tvorbu superoxidových radikálů eozinofilními granulocyty (8). Fexofenadin je aktivní metabolit terfenadinu, selektivně se váže na periferní H1-receptory (nikoli na muskarinové). Blokáda je účinná do 1 hodiny, poločas je 14–18 hodin. Neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Ve studiích s chronickými kopřivkami byla potvrzena účinnost a bezpečnost čtyřnásobných dávek oproti běžně doporučovaným. K jeho imunomodulačním vlastnostem patří snížení exprese ICAM-1 a IL-6 fibroblasty. Neovlivňuje draslíkové kanály myokardu, neovlivňuje délku QT-intervalu a nemetabolizuje se prostřednictvím cytochromu P450. Bilastin je vysoce selektivním inhibitorem H1-receptoru s protizánětlivým účinkem. Výhodou je, že neinterferuje se systémem cytochromu P450 a nemá nežádoucí kardiologické účinky, jako je prodloužení QT-intervalu, a nemá sedativní účinky. Podání bilastinu v dávce 20 mg jedenkrát denně výrazně snížilo oční i nosní příznaky u alergické rinokonjunktivitidy, které byly srovnatelné s cetirizinem a desloratadinem (3). Rupatadin blokuje jak H1-receptory, tak receptor pro destičky aktivující faktor (PAF). Tlumí tak současně časnou i pozdní fázi alergické reakce. Výhodou je i větší vazba na periferní H1-receptory. Vykazuje vysokou afinitu k H1-receptorům, stejně jako desloratadin – více než levocetirizin a fexofenadin. Z nových forem tablet je to především možnost využití dispergovatelných tablet desloratadinu a levocetirizinu. Tyto tablety mají výhodu okamžitého rozpuštění v dutině ústní bez nutnosti tablety zapíjet. Řada pacientů jim dává přednost zejména při jejich použití v rámci pohotovostních balíčků. Pacienti by však měli být poučeni, že je nutné blistr otevírat shora, a nikoliv vytlačovat tabletu, jak jsou zvyklí u jiných preparátů, jinak dojde k rozdrcení tablety a jejímu znehodnocení. Z nosních kortikosteroidů má výhodu použití flutikason-furoátu, u něhož bylo popsáno i účinné snížení očních příznaků ovlivněním tzv. nazookulárního reflexu (1). Tento reflex je zprostředkován histaminem, který se váže na H1-receptory na povrchu nervových vláken a vede k aktivaci nervového signálu s lokální a centrální složkou reflexního oblouku. V centrální složce reflexu vytváří histamin po vazbě na senzorické nervy signál, který putuje do center ve středním mozku. Ta aktivují parasympatické nervy a stimulují uvolnění acetylcholinu, který stimuluje aktivitu slzných žláz a hlenových žláz v nosní sliznici a vede k vazodilataci a klinickým projevům alergické rinokonjunktivitidy. Flutikason-furoát má v kontrolovaných studiích vynikající účinnost (statisticky vysoce významnou, p = 0,0001) na nosní příznaky (sekrece z nosu, obstrukce, svědění, kýchání) i na oční příznaky (zarudnutí spojivek, svědění víček, slzení). Má nejnižší systémovou dostupnost (pod 0,5 %), a přitom se účinnosti dosahuje s nižší celkovou dávkou kortikosteroidu. Novinkou v roce 2014 bylo uvedení kombinovaného preparátu azelastinu jako topického antihistaminika a flutikason-propionátu jako kortikosteroidu pro léčbu středně těžké a těžké alergické rinitidy, zejména při nedostatečném účinku samotného intranazálního antihistaminika nebo kortikoidu. Jeho podávání 2× denně do každé nosní dírky výrazně zlepšuje jak nosní, tak i oční příznaky.

Obr. č. 2. Alergická rinitida

Tab. 2. Antihistaminika pro celkové podání

Účinná látka	Originální název	Balení
Bisulepin	Dithiaden Dithiaden inj.	tbl. nob. 20 × 2 mg inj. 10 × 2 ml / 1 mg
Cyproheptadin	Peritol	tbl. nob. 20 × 4 mg
Dimetinden	Fenistil Fenistil 24	gtt. sol. 1 × 20 ml cps. pro. 20 × 4 mg
Promethazin	Prothazin	tbl. flm. 20 × 25 mg
Ketotifen	Ketof Ketotifen AL	sir. 1 × 100 ml cps. dur. 50 × 1 mg
Dexbromfenyramin + pseudoefedrin	Disophrol repetabs	tbl. ret. 8
Fexofenadin	Ewofex 120 mg Ewofex 180 mg	tbl. flm. 30 × 120 mg tbl. 30 × 180 mg
Cetirizin	Zyrtec, Zorac, Analergin, Alerid, Cerex, Letizen, Cetirizin-ratiopharm 10 mg	tbl. flm. 10 mg, gtt. sol., sir.
Loratadin	Claritine, Flonidan, Flonidan DISTAB Loratadin-ratiopharm 10 mg	tbl. nob. 10 mg, tbl. dis. 10 mg, sir., susp.
Loratadin + pseudoefedrin	Clarinase repetabs	tbl. ret. 14
Levocetirizin	Xyzal,Volnostin, Zenaro, Cezera, Levocetirizin Actavis, Levocetirin ratiopharm	tbl. flm. 5 mg, sol.
Desloratadin	Aerius, Aerius disp. tbl	tbl. flm. 5 mg, tbl. dis. 8 mg
Desloratadin + pseudoefedrin	Aerinaze 2,5 mg/120 mg	tbl. 14 ret.
Rupatadin	Tamalis	tbl. nob. 50 × 10 mg
Bilastin	Xados	tbl. nob. 30 × 20 mg, tbl. nob. 50 × 20 mg

Nedílnou součástí léčby u alergrinitidy je specifická alergenová imunoterapie, která představuje kauzální způsob léčby, kdy dochází k postupnému navození tolerance vůči příčinnému alergenu. V rámci alergenové imunoterapie byla do roku 2010 pacientům nabízena pouze dvojí forma SIT. Jednalo se o subkutánní formu (tradiční forma historicky aplikovaná od roku 1911) a sublingvální formu kapkovou. V posledních letech se do popředí dostává sublingvální forma tabletová. Nyní jsou k dispozici dva preparáty – Grazax® a Oralair®. U Grazaxu® je hlavní složkou standardizovaný alergenový extrakt z travního pylu bojínku lučního (Phleum pratense) 75 000 SQ/tbl. Léčba se zahajuje minimálně dva měsíce před zahájením sezóny a měla by trvat 3 roky. Je určena pro pacienty s alergií na travní pyl nad 5 let věku. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům je nutné, aby byla první dávka perorálního lyofilizátu podána pod lékařským dohledem. Nejběžnější nežádoucí reakcí je svědění v ústech, které má tendenci spontánně odeznít během 1 až 7 dní (7). Tableta se vyjme z blistru a vloží pod jazyk, kde se rozpustí, pacient nemá minutu polykat a během následujících pěti minut nic jíst ani pít. Ve dvou porovnatelných klinických studiích je účinnost Grazaxu® srovnatelná se subkutánní alergenovou terapií, kdy bylo ověřeno srovnatelné potlačení příznaků rinokonjunktivitidy a snížení spotřeby symptomatických léků (10). Přípravek Oralair® obsahuje standardizované alergenové extrakty z následujících travin: srha laločnatá (Dactylis glomerata L.), tomka vonná (Anthoxanthum odoratum L.), jílek vytrvalý (Lolium perenne L.), lipnice luční (Poa pratensis L.) a bojínek luční (Phleum pratense L.), a to v dávce 100 IR (index reaktivity) nebo 300 IR v jedné sublingvální tabletě. U tohoto preparátu sestává léčba z úvodní léčby (včetně třídenní fáze navyšování dávky) a udržovací léčby. Úvodní léčba odpovídá prvnímu měsíci léčby přípravkem Oralair® 100 IR a 300 IR sublingvální tablety. První den se užívá 1 tableta 100 IR, druhý den 2 tablety 100 IR a třetí den 1 tableta 300 IR. Léčba by měla být zahájena přibližně 4 měsíce před očekávaným nástupem pylové sezóny a musí pokračovat po celé období pylové sezóny. Pokud během první pylové sezóny nedojde k relevantnímu zlepšení příznaků, není důvod pokračovat v terapii. Oralair® je určen opět pro dospělé a děti nad 5 let věku. K nežádoucím účinkům patří opět svědění v ústech nebo otoky. Polovina nežádoucích účinků nastává v úvodní fázi léčby. Zavedení tabletové formy představuje pro pacienta lepší komfort léčby. V budoucnu by měla být rozšířena paleta sublingválních tablet i o alergeny roztočů a břízy.

Tab. 3. Aktuální přehled přípravků specifické alergenové imunoterapie

Název přípravku	Skupina	Způsob podání
Staloral 100/300	sublingvální	sublingvální kapky
Alutard SQ	subkutánní	injekční subkutánní
Phostal
Pollinex Rye
Pollinex Tree
Grazax 75000 SQ-T	sublingvální	sublingvální tablety
Oralair 100/300 IR	sublingvální	sublingvální tablety

Astma bronchiale

Astma bronchiale je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací průdušek, které je doprovázeno bronchiální hyperreaktivitou a variabilní, často reverzibilní obstrukcí. V České republice je odhadovaná prevalence asi 8 %, incidence se v posledních třech letech pohybuje kolem třiceti tisíc osob, mortalita je kolem 100 osob za rok. Včasná diagnóza a adekvátní terapie umožňují u většiny pacientů udržet onemocnění pod kontrolou v rámci ambulantní terapie. Pro správnou terapii je důležité správné zařazení pacienta. Proto dnes používáme multifunkční klinickou klasifikaci – zajímá nás tíže, kontrola, fenotyp astmatu, zvažujeme i tzv. syndrom překryvu astmatu a CHOPN – ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrom).

Podle tíže dělíme astma na intermitentní, lehké, středně těžké, těžké a těžké refrakterní. Kontrola astmatu může být plná, částečná a nedostatečná. Důležitý je i fenotyp: eozinofilní – alergický, eozinofilní – nealergický, noneozinofilní, nealergický. Astma je považováno za nevyléčitelné onemocnění a čistě kauzální léčba neexistuje, můžeme však nemocného zbavit potíží a příznivě ovlivnit vývoj onemocnění. Cílem terapie je dosažení a udržení plné kontroly. Upřednostňujeme proto preventivní léčebná opatření a farmakoterapii, které potlačí zánět a bronchiální hyperreaktivitu. Preferována je inhalační forma podání léků, kterou pacienta musíme naučit a opakovaně ji kontrolovat. Základem léčby jsou preventivní antiastmatika, kde mají nezastupitelnou roli inhalační kortikosteroidy (IKS), kdy jejich včasné nasazení snižuje riziko ireverzibilních změn. Při respektování ekvivalence dávky jsou jednotlivé IKS vzájemně zaměnitelné. Navyšování dávek nad 800 µg budesonidu má většinou jen malý efekt a zvyšuje se riziko nežádoucích účinků. Proto přidání dlouhodobě působícího beta-sympatomimetika (LABA), případně ultradlouhodobě působícího beta-mimetika (U-LABA) k nízkým a středním dávkám IKS ve většině případů zlepšuje kontrolu lépe než navyšování IKS. Od letošního roku bude nově možné u dospělých pacientů s nedostatečně kontrolovaným astmatem použít i ultradlouhodobě působící anticholinergikum (U-LAMA) tiotropium. Spiriva® Respimat je aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu (soft mist inhaler, SMI). Respimat je unikátní inhalační systém nové generace, využívající energie napjaté pružiny místo hnacího plynu. Jedná se o multidávkový inhalační rezervoárový systém s vyměnitelnou náplní pro 60 dávek. Ve srovnání s MDI-HFA má výhodu ve snadnější inhalační technice, jeho optimální účinnost není závislá na inspiračním úsilí a v neposlední řadě je i ekologicky inertní. Z nových inhalačních práškových kortikosteroidů v kombinaci s U-LABA jsou to flutikason-furoát a vilantelor, které byly uvedeny na náš trh v letošním roce. Jedná se o přípravek Relvar® Ellipta, který je dostupný ve dvou rozdílných silách: flutikason-furoát 92 µg / vilanterol 22 µg a flutikason-furoát 184 µg / vilanterol 22 µg. Je určený pro pravidelnou léčbu astmatu u dospělých a dospívajících od 12 let. Symptomatická léčba dospělých pacientů s CHOPN s FEV1 < 70 % náležitých normálních hodnot (po podání bronchodilatancia) s anamnézou exacerbací i přes pravidelnou bronchodilatační léčbu (pouze Relvar Ellipta 92/22 µg). Výhodou tohoto preparátu je podání jedenkrát denně, což zvyšuje adherenci pacientů k léčbě.

Z kombinovaných inhalačních preparátů můžeme zmínit další inhalátor obsahující fixní kombinaci flutikason-propionátu a formoterolu (Flutiform®) ve formě MDI-HFA. Přináší tak další možnost terapie zejména u pacientů, kteří hůře tolerují práškové formy inhalátorů. Přehled užívaných inhalačních kortikoidů je uveden v tab. č. 4.

Tab. 4. Přehled inhalačních kortikosteroidů

Účinná látka	Originální název	Balení
Beklometason	Ecobec Beclomet Easyhaler	inh. sol. pss. inh. plv.
Beklometason + formoterol	Combair	inh. sol. pss.
Budesonid	Budiair,Giona Easyhaler, Miflonid, Pulmicort	inh. sol. pss., inh. plv., inh. plv., inh. plv., inh. plv.
Budesonid + formoterol	Symbicort Turbuhaler	inh. plv.
Flutikason-propionát	Flixotide Diskus, Flixotide Inhaler	inh. plv., inh. susp. Pss.
Flutikason-propionát + salmeterol	Seretide Diskus, Seretide Inhaler	inh. plv., inh. susp. pss.
Ciklesonid	Alvesco	inh. sol. pss.
Monometason-furoát	Asmanex	inh. plv.
Flutikason-propionát + formoterol	Flutiform	inh. sus. pss.
Flutikason-furoát + vilantelor	Relvar Ellipta	inh. plv.

V léčbě astmatu se uplatňují i antileukotrieny – zejména montelukast, který působí jako antagonista leukotrienových receptorů. Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou uvolňovány z různých buněk, např. ze žírných buněk a eozinofilů. Po vazbě na cysteinyl-leukotrienové receptory (CysLT) v dýchacím traktu způsobují různé reakce, mezi něž patří bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vaskulární permeabilita a zmnožení eozinofilů. Montelukast se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT1 a silně inhibuje fyziologický účinek leukotrienů LTC4, LTD4, LTE4 na CysLT1-receptor bez jakéhokoliv agonistického účinku. Je indikován jako doplňková léčba u pacientů s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem, kteří jsou nedostatečně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy a u nichž krátkodobě působící beta-agonisté podaní „podle potřeby“ neposkytují dostatečnou klinickou kontrolu astmatu. Pacientům, u nichž je montelukast indikován k léčbě astmatu, může ulevit od příznaků sezónní alergické rýmy. Montelukast je rovněž indikován k profylaxi astmatu, pokud je rozhodující složkou bronchokonstrikce indukovaná tělesnou námahou. Lékem volby u pacientů s jednoznačně prokázaným alergickým podkladem těžkého perzistujícího astmatu je omalizumab (Xolair®). Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na konstantní doménu Fc3 lidského IgE a tímto zabraňuje vazbě IgE na receptory buněk zúčastněných v rozvoji zánětu. Mezi indikační kritéria patří těžké refrakterní astma u pacienta s podávanou maximální dostupnou léčbou dle platných doporučených postupů při dobré komplianci pacienta a řešených komplikujících faktorech astmatu. Vyžadován je i jednoznačný důkaz svědčící pro alergický fenotyp astmatu zprostředkovaným IgE, jako je pozitivita prick testů nebo zvýšené titry specifických IgE proti běžným alergenům a sérová hladina před zahájením terapie v rozmezí 30–700 IU/ml. Podávání omalizumabu patří v naší republice na specializovaná pracoviště – centra léčby Xolairem®. Od roku 2010 je tato léčba indikována po splnění kritérií i pro děti od 6 let s celkovou koncentrací IgE až do výše 1500 IU/ml (13). I přes tuto terapii zůstává pro některé pacienty astma závažným onemocněním. Nadějí pro ně může být biologická terapie astmatu. Jedním z příkladů je biologická terapie pomocí antiIL-5 (mepolizumab, reslizumab) u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem s častými exacerbacemi (15). Slibná je i blokáda IL-4 a IL-13. Léčba rekombinantním solubilním receptorem pro IL-4 (altrakincept) v inhalační formě byla ve studiích dobře tolerována a vedla ke kontrole symptomů i po vysazení IKS. Testují se i monoklonální protilátky proti IL-4 (pascolizumab) a IL-13 či kurantní IL-4 (pitrakinra), který potlačuje eozinofilii a pozdní alergenem indukovanou odpověď. Bližší budoucnost se zdá být ve využití dlouhodobě působících anticholinergik i v léčbě astmatu (Onbrez®), inhalačních beta2-agonistů s ultradlouhodobým účinkem či jejich kombinace s IKS. Na zánětlivých změnách se spolupodílí i fosfodiesteráza 4 (PDE4). V současné době jsou zatím pouze pro léčbu CHOPN indikovány inhibitory PDE4, jako je reflumilast (Daxas®).

Pro pacienty s těžkým refrakterním astmatem lze využít i bronchiální termoplastiku. Jedná se o nefarmakologickou, fyzikální léčbu astmatu schopnou ovlivnit některé remodelační změny průdušek. Princip léčby spočívá ve třech sezeních v intervalu asi tří týdnů, kdy jsou segmentární či subsegmentární bronchy vystaveny lokalizovaným pulzům radiofrekvenční energie, která vede k jejich zahřátí na přibližně 65 °C. Výsledkem je redukce hladké svaloviny a bronchokonstrikčního potenciálu průdušek. Zatím nejsou plně objasněny mechanismy a optimální indikační kritéria. Léčba je také zatížena významným placebo efektem a výsledky vyšetření plicních funkcí nejsou jednoznačné. Je vyhrazena pro dospělé pacienty s těžkým refrakterním astmatem a indikace probíhá v centrech pro léčbu těžkého astmatu. V současné době není v České republice hrazena ze zdravotního pojištění (16).

Atopická dermatitida

Lékem první volby zůstávají i nadále topické kortikosteroidy. Možností volby jsou topické imunomodulátory, pimekrolimus a takrolimus. Důležité je rovněž používání emoliencií ve všech fázích nemoci. Velkou naději pro léčbu AD představují inhibitory fosfodiesteráz, antagonisté leukotrienů, interferon-γ, intravenózní imunoglobulin a monoklonální protilátky.

V rámci terapie atopické dermatitidy se jako účinná alternativa léčby lokálními kortikosteroidy jeví lokální terapie imunomodulačními prostředky – inhibitory kalcineurinu. Jedná se o imunosupresiva nové generace, jejichž základním mechanismem účinku je inhibice kalcineurinu s následnou supresí transkripce cytokinových genů. Blokují aktivaci a proliferaci T-lymfocytů, produkci cytokinů IL-2, IL-3, IL-4, TNF-alfa, GM-CSF, ovlivňují i prozánětlivou aktivitu mastocytů, bazofilů, eozinofilů a Langerhansových buněk (6). Úroveň protizánětlivého efektu odpovídá účinku mírných až středně silných kortikosteroidů. Oproti nim mají tu výhodu, že nemají rebound fenomén ani tachyfylaxi a i přes dlouhodobé používání nezpůsobují atrofii kůže. Velice významný je i jejich protisvědivý účinek, příznivě ovlivňují i erytém, infiltraci, exkoriaci a lichenifikaci (2). Tyto preparáty příznivě modifikují dlouhodobý průběh choroby. Jejich intermitentní používání vede k výraznému poklesu frekvence akutních exacerbací. Výhodou je možnost aplikace na celé tělo včetně obličeje a krku. V současné době jsou na trhu dostupné tři preparáty: 1% pimekrolimus, 0,03% takrolimus a 0,1% takrolimus. 1% pimekrolimus i 0,03% takrolimus mohou být aplikovány u dětí od 2 do 18 let, 0,1% takrolimus je hrazen pro věkovou kategorii od 16 let. Mezi nejčastější nežádoucí účinky se řadí přechodné pálení kůže v prvních dnech terapie a mírný erytém, vznik folikulitidy, akné a herpes simplex. V současné době je diskutována i jejich bezpečnost v rámci dlouhodobé aplikace. Podkladem je obava z toho, že dlouhodobá lokální imunosuprese v oblasti T-lymfocytů by mohla v místě aplikace vést k rozvoji kožních nádorů. Studie u lidí zatím nezjistily zvýšené riziko malignit oproti obecné populaci, koncentrace v krvi při lokální aplikaci je detekovatelná jen přechodně a ve velmi nízké hodnotě (12). Přesto je však nutné v dlouhodobém sledování pokračovat a zhodnotit rizika dlouhodobé aplikace.

V léčbě AD se zkouší i monoklonální protilátky. Chimérní monoklonální protilátka infliximab se váže na TNF-α a inhibuje migraci leukocytů a uvolnění TNF-α. Bylo prokázáno, že pacienti s AD mají zvýšené sérové a tkáňové koncentrace TNF-α. U pacientů s mírnou až těžkou AD rezistentní ke konvenční terapii, kterým byl intravenózně podáván infliximab (5 mg/kg), došlo brzy ke zlepšení EASI (Eczema Area and Severity Index, to znamená ke snížení z 22,5 na 10,6 ve druhém týdnu) a vážnosti svědění. Nicméně účinnost nebyla trvalá. U pacientů, kteří neodpovídali na léčbu, zřejmě došlo k produkci antiTNF-α protilátek. Paradoxně byly zaznamenány AD podobné erupce zhoršené podáním infliximabu, možná vlivem down regulace cytokinů Th1. Basiliximab je chimérní monoklonální protilátka, která se váže na IL-2-receptor a inhibuje IL-2 zprostředkovanou proliferaci T-lymfocytů. Pacienti s těžkou AD, kteří byli léčeni 20 mg basiliximabu i. v. dvakrát denně po 4 dny, měli redukci v SCORAD z 68,6 na 37,1 ve 4. dni s dalším snížením na 14,25 ve 14. dni. V léčbě je také možné použít vysoce dávkované intravenózní gama-globuliny. Obvyklá dávka je 2 mg/kg, většinou v kombinaci s prednisonem v několika cyklech. U některých pacientů rezistentních ke standardní terapii byl použit v léčbě i interferon-γ ve formě subkutánních injekcí. Léčba vyžaduje každodenní aplikaci a je po finanční stránce velmi náročná.

Ovlivnění svědění patří k důležitým úkolům vývoje dalších léků. V současné době je testována i emulze obsahující 4% kromoglykát sodný (Altoderm^TM), jejíž aplikace vede ve srovnání se zdravými kontrolami k výraznému potlačení svědění u pacientů s atopickou dermatitidou (11).

V systémové terapii se uplatňují antihistaminika včetně antihistaminik I. generace se sedativním účinkem zvláště u pacientů s poruchami spánku v důsledku intenzivního svědění během noci, kortikoidy a u závažných případů systémová imunosupresivní terapie s využitím cyklosporinu A, mofetil-mykofenolátu a metotrexátu.

Podávání vitaminů C, D a E v rámci prevence má nepřesvědčivé výsledky. Vitamin E může snižovat intenzitu pruritu a erytému. Výzkum je v současné době zaměřen i na možné imunomodulační účinky vitaminu D včetně jeho využití v rámci kombinované terapie. Stejně tak mají určitý preventivní vliv prebiotika a probiotika, ale na průběh již existující atopické dermatitidy vliv nemají.

Potravinová alergie

V rámci potravinové alergie je snahou optimalizovat diagnostiku a upravit některá preventivní doporučení. Je například doporučováno testovat děti s těžkou atopickou dermatitidou do pěti let věku, pokud i přes maximální terapii a režimová opatření přetrvávají příznaky nebo tyto děti měly reakci po určité potravině. Co se týká nejčastějších potravinových alergenů, nejsou doporučována restriktivní opatření v graviditě a laktaci. Doporučováno je i kojení do 4. až 6. měsíce, pokud nejsou medicínsky závažné kontraindikace. Stejně tak by se zbytečně nemělo odkládat zavedení příkrmů. Optimální období je mezi 4. a 6. měsícem věku dítěte, kdy zde existuje tzv. toleranční okno (4). Pokud pacient prodělal anafylaktickou reakci na potravinu, je nutné, aby byl vybaven pohotovostním balíčkem, který bude obsahovat dvě adrenalinová pera, antihistaminika a kortikoidy. Přestože je subkutánní imunoterapie úspěšná u pacientů s alergiemi na travní pyly a na bodnutí hmyzem, bylo prokázáno, že u pacientů trpících potravinovými alergiemi není její uplatnění bezpečné. V období 2013–2014 bylo publikováno devět studií týkajících se léčby alergie na arašídy, mléko a vajíčka. Perorální imunoterapie arašídy u skupiny 85 dětí a mladistvých byla účinná u 62 % léčených. Za šest měsíců po ukončení léčby přetrvával efekt pouze u 13 % sledovaných. Podobně bezúspěšně dopadly i výsledky studií s použitím kravského mléka. Alergenovou imunoterapii u potravinové alergie tak stále nelze pro rutinní klinickou praxi doporučit. Čím však můžeme přispět ke zlepšení kvality života pacientů s potravinovou alergií, je komponentová diagnostika. Tu dnes využíváme nejen pro indikaci alergenové imunoterapie reakcí na pyly, roztoče a hmyz, ale můžeme pomocí ní predikovat i závažnost reakce na potraviny. Nachází využití zejména u polysenzibilizovaných pacientů, tj. u pacientů s polyvalentní alergií komplikovanou zkříženou reaktivitou, což je významné zejména při řešení projevů potravinové alergie. Vyšetření pomáhá objasnit skutečný profil senzibilizace pacienta, lékař získá přehled relevantních komponent alergenů, tj. těch, které jsou zodpovědné za potíže pacienta v souvislosti s alergií. Nalezením relevantních alergenových komponent a jejich zařazením do jednotlivých skupin alergenů (PR-10 proteiny, profiliny, LTP, zásobní proteiny atd.) se odhaluje možné riziko vážných reakcí souvisejících s požitím potravin – to umožňuje racionální vedení dietních opatření pacientů jako prevenci anafylaktických reakcí. Vyšetření rovněž napomáhá vyřešit problém idiopatické anafylaxe a může odhalit dosud neočekávanou senzibilizaci pacienta. Pro léčbu potravinové alergie jsou vyvíjeny i rekombinantní vakcíny a další imunomodulační strategie. Terapie monoklonálními protilátkami antiIgE u dospělých s alergií na burské oříšky zvyšuje prahové dávky pro reaktivitu vůči těmto oříškům. Velkou nevýhodou je, že terapie by musela probíhat trvale, což je spojeno s vysokými náklady.

Zdaleka ne všechny reakce na potraviny jsou alergií. V poslední době je častým tématem také histaminová intolerance, tj. přecitlivělost, která nemá podklad v imunopatologické reakci, ale je způsobena například nedostatkem enzymu či jeho porušenou funkcí. V případě histaminu je to diaminooxidáza. Aktivita diaminooxidázy se u různých jednotlivců liší a funkčnost enzymu je dána geneticky. U některých lidí aktivita enzymu s věkem klesá (1–3 % populace), postiženi bývají převážně lidé středního věku (až 80 %) a častěji ženy. Mezi typické projevy patří svědění a zarudnutí kůže, tvorba urtikariálních pupenů, bolesti břicha, křeče a průjem po jídle, otok jazyka, dechové potíže, bolest hlavy, ale i chronická nepřiměřená únava, poruchy spánku, úzkost, panická porucha nebo deprese. Je třeba podotknout, že histaminová intolerance a alergie se navzájem nevylučují. Podkladem diagnostiky histaminové intolerance je stanovení aktivity diaminooxidázy v krvi, eliminačně-expoziční test a terapeutický test s DAOsinem®, což je diaminooxidáza v kapsli. Rozmezí aktivity enzymu se pohybuje od 40 do 80 HDU. Pokud má pacient hodnoty vyšší než 80 HDU, diagnóza je nepravděpodobná, pokud je v rozmezí 40 až 80 HDU, je vhodné vyšetření provést znovu, například po požití potravin bohatých na histamin.

Závěr

Nové poznatky v léčbě alergií velmi úzce souvisí s rozvojem nových diagnostických možností a znalostí o průběhu alergického zánětu, kdy dochází k aktivaci různých kaskád, molekul, receptorů, uvolnění mediátorů, které se snažíme určitým způsobem modulovat tak, abychom zmírnili nebo zabránili klinickým projevům alergie, které pacienta v běžném životě velmi omezují.

---