Management statinové intolerance

Datum publikace: 8. 5. 2018

Úvod

Statiny se indikují jako léky první volby ve farmakologické léčbě většiny dyslipidemií. Nasazují se u pacientů s vysokým nebo velmi vysokým celkovým kardiovaskulárním (KV) rizikem nebo u pacientů s extrémně vysokými hladinami cholesterolu (ch), např. u familiární hypercholesterolemie. Statiny se prokázaly jako velmi účinné a bezpečné léky, které mají podle současných kritérií medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine) nejvyšší úroveň důkazů a nejvyšší třídu doporučení (I/A). Hlavním důvodem jejich indikace je snížení nemocnosti a úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění (KVO), resp. zabránění recidivě aterotrombogenní příhody. Bezprostředním cílem léčby je dosažení hladiny LDL-ch odpovídající celkovému KV riziku dle posledních evropských doporučení (1).

Statiny inhibují HMG-KoA (hydroxymethylglutaryl koenzym A) reduktázu, a tak blokují kaskádu reakcí vedoucích ke vzniku ch v buňkách (především v játrech). Protože téměř 2/3 celkového ch v lidském organismu si produkují buňky samy, jsou statiny velmi účinné v ovlivnění hladiny LDL-ch. Menší obsah ch v buňkách vede k větší expresi LDL receptorů a tím i většímu vychytávání LDL částic z krve. Z velké metaanalýzy statinových studií Cholesterol Treatment Trialists (CTT), kam bylo zařazeno více než 170 000 pacientů, je známo, že snížení LDL-ch o 1 mmol/l sníží celkovou mortalitu o 10 %, koronární mortalitu o 20 %, riziko velkých koronárních příhod je sníženo o 23 % a riziko CMP o 17 % (2). Všechny studie ukazují, že čím je vyšší celkové KV riziko, tím je větší protektivní efekt statinů. Účinek statinů nezávisí na pohlaví ani věku, je však ovlivněn individuálním genetickým vybavením pacienta, které určuje metabolismus cholesterolu i metabolismus statinu.

Vliv statinů na snížení LDL-ch závisí na dávce statinu a také na jeho typu; statiny mají různou účinnost, a proto je nutno znát ekvivalenci jejich dávek (tab. 1). Pokud se sníží koncentrace LDL-ch v krvi pod 2 mmol/l, může dojít ke zpomalení progrese nebo i k regresi aterosklerózy. Studie, které to prokázaly, využívaly zobrazovací techniky, nejčastěji angiografii nebo intravaskulární ultrazvuk (IVUS). Všechny tyto studie potvrdily teorii „čím níže, tím lépe“; čím nižších hodnot LDL-ch se dosáhne, tím je dosaženo větší regrese aterosklerózy a redukce KV rizika. Kromě lipidového účinku mají statiny řadu pleiotropních účinků, o kterých se zpočátku velmi pochybovalo. Z klinických studií nelze rozpoznat, zda zlepšení endotelové dysfunkce, stabilizace aterosklerotického plátu, zlepšení fibrinolýzy a jiné změny vznikly zlepšením dyslipidemie, především snížením LDL-ch, anebo zda se uplatňují i jiné, nelipidové účinky léčby. Řada experimentálních studií však tyto pleiotropní účinky statinů prokazuje. Lze tedy předpokládat, že tyto účinky přispívají ke snížení KV rizika, výskytu KVO i KV mortality.

Statiny patří k nejčastěji užívaným hypolipidemickým lékům, a proto je třeba upozornit i na jejich nežádoucí účinky (NÚ). Podle provedených randomizovaných klinických studií se vyskytovaly NÚ léčby statinem v průměru u 1–5 % pacientů. Aktuální klinické zkušenosti však ukazují na vyšší výskyt NÚ, který je v odborné literatuře uváděn mezi 15 a 20 %. Pacienti v klinické praxi jsou zatíženi řadou dalších rizikových faktorů a nemocí, a proto je výskyt NÚ zákonitě vyšší. K NÚ léčby statiny patří především svalové potíže (viz dále) nebo zhoršení jaterních funkcí, gastrointestinální potíže, kognitivní poruchy aj. V neposlední řadě nelze opominout fakt, že statiny (a to především ve vysokých dávkách) mají diabetogenní účinky, jak prokázaly některé studie a metaanalýzy. Tyto diabetogenní účinky jsou zanedbatelné vzhledem ke kardioprotektivním účinkům statinů a projevují se především u nemocných v prediabetu. Dle zvážení lékaře je možno statiny použít i u pacientů v prediabetu anebo zvolit u těchto pacientů kombinační terapii hypolipidemik s nižší dávkou statinu. Nejčastějším důvodem k vysazení léčby statinem patří jednoznačně svalové potíže (statin associated myopathy, SAM), které tvoří 2/3 všech NÚ statinů. V observačních studiích se uvádí, že 10–15 % pacientů léčených statiny má svalové NÚ.Vedlejší účinky statinů

Definice statinem asociovaných myopatií (SAM)

Obecný název pro jakékoli onemocnění svalů je myopatie. Při léčbě statinem se mohou vyskytovat různé svalové potíže. Mohou to být nepříjemné pocity ve svalech, slabost, únava nebo tuhost svalů (svalový dyskomfort), ale i bolestivé křeče svalů nebo bolest bez křečí (myalgie) nezávislá na pohybu a bez zvýšení kreatinkinázy (CK). Hodnoty CK jsou rozdílné podle pohlaví i věku (tab. 2). Dalším projevem může být zánět svalů (myositis), který je vždy provázen zvýšením CK. Nejtěžší poškození svalů v rámci SAM je rabdomyolýza; naštěstí je to vzácná komplikace, která se vyskytuje u 0,1 % léčených pacientů. Myositida se vyskytuje u 0,5–1 % léčených pacientů a svalový dyskomfort nebo různé stupně myalgie jsou při léčbě statiny relativně nejčastější.

Rabdomyolýza se projevuje triádou klinických příznaků: silnými bolestmi svalů, slabostí a tmavou močí. Laboratorně se více než 10krát zvyšuje kreatinkináza (CK), je přítomna myoglobinurie, známky selhávání ledvin aj. Je-li včas diagnostikována, je léčitelná. Většinou nevzniká při monoterapii statiny, ale nejčastěji se rozvíjí při kombinaci statinů s jinými léky, které jsou silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), přes který se metabolizuje především lovastatin, simvastatin a atorvastatin. Nejčastějšími takovými léky jsou makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin), antimykotika (flukonazol, ketokonazol), po kterých dojde až k dvacetinásobnému zvýšení hladin statinů v plazmě, a některé imunosupresivní léky (cyklosporin). K lehké inhibici CYP3A4 dojde i při současné léčbě některými blokátory kalciových kanálů (např. amlodipinem, verapamilem) nebo při pití grapefruitového džusu. Fluvastatin a rosuvastatin jsou metabolizovány přes CYP2C9 a i u nich dochází k interakci s antimykotiky, warfarinem nebo inhibitory proteáz. Je třeba myslet na interakce statinové léčby a vybírat vhodná antibiotika, která neinhibují příslušné cytochromy, nebo dočasně statinovou léčbu vysadit, pokud je nutné tato antibiotika (nebo jiné léky) indikovat. Dobrá komunikace s nemocným a u rizikových pacientů pravidelné kontroly CK jsou důležitými přístupy v prevenci rozvinuté rabdomyolýzy.

Všechny popsané svalové příznaky nejsou specifické, tzn. že mohou provázet řadu jiných nemocí, a proto je velmi důležitá anamnéza vztahu mezi nasazením statinů a objevením se potíží; SAM se většinou objeví během 1–4 týdnů po nasazení léčby statinem nebo po zvýšení jeho dávky; vzácně se však mohou vyskytnout i později. Důležitou informací je, že po vysazení statinu, což často udělají pacienti sami, dojde k ústupu nebo zmírnění svalových potíží. Statinové NÚ se vyskytují více u žen, u nemocných nad 70 let, u pacientů s malým a slabým tělem nebo s multisystémovými chorobami (křehkých pacientů). Riziko NÚ zvyšuje polypragmazie, těžká konzumace alkoholu, intenzivní pohybová aktivita, hypotyroidismus, deficience vitaminu D, revmatické choroby, renální selhání, svalové nemoci nebo perioperační období. Protože není snadné SAM určit, byly vytvořeny různé skórovací systémy, ve kterých se kromě klinického obrazu a laboratorních parametrů přihlíží také k rodinné anamnéze SAM aj. Příklad takového skórovacího systému je uveden v tabulce 3.

Mechanismy vzniku SAM nejsou zcela objasněny a etiologie je zřejmě multifaktoriální. Mohou se zde podílet např. snížená intracelulární koncentrace cholesterolu i snížená produkce ubiquinonů, včetně koenzymu Q10, zvýšené vychytávání cholesterolu z extracelulárního prostoru nebo porušený metabolismus kalcia v myocytech. Významnou roli v rozvoji SAM mohou mít i preexistující jiné choroby svalové tkáně (3). Intenzivní výzkum probíhá v odhalování genetických predispozic k rozvoji SAM, zaměřených např. na geny určující koenzym 10, cytochrom P 450, různé další enzymy a transportéry účastnící se v metabolismu svalů a statinů. Dosud však nebyl vytvořen žádný definitivní závěr pro klinickou praxi (4).

Diagnostika statinové intolerance   

Statinová intolerance má v odborné literatuře rozmanité definice. Naše Česká společnost pro aterosklerózu spolu se Slovenskou asociací aterosklerózy přijaly následující definici: „Intoleranci statinů můžeme definovat jako přítomnost svalových obtíží nebo dalších nežádoucích příznaků nebo laboratorních abnormalit spojených s terapií statiny, které vedou k jejich vysazení nebo znemožňují titraci léčby k dávce dostatečné k dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu.“ Obě společnosti vypracovaly také společné stanovisko k její diagnostice a léčbě (5).

Stanovení statinové intolerance je časově náročné a rozhodně nestačí prohlášení pacienta, že statiny nesnáší. Je třeba pacientovi vysvětlit, že různé statiny mají různé vlastnosti i různý metabolismus, a proto je nutné testovat snášenlivost ještě dalšího statinu. Je doporučeno vyzkoušet minimálně 2 statiny v různých dávkách, včetně intermitentního podávání nízkých dávek (ob den, 2krát týdně, 1krát týdně). Pokud pacient netoleruje žádnou dávku statinu, ani intermitentně podávanou, pak se jedná o absolutní statinovou intoleranci. Pokud pacient toleruje alespoň malou nebo intermitentně podávanou dávku statinu, jedná se o částečnou statinovou intoleranci. Takovou léčbu je třeba doplnit kombinací s dalšími hypolipidemiky, nejlépe s ezetimibem. Nejčastější příčinou intolerance jsou SAM, tedy nejčastější NÚ statinů. Různé odborné společnosti navrhují různé skórovací systémy k určení myopatií nebo statinové intolerance.  

Podle současných doporučení léčby dyslipidemií je vhodné vyšetřit u pacienta před zahájením léčby statinem jaterní testy a CK. Při normálních hodnotách se kontrolují po několika týdnech léčby (za 4–6 týdnů), a pokud se nezvýšily AST ani ALT více než 3krát a CK více než 4krát, lze pokračovat v terapii! Mírné zvýšení jaterních testů nebo CK před léčbou statinem nejsou kontraindikací léčby statinem. Dva- až třikrát vyšší hodnota ALT je většinou známkou steatózy jater, takže léčba hypolipidemiky je plně indikována. U normálních hodnot těchto testů není nutné je při statinové léčbě dále pravidelně kontrolovat, jen při změně terapie nebo dávce statinu. Varovnou hladinou pro riziko rabdomyolýzy je 4krát zvýšená hladina CK!

Jaké parametry se sledují při testování intolerance statinů:

1. Pečlivé a časté sledování potíží nemocného, jejich hodnocení a vyloučení jiných příčin potíží.
2. Sledování CK při svalových potížích (je nutné pacienta upozornit, aby alespoň 5 dnů před odběrem krve neměl velkou fyzickou zátěž).

Mohou nastat různé situace (upraveno dle konsenzu Evropské společnosti pro aterosklerózu – EAS, 6).

1. Svalové potíže + normální CK mohou mít vztah k léčbě statinem, ale kauzalita je nejistá. Je třeba hledat jiné příčiny (viz výše).
2. Svalové potíže + malá elevace CK (< 4krát) jsou často benigní, vyvolány např. větším pohybem nebo jinou příčinou.
3. Svalové potíže + zvýšení CK a < 10krát mohou předznamenat poškození svalů statinem.
4. Svalové potíže + zvýšení CK > 10krát jsou hodnoceny jako myositida i při absenci svalové biopsie nebo klinicky prokázané svalové slabosti.
5. Svalové potíže + zvýšení CK > 40krát – riziko rabdomyolýzy je vysoké, pokud jsou postiženy ledviny nebo je přítomná myoglobinurie, jedná se o rabdomyolýzu.
6. Žádné potíže + zvýšená CK < 4krát mohou být vyvolány léčbou statinem, ale je třeba vyloučit jiné příčiny (pohyb, alkohol, thyreopatie aj.).
7. Žádné potíže + zvýšená CK > 4krát – vyšetření je třeba opakovat, klinický význam je nejasný.

Léčba statinové intolerance

Pokud jsme vyloučili jiné příčiny svalových potíží nebo zvýšení CK včetně interakcí s jinými léky (viz výše), je nejjednodušším řešením statinové intolerance vysazení statinu na 2–6 týdnů a opět tentýž statin podat ve stejné nebo nižší dávce (pokud byla původně podávána maximální dávka). Jiným řešením je pouze snížení dávky statinu a pečlivé sledování potíží nemocného i jeho laboratorních parametrů. Třetí možností je náhrada silnějších statinů (atorva, rosuva) za slabší, „bezpečnější“ (fluvastatin, pravastatin, pitavastatin – u nás zatím nedostupný).

Intermitentní podávání nízkých dávek statinů v kombinaci s dalšími hypolipidemiky zatím patří do rukou specialistů (lipidologů). Často se nedaří při nízkých dávkách statinu nebo jeho intermitentním podávání dosáhnout cílových hodnot LDL-ch, a proto je nutná kombinace s ezetimibem nebo pryskyřicemi (horší dostupnost); kombinace s fenofibrátem se u částečné statinové intolerance nedoporučuje pro možnost zhoršení svalových potíží. V budoucnu jistě pomůže léčba vysoce účinnými inhibitory PCSK9.

V případě absolutní statinové intolerance je třeba podle celkového KV rizika zvolit monoterapii ezetimibem; ezetimib v monoterapii snižuje LDL-ch cca o 15 %. Pokud má pacient zároveň zvýšené TG, je vhodnou volbou fenofibrát. Absolutní statinová intolerance bude zřejmě jednou z indikací léčby inhibitory PCSK9, které dokážou snížit LDL-ch v průměru o 50 %.

Základem léčby dyslipidemií je nefarmakologické léčba neboli změna nezdravých životních návyků. U pacientů se statinovou intolerancí by se měla stát nefarmakologická léčba prioritou a pro některé pacienty je statinová intolerance nebo intolerance všech hypolipidemik velkou motivací ke změně životního stylu. Je třeba si uvědomit, že zanechání kouření snižuje celkové KV riziko o jeden řád (tzn. z velmi vysokého rizika na vysoké, z vysokého rizika na střední) a důsledné dodržování dietního režimu (snížení saturovaných tuků, zvýšení nesaturovaných tuků a eliminace transmastných tuků, zvýšení spotřeby vlákniny aj.) dokáže snížit LDL-ch až o 25 %. Také léčba ostatních rizikových faktorů (hypertenze, hyperglykémie aj.) by se měla provádět intenzivně, neboť tím dojde ke snížení celkového KV rizika, a tak se pacient může přesunout do vyšší cílové hodnoty LDL-ch. Podle posledních evropských doporučení pro léčbu dyslipidemií z r. 2016 je v rámci změn životního stylu možno zařadit do diety tzv. „nutriceutials“, což je strava nebo její část, která má léčebný účinek na dyslipidemie a tím preventivní účinek na KVO. Jak prokázaly menší klinické studie, potravinový doplněk, který obsahuje např. rostlinné výtažky z červené rýže, redukuje koncentraci cholesterolu až o 20 %. Často si pacienti se SAM (na základě internetových informací nebo po poradě s lékárníkem apod.) zakoupí koenzym Q10. I když se patofyziologicky předpokládá, že statiny vedou ke snížené tvorbě izoprenoidů a koenzymu Q10 a následně k mitochondriální dysfunkci a zvýšené apoptóze svalových buněk, otázka suplementace koenzymem Q10 není dosud zcela objasněna. Zatím nebyl prokázán jednoznačný účinek suplementace koenzymem Q10 na prevenci nebo léčbu SAM, a proto jej nelze doporučovat.

Těžká deficience vitamínu D má také vztah ke svalovým potížím. Suplementace vitamínem D je v odborné literatuře velmi diskutována i s ohledem na ovlivnění KV rizika. Khayznikovova studie z r. 2015 ukázala, že suplementace vitamínu D vedla k významnému zlepšení statinové intolerance (7).

Závěr

Partnerský vztah mezi lékařem a pacientem založený na vzájemné důvěře je předpokladem pro úspěšnou diagnostiku i racionální léčbu všech onemocnění. Důsledná monitorace potíží pacientů léčených statiny je důležitá v odhalení event. NÚ léčby a v prevenci závažnějších myopatií. Na schématu je uveden algoritmus pro management pacientů se SAM, event. k odhalení statinové intolerance (schéma).

 

---