Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF

Datum publikace: 20. 5. 2019

Úvod

Kožní a systémová toxicita chemoterapie je poměrně dobře popsána. U biologické léčby však vedlejší účinky dosud přesně popsány nejsou, přitom jejich intenzita může ovlivnit samotné dávkování léčiv. Etiopatogeneze vzniku vedlejších kožních projevů je ovšem stále předmětem hypotéz.

I. Inhibitory receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR)

Patofyziologie účinku

Receptory EGF patří do skupiny receptorů pro lidský epidermální růstový faktor (HER). Ty jsou navázány na tyrosinkinázovou aktivitu a touto cestou stimulují proliferaci buněk. Inhibice těchto receptorů probíhá dvojím mechanismem: může se jednat o inhibitory vnitřní enzymatické části nebo monoklonální protilátky extramembranózní domény receptoru. (1)

Skupina inhibitorů EGFR se užívá u širokého spektra onkologických onemocnění (kolorektální karcinom, nemalobuněčný karcinom plic, bronchogenní karcinom a další). Inhibice EGFR hraje významnou roli v ovlivnění pilosebaceózní a epidermální homeostázy, neboť receptory EGF jsou exprimovány také v epidermis. (2)

Inhibicí tohoto receptoru jsou indukovány zánětlivé změny vlasového folikulu, ale i zánětlivé kožní reakce se změnami intraepidermálních chemokinů (IL-1-dependentní). Zánětlivé změny jsou způsobeny rovněž redukcí exprese antigenu ki-67, který inhibuje proliferaci a diferenciaci keratinocytů. (7)

Dermatologické projevy 

Papulopustulózní erupce / akneiformní exantém

Nejčastějším a nejčasnějším vedlejším projevem cílené anti-EGFR terapie je papulopustulózní erupce (PPE). Můžeme se také setkat s pojmem akneiformní exantém, ale jedná se o méně přesné označení než PPE. Folikulárně vázané papulopustuly nacházíme v seboroické lokalizaci (obličej, kštice, trup, paže). Na rozdíl od běžného akné nejsou přítomné komedony. Expozice slunečnímu záření může vést k exacerbaci erupce.

Papulopustuly vznikají velmi brzy, zpravidla 8–10 dní od zahájení terapie. (9) Lokální nález provázejí i subjektivní obtíže, nejčastěji pruritus, pálení či bolest. Na podkladě mikrobiologických a histopatologických vyšetření je tato reakce popsána jako aseptická forma supurativní folikulitidy. Je důležité zdůraznit, že v tomto případě není příčinou infekční agens. Mechanická iritace projevů často vede k bakteriální superinfekci.

Pro objektivní posouzení stupně postižení byly vytvořeny specifické klasifikace (patří mezi ně Common Terminology Criteria for Adverse Events, WoMo-score [17] a další). Případně lze posoudit závažnost onemocnění dle plochy postižení (BSA) nebo na základě dotazníku zaměřeného na limitace v běžných denních aktivitách (ADL). (3)

Jako prediktivní faktor pro vznik PPE u pacientů léčených inhibitory EGFR je uvažována plaz­matická kreatinkináza. (2)

Klinický obraz a léčba

Stupeň 1 (< 10 % BSA): První stupeň je charakterizován papulami a pustulami v obličeji, zpravidla reagujícími na antibiotickou, antiseptickou a kortikoidní lokální léčbu v nízké koncentraci. Pacient bývá obvykle bez subjektivních příznaků.

Stupeň 2 (10–30 % BSA): Druhý stupeň onemocnění provází pruritus a pálení. Papuly, pustuly a erytém nejsou omezeny pouze na obličej, ale vyskytují se i na horní polovině trupu a končetinách. Při druhém stupni je často přítomná superinfekce.

Léčebnou metodou první volby jsou perorálně podávaná tetracyklinová antibiotika. Jejich hlavním efektem je protizánětlivé působení; pokud je přítomná bakteriální superinfekce, mají tetracykliny rovněž antimikrobiální roli. Tetracyklinová antibiotika však nezabrání vzniku nových projevů, průběh výsevu u některých pacientů pouze zmírní a po jejich vysazení často dochází k brzké recidivě.

Druhou možností systémové terapie PPE je podávání isotretinoinu v nízkých dávkách. (2, 7)

Celkovou léčbu je vždy vhodné kombinovat s lokálními preparáty, které užíváme v případě léčby 1. stupně PPE.

Stupeň 3 (> 30 % BSA): Rozsah PPE přesahuje 30 % tělesného povrchu. Superinfekce je vždy přítomná. Léčba je obdobná jako u 2. stupně PPE. (4)

Z provedených studií vyplývá, že rozsah PPE přímo koreluje s nádorovou odpovědí na cílenou terapii, v případě rozpadu rozsáhlejších tumorózních mas je většinou přítomen závažnější stupeň PPE. (1, 2, 9)

Algoritmus lokální a systémové terapie závisí na klinickém stupni onemocnění, ale také na dyskomfortu pacienta. Pruritus lze ovlivnit antihistaminiky. Pacienty je vhodné poučit o nutnosti fotoprotekce a doporučit jim nižší teplotu vody při běžné hygieně. (2)

PAPULOPUSTULÓZNÍ ERUPCE

(3 týdny po zahájení léčby cetuximabem)

Nejsou přítomné komedony – rozdíl od akné

Xeróza

Přibližně u jedné třetiny pacientů léčených inhibitory EGFR se vyvine suchost kůže. (1, 2) Během prvních měsíců léčby je kůže postižených jedinců fragilnější, náchylnější k poranění a tím je zvýšeno riziko superinfekce. Terapii xerózy je velmi často nutné přizpůsobit ostatním vedlejším kožním účinkům cílené léčby. Některá emoliencia, zejména na bázi vazelíny, nejsou vhodná na plochy současně postižené PPE. Naopak antimikrobiální a antiseptická externa mohou vést k vysušování kůže a tím i potenciaci preexistující xerózy. (2)

Změny kožních adnex

Změny vlasů

Ve 2.–3. měsíci léčby mohou být u pacientů patrné změny v kvalitě a růstu vlasů. Vlasy jsou prořídlé a rostou pomalu. Řasy jsou delší, tužší a může být přítomná trichomegalie. (2, 9) U pacientů se můžeme setkat s hypertrichózou kolem očí a v oblasti glabely, u žen se může objevit hirsutismus na horním rtu.

ATYPICKÝ RŮST ŘAS A OBOČÍ (CURLY HAIRS)

MUŽ, *1984, IV. klinické stadium kolorektálního ca

Změny nehtů

Postižení nehtů toxickým účinkem léčby inhibitory EGFR je velmi časté. Nejběžnějšími změnami nehtů v rámci vedlejších účinků jsou paronychia a periungvální granulomy, vznikají několik týdnů po zahájení terapie. Léčba zahrnuje v těžších případech lokální antiseptická externa v kombinaci s perorálními tetracykliny. (2, 5)

PARONYCHIA
(3–5 měsíců po zahájení léčby erlotinibem)

Slizniční změny

Mohou se objevit afty na sliznici dutiny ústní nebo tzv. geografický jazyk. (2, 16) Projevy na sliznicích genitálu jsou méně časté. U pacientů můžeme pozorovat postižení očí, keratitidy a konjunktivitidy.

STOMATITIDA 
(při kombinované terapii panitumumab/CHT)

MUŽ, *1984, IV. klinické stadium kolorektálního ca

II. Inhibitory receptorů vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF)

Patofyziologie účinku

VEGF se tak jako jiné angiogenní faktory váží na receptory s tyrosinkinázovou aktivitou a stimulují tak intracelulární signalizační cestu, která indukuje proliferaci a diferenciaci endotelových buněk. Důležitou funkcí VEGF u tumorů je také abnormální kumulace transkripčních faktorů indukovaných hypoxií (HIF), což umožňuje proliferaci tumorózních buněk i při hypoxii. (7)

Inhibitory angiogeneze působí destrukci tumoru dvěma způsoby, podobně jako je tomu u inhibitorů EGFR. První možností je zastavit proliferaci tumoru přímou protilátkou proti VEGF (bevacizumab). Druhým způsobem je inhibice tyrosinkinázové aktivity (sorafenib a sunitinib), čímž se následně pozastaví aktivita tumoru. (3)

Tato cílená terapie se užívá především v případě výskytu metastáz karcinomu tlustého střeva, nemalobuněčného karcinomu plic, ledvin, dále u gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST) a hepatocelulárních karcinomů. (3, 7, 13)

U celé skupiny inhibitorů byly zaznamenány převážně systémové vedlejší účinky, dominuje kardiovaskulární a gastrointestinální toxicita, zatímco u pacientů léčených inhibitory tyrosinkinázy se nezřídka objevují kožní projevy. (3)

Kožní reakce na dlaních a ploskách (hand-foot reaction)

Tato kožní reakce se vyskytuje jako vedlejší efekt léčby poměrně často. Lze ji pozorovat po 2–4 týdnech od zahájení léčby. Projevy bývají bolestivé a mohou jim předcházet prodromální příznaky jako například suchost nebo svědění. Kožní léze se vyskytují především v místech tlaku a chronických mikrotraumat na chodidlech a dlaních nebo na místech hyperkeratózy. Nad centrálním výbledem může vzniknout puchýř s červeným zánětlivým lemem, častěji na chodidlech než na dlaních.

Tuto reakci je možné zaměnit s jinými dermatologickými jednotkami, jež se v těchto lokalizacích vyskytují, např. erythema exsudativum multiforme nebo syndrom ruka-noha-ústa.

Etiopatogeneze kožních změn je vysvětlována jednak zvýšenou fragilitou kapilár, indukovanou inhibitory angiogeneze, jednak interakcí destičkového růstového faktoru (PDGF) a inhibitoru angiogeneze. To působí nadměrné množství trombocytů v daných kapilárách, což vede ke znásobení jejich fragility. (3) V histopatologickém vyšetření můžeme pozorovat nekrotické keratinocyty, vakuolární degeneraci a perivaskulární lymfocytový infiltrát. (3, 7)

Subungvální hemoragie

Jedná se o třískovité longitudinální tmavé proužky, především v distální části nehtových plotének prstů horních končetin. Identické změny jsou přítomné také u pacientů s revmatoidní artritidou nebo infekční endokarditidou. V případě subungválních hemoragií působených inhibitory VEGF jde zřejmě o lokální trauma indukované zvýšenou fragilitou kapilár, zatímco u systémových chorob o hemoragie způsobené embolizací. (11, 15)

Nespecifické exantémy

Účinky sorafenibu a sunitinibu se mohou manifestovat jako nespecifické makulopapulózní exantémy na kůži a sliznicích, zřídka lze také nalézt buly. Exantém může vyústit až v toxickou epidermální nekrózu nebo tzv. syndrom DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). (7) Histopatologicky je v bioptických vzorcích přítomen povrchový superficiální lymfocytový infiltrát. Exantém může být doprovázen celkovými příznaky, elevací jaterních enzymů i hypereozinofilií.

Alopecie

Alopecie je pozorována až u 40 % pacientů léčených sorafenibem. (14) Obvykle se vyskytne po několika týdnech až měsících léčby. Často mívá areátní charakter a může být přítomná i v pubické lokalizaci.

Depigmentace vlasů

Depigmentace vlasů je pozorována jako nežádoucí účinek léčby sorafenibem, méně často sunitinibem. Typickými predilekčními lokalizacemi jsou hlava, vousy, řasy, obočí, zřídka i ochlupení těla. Tento nežádoucí efekt nastává asi 4 týdny po začátku užívání léčiva. (7, 14) Patofyziologie depigmentace je vysvětlována jako inhibice melanogeneze následkem inhibice proliferace buněk (gen c-KIT). Depigmentace může být reverzibilní po přerušení terapie, ale depigmentace vlasů probíhá jen velmi pomalu.

Periorbitální erytém

U pacientů léčených sorafenibem nacházíme erytém v obličeji okolo očí. Klinický obraz může imitovat seboroickou dermatitidu. Tento projev mívá tendenci k častým recidivám. (3)

Tab.  Terapeutický postup v případě výskytu vedlejších dermatologických účinků biologické léčby inhibitory EGFR a VEGF (2, 3, 8)

Typ cílené léčby	Dermatologické účinky	Prevence	Léčba
Inhibitory EGFR	papulopustulózní erupce	topické kortikosteroidy v nízké koncentraci, fotoprotekce	topické kortikosteroidy v nízké koncentraci, 1% klindamycin, perorální tetracykliny, poté isotretinoin
	paronychium, periungvální granulomy	biotin	antiseptická mýdla, topické kortikosteroidy, perorální tetracykliny, antibiotika dle citlivosti
	hypertrichóza, hirsutismus, alopecie		epilace pinzetou či laserem, topické kortikosteroidy a antibiotika v nízké koncentraci
	xeróza kůže, ragády	emoliencia	keratolytika, urea
	mukozitida		roztoky s antiseptiky a anestetiky
Inhibitory VEGF	mukokutánní hemoragie		dle rozsahu přerušení biologické léčby
	hand-foot kožní reakce	omezení mechanického tlaku vhodnou obuví	emoliencia, keratolytika, topické kortikosteroidy, antiseptická mýdla, nesteroidní antirevmatika
	alopecie, depigmentace vlasů		2–5% minoxidil reverzibilní po přerušení biologické léčby

Závěr

Kožní příznaky při biologické terapii, jejich rekurence a rozmanitost jsou časté, a mezi dermatology přitom doposud málo známé, proto je třeba jim věnovat pozornost. Cílem dermatovenerologa by měla být dostatečná edukace pacienta o možných kožních komplikacích léčby a zásadách prevence.

Při případném vzniku těchto obtíží je nutná mezioborová spolupráce, protože zvláště u onkologických pacientů může ponechání léčby zachránit či prodloužit život a zlepšit jeho kvalitu. V neposlední řadě je vhodné zmínit, že dlouhodobé podávání biologické terapie vede k chronickým změnám na kůži, kterým lze částečně předcházet.

DOPORUČENÍ PRO PRAXI

Kdy pacienta odeslat k dermatologovi?

Při překročení vlastních možností v léčbě nežádoucích kožních účinků.

Dispenzarizace pacienta dermatologem po dobu onkologické, revmatologické či gastroenterologické terapie.

Kdy je vhodné léčbu inhibitory EGFR redukovat?

Redukce či přerušení léčby je individuální.

Ve většině případů je snaha léčbu prodlužující život a zlepšující jeho kvalitu zachovat.

Jak pacienta připravit na možné kožní projevy před zahájením terapie?

Edukace pacienta je nutná při každém nasazení terapie.

Pro správnou léčbu a udržení kvality života pacienta je nutná mezioborová spolupráce.

---