Gaucherova choroba

Datum publikace: 28. 5. 2023

Úvod

Gaucherova choroba je nejčastějším lyzosomálním střádavým onemocněním. Je způsobena nedostatečnou aktivitou enzymu ze skupiny kyselých hydroláz, jejichž funkcí je štěpení sfingolipidů (glukocerebrosidu) – složitých látek vznikajících například při odbourávání buněčných membrán. Nedostatečná aktivita enzymu beta-glukosidázy (glukocerebrosidázy) vede k nahromadění nedegradovaného materiálu zejména v lyzosomech buněk monocyto-makrofágového systému.

Gaucherova choroba je progresivní multisystémové onemocnění. Jeho hlavními klinickými rysy jsou progredující periferní cytopenie (anémie, trombocytopenie a mírná leukopenie), v čase narůstající hepatosplenomegalie, u některých pacientů postižení kostí a plic a také neurologické projevy.

   

Klasifikace

Dle klinického průběhu a prognózy rozlišujeme 3 podtypy Gaucherovy choroby (viz tab. 1).

   

Tab. 1  Klasifikace Gaucherovy choroby (1, 2)

Klasifikace	Klinická manifestace a průběh onemocnění
Typ 1 – adultní, viscerální, non-neuronopatický	V pozdním dětství, 2/3 případů až v dospělosti. Progredující splenomegalie, mírná hepatomegalie, bolesti kostí, anémie, trombocytopenie, krvácivá diatéza z přítomné trombocytopatie. V bělošské populaci cca 90 % případů.
Typ 2 – infantilní, akutní, neuronopatický	První projevy onemocnění již po narození: neprospívání, opistotonus, zástava psychomotorického vývoje, strabismus a masivní splenomegalie.  Většina dětí zemře před dosažením věku 3 let.
Typ 3 – juvenilní, subakutní, neuronopatický	V časném dětství, masivní hepatosplenomegalie, krvácivá diatéza, kostní postižení i s deformitami páteře, postižení nervového systému (atypické pohyby hlavy a očí, epilepsie). Postižení jedinci se díky léčbě mohou dožít dospělosti.

   

    

Dědičnost

Gaucherova choroba je autosomálně recesivně (AR) dědičné onemocnění. Gen pro klíčový enzym – glukocerebrosidázu – je lokalizován na dlouhém raménku 1. chromosomu. V tomto genu bylo zatím identifikováno více než 300 mutací, což může alespoň částečně vysvětlit poměrně významnou heterogenitu klinických projevů. Precizní genotypování u jednotlivých pacientů tak může pomoci predikovat pravděpodobný průběh onemocnění a orientačně i prognózu (1).

   

Obr. 1  Autosomálně recesivní typ dědičnosti

 

    

Incidence 

Nejčastější podtyp Gaucherovy choroby – 1. typ – se vyskytuje panetnicky, s incidencí 1 : 60 000. Vyšší výskyt byl popsán v uzavřených etnických populacích, například v aškenázské židovské populaci byla zjištěna incidence onemocnění 1 : 450–1000 (2). V Česku byla stanovena prevalence Gaucherovy choroby 1,13 na 100 000 živě narozených dětí (3).

   

Klinická manifestace

Klinické projevy u nejčastější formy Gaucherovy choroby (viscerální typ 1)

Nahromadění glukocerebrosidu v lyzosomech buněk monocyto-makrofágového systému kostní dřeně způsobuje zhoršení podmínek pro vlastní krvetvorbu. Častěji dochází nejprve k úbytku trombocytů, který se ve spojení se získanou trombocytopatií projevuje snadným vznikem hematomů, častou epistaxí, protrahovaným krvácením po malých chirurgických či stomatologických výkonech a u dívek silnější menstruací. Později dochází k úbytku červených krvinek s typickými projevy anémie – bledostí a únavou. Někdy pozorujeme i leukopenii, obvykle se však výrazněji neprojevuje sklon k infekcím.

Dalším časným příznakem bývá progredující splenomegalie, někdy i výrazná, slezina často zasahuje až do malé pánve a přes střední čáru. Kromě nebezpečí poranění zvětšené sleziny nechráněné hrudním košem se mohou stupňovat příznaky cytopenie při projevech hypersplenismu. Zvětšená játra a slezina působí útlak žaludku, takže pacienti mají pocit nasycení i při velmi malém příjmu potravy.

Expanze nastřádaného materiálu v kostní dřeni se kromě toho podílí i na útlaku krevního zásobení kortikalis, může docházet k tzv. kostním infarktům, jejichž klinickým korelátem je kostní krize. Jedná se o velmi bolestivý stav, pacient může být na několik dnů upoután na lůžko, klinické projevy mohou imitovat osteomyelitidu. Dále můžeme pozorovat výskyt osteopenie s rozvojem patologických fraktur dlouhých kostí, žeber či kompresivních fraktur obratlů. Typickým nálezem pro toto onemocnění je obraz tzv. Erlenmeyer flask deformity při remodelaci dialýz stehenních kostí (viz obr. 2). Může docházet k předčasným artrotickým změnám na velkých kloubech s nutností jejich totální náhrady (TEP) v poměrně mladém věku.

Obraz střádavých změn v kostní dřeni dlouhých kostí či v tělech obratlů je možno prokázat pomocí MRI (magnetické rezonance) – snížení signálu v obrazech T1W i T2W. Při hodnocení nálezu je však nutno brát v úvahu také změny související s věkem, jako je postupná náhrada červené kostní dřeně tukovou žlutou kostní dření, snížení signálu je možno také mylně považovat za zánětlivé změny. Hodnocení proto musí vždy provádět zkušený radiolog, nejlépe se specializací na metabolické pacienty (1). 

   

Obr. 2  Erlenmeyer flask deformity – MRI zobrazení remodelace distálních konců stehenních kostí u pacienta s Gaucherovou chorobou (převzato z Radiopaedia.org)

U dětí není pozorován faciální dysmorfismus a při časné manifestaci může docházet k neprospívání, které nemusí být vzhledem k prominujícímu břichu při organomegalii na první pohled patrné. Je proto nezbytné sledovat antropometrické parametry, vývoj sekundárních pohlavních znaků a rozvoj puberty, který bývá u pacientů trpících Gaucherovou chorobou opožděn.

S pacienty postiženými Gaucherovou chorobou 1. typu se nejčastěji setkávají hematologové, pediatři, ortopedi, gastroenterologové či neurologové. Vedle multisystémového charakteru postižení je významný klinicky progresivní trend onemocnění.

Klinické projevy u akutní neuronopatické formy (typ 2)

Začínají již v prvních měsících života významným neprospíváním, hepatosplenomegalií, progredující spastickou kvadruplegií s opistotonem a zástavou psychomotorického vývoje.

Vzácná juvenilní subakutní neuronopatická forma (typ 3)

Začíná jako typ 1, ale v průběhu onemocnění se již v první dekádě života přidružují neurologické a oční komplikace, především porucha okohybných svalů (atypické pohyby hlavy a očí) a epilepsie.

   

Stupeň postižení a rychlost progrese bývají nepřímo úměrné věku při počátku prvních projevů onemocnění. Tedy čím dříve se objeví první symptomy, tím rychlejší bude průběh, závažnější postižení a s tím související prognóza kratší doby dožití (1, 2).

   

Obr. 3  Hepatosplenomegalie u dospělého (poskytnuto společností Genzyme)

Diagnostika

Na diagnózu střádavého onemocnění či přímo na Gaucherovu chorobu je mnohdy možné pomýšlet již dle podrobné osobní či rodinné anamnézy. Klíčový bývá údaj o multisystémovém postižení progresivního charakteru. Ve fyzikálním vyšetření dominuje splenomegalie, později i zvětšení jater a známky krvácivé diatézy na kůži či sliznicích.

Typickými laboratorními nálezy jsou trombocytopenie, často spojená s poruchou agregace destiček (trombocytopatie), anémie a obvykle jen mírná leukopenie.

V séru bývá patrná polyklonální hyperimunoglobulinémie, vyšší hladina alkalické fosfatázy a ferritinu. Při imunofixaci bílkovin séra je možno pozorovat i monoklonální gamapatii (MGUS). Při vyšetření koagulace nacházíme obvykle prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), případně deficit proteinů C a S nebo vyšší hodnoty D-dimerů.

Pro lyzosomální střádavá onemocnění jsou typické vysoké hodnoty biomarkerů – chitotriosidázy a proteinu CCL18/PARC, které mohou být použity i ke sledování stavu onemocnění a efektu léčby (1, 4, 5). Chitotriosidáza je protein, který bývá významně uvolňován aktivovanými makrofágy a u neléčených pacientů s Gaucherovou chorobou dosahuje extrémně vysokých hodnot (v řádech tisíců). Hladiny chitotriosidázy velice dobře korelují s aktivitou onemocnění a při podání adekvátní léčby rychle klesají. Asi 5 % populace je pro chitotriosidázu primárně deficitních a toto vyšetření u nich není možné využít.

Typickým nálezem bývají střádavé buňky v bioptickém materiálu z kostní dřeně či z punkce sleziny – tzv. Gaucherova buňka má typický vzhled s cytoplazmou, která se podobá zmačkanému papíru (viz obr. 4).

    

Obr. 4  Mikroskopické nálezy v nátěru aspirátu kostní dřeně – tzv. Gaucherovy buňky:
a) typický vzhled s cytoplazmou v podobě „zmačkaného papíru“ (poskytnuto společností Genzyme)
b) dvoujaderná forma Gaucherovy buňky (převzato z www.pathologyoutlines.com)

 A

 

B

Průkazem onemocnění je snížení aktivity beta-glukosidázy (glukocerebrosidázy) v izolovaných leukocytech periferní krve – buď z čerstvého odběru plné krve, nebo ze zaschlé krevní kapky na speciálním filtračním papíře, tj. metodou suché krevní kapky (viz obr. 5), která se jeví jako efektivní screeningový test pro Gaucherovu chorobu. Tato jednoduchá metoda umožňuje základní enzymologické vyšetření. Při pozitivitě výsledku je potom vhodné doplnit i molekulárně biologické vyšetření.

Diagnózu potvrdí sekvenování genu pro beta-glukosidázu. Některé genotypy jsou spojené s určitým fenotypem, např. homozygotní mutace N370S odpovídá non-neuronopatickému 1. typu Gaucherovy choroby a vyskytuje se typicky u aškenázských židů. Akutní neuronopatický typ 2 bývá spojen s alelou L444P. Znalost genotypu tedy může u konkrétního pacienta napomoci odhadnout eventuální vývoj onemocnění a prognózu. V exponovaných rodinách je možná i prenatální diagnostika.

  

Obr. 5  Test ze suché krevní kapky – testovací kartička

 

Screeningový program záchytu Gaucherovy choroby 1. typu mezi hematologickými pacienty

Metodu suché krevní kapky si jako screeningový test vybrala skupina italských hematologů kolem profesorky Marie Cappelliniové, kdy se 35 hematologických center po celé Itálii spojilo v rámci observační studie pacientů hematologických ambulancí s nejasnou splenomegalií a trombocytopenií (viz obr. 6). Během 3 let byly shromážděny vzorky od 180 osob (114 nejasných splenomegalií, 7 nejasných trombocytopenií, 59 s oběma příznaky). Ve výsledku byla u 6 pacientů (3,4 %) později diagnostikována Gaucherova choroba. Průměrný věk v době stanovení diagnózy činil 32,6 roku.

Použití jednoduchého testu pomohlo identifikovat nemocné s Gaucherovou chorobou z řad hematologických pacientů. Tyto výsledky jsou klinicky relevantní, protože včasná diagnóza umožnila rychlé zahájení enzymové substituční léčby (ERT) a zabránila rozvoji komplikací (6).

  

Obr. 6 – Poster z ASH 2013

Vyhledávání pacientů s Gaucherovou chorobou v Moravskoslezském kraji

Na podkladě této úspěšné observační studie byl v květnu 2014 spuštěn projekt „Vyhledávání pacientů s Gaucherovou chorobou v Moravskoslezském kraji“. Cílem projektu je upozornění na tuto diagnózu jakožto možnou jednotku v rámci diferenciální diagnostiky hepatosplenomegalie a ve všech neujasněných případech cytopenie. Dalším cílem je samozřejmě aktivní vyhledávání pacientů s příznaky Gaucherovy choroby z řad dospělých pacientů hematologických ambulancí.

Pacienti splňující vstupní kritéria (viz tab. 2) byli při nepřítomnosti vylučovacích kritérií zařazeni ke screeningovému vyšetření Gaucherovy choroby metodou suché krevní kapky. Po podpisu informovaného souhlasu byl proveden odběr 4 kapek krve na testovací kartičku a vzorek následně odeslán poštou do centrální laboratoře k vyšetření aktivity lyzosomálních enzymů v leukocytech suché krevní kapky. Při pozitivním výsledku byl pacient pozván k provedení konfirmačního vyšetření a případně k zahájení enzymové substituční léčby.

   

Tab. 2  Kritéria projektu „Vyhledávání pacientů s Gaucherovou chorobou v Moravskoslezském kraji“

Vstupní kritéria	Splenomegalie (hmatná slezina nebo sonografickým vyšetřením prokázaná velikost > 12 cm) Trombocytopenie < 130 × 109/l – v případě trombocytopenie je nutno splnit alespoň 1 další podmínku: současná anémie, MGUS či polyklonální gamapatie, anamnéza bolesti kostí nebo prodělaná splenektomie Obě předchozí
Vylučovací kritéria	Známé nádorové krevní onemocnění Prokázaná jaterní cirhóza nebo hemolytická anémie včetně hemoglobinopatie

   

   

Diferenciální diagnostika

V diferenciálně diagnostické rozvaze je třeba zvažovat jiné příčiny splenomegalie s cytopenií (maligní lymfomy, chronické leukémie, myeloproliferativní onemocnění, infekce /CMV, EBV/ atd.). Při krvácivých projevech je nezbytné vyloučit široké spektrum krvácivých diatéz včetně imunitní trombocytopenie. Ani přítomnost antitrombocytových protilátek však nevylučuje diagnózu Gaucherovy choroby. Při postižení skeletu je nutno vyloučit kostní tumory, osteomyelitidu, při postižení kyčelního kloubu potom například Perthesovu chorobu.

   

Léčba

Enzymová substituční terapie (ERT)

V 1. linii je k léčbě Gaucherovy choroby indikována enzymová substituční terapie. V Česku jsou v současné době registrovány dva rekombinantní enzymy imigluceráza a velagluceráza, podávané nitrožilní infuzí každé 2 týdny. Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí 30–60 j./kg/2 týdny; je potřebný individuální přístup s úpravami dávkování dle klinické odezvy a laboratorních nálezů. Efekt léčby se projeví přibližně až za 6 měsíců od jejího zahájení, kdy se upravují až mizí subjektivní obtíže, zlepšují se hematologické parametry, zhruba do 12 měsíců lze pozorovat postupný ústup hepatosplenomegalie. Díky dlouhodobé ERT odeznívají bolesti kostí a děti dorůstají do normální výšky. Rtg nálezy na skeletu se upravují až s delším časovým odstupem, řádově po letech (1, 7).

Výraznější nežádoucí účinky ERT nejsou obvykle popisovány, v jednotlivých případech může dojít k hypersenzitivní reakci na podávaný enzym.

Nevýhodou je nutnost pravidelné intravenózní aplikace, vysoká cena a nemožnost ovlivnit neurologické příznaky (enzym kvůli velké molekule nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru; 1, 2).

Substrát redukující terapie (SRT)

Principem této metody je blokáda enzymu glukosyltransferázy, který umožňuje vznik glukocerebrosidu z glukózy a ceramidu. Tím se omezí celkové množství substrátu a stupeň střádání.

Eliglustat a miglustat jsou indikovany k léčbě dospělých s mírnou až střední formou Gaucherovy choroby typu 1 u pacientů, pro něž není vhodná ERT. Tato léčba funguje částečně na principu malých molekul s předpokládaným lepším průnikem do kostí a CNS s možností částečného ovlivnění neurologických příznaků.

Nevýhodou léčby SRT jsou především časté nežádoucí účinky – projevy nadýmání, nauzey a průjmy, zejména po požití potravin obsahujících laktózu.

Další možnosti léčby

Nadějí do budoucna se zdá být využití tzv. chaperonů. Jde o speciální proteiny, které v buňce pomáhají skládat většinu bílkovin do jejich správného prostorového uspořádání. Vazbou na aktivní místo vadného enzymu v endoplazmatickém retikulu chaperony opraví jeho terciární strukturu, čímž je enzym schopen transportu do lyzosomu, kde může uplatnit svou zbytkovou katalytickou aktivitu. Chaperon tedy částečně zvyšuje funkci vlastního reziduálního enzymu. Tato terapie má menší účinnost z hlediska subjektivních obtíží, normalizace hematologických parametrů nebo ústupu organomegalie, v monoterapii může být využita jen pro pacienty ve stabilizovaném stavu a není vhodná jako zahajovací léčba. Nevýhodou je minimální ovlivnění postižení CNS či kostních příznaků. S částečným efektem byla zkoušena v kombinaci s ERT a SRT.

Splenektomie představovala před zavedením enzymové terapie jedinou možnost jak zlepšit symptomy (anémie, trombocytopenie). Její efekt ovšem nebyl trvalý, střádací funkci následně převzaly makrofágy jater a kostní dřeně. V současné době již splenektomie není indikována, a to i pro riziko rozvoje plicní hypertenze a postižení skeletu.

Probíhá výzkum genové terapie, kdy by transfer genu pro normální glukocerebrosidázu do buněk postiženého jedince mohl v budoucnu vést k úplnému vyléčení.

Zatím je u pacientů s Gaucherovou chorobou nutná komplexní péče včetně symptomatické léčby kostních bolestí a hemosubstituce při symptomatické anémii a trombocytopenii.

  

Komplikace a související komorbidity

U pacientů s Gaucherovou chorobou se – bez ohledu na léčbu – vyskytují častěji než v běžné populaci nádorová onemocnění. Byl prokázán vyšší výskyt hematologických malignit s převahou monoklonálních gamapatií, zvláště mnohočetného myelomu (8). De Fostová et al. publikovali práci týkající se vyššího výskytu různých typu solidních tumorů (9). V jejich souboru pacientů byl statisticky častěji zachycen hepatocelulární karcinom bez preexistující jaterní cirhózy.

Při hepatosplenomegalii dochází často k rozvoji portální hypertenze s vytvořením portokaválních anastomóz. Nebezpečné může být krvácení z jícnových varixů při současné trombocytopenii, trombocytopatii a koagulačních abnormitách.

Ve vyšším věku byl u pacientů s Gaucherovou chorobou pozorován několikanásobně vyšší výskyt parkinsonismu, především u viscerálního 1. typu s mutací N370S v homozygotním i heterozygotním stavu.

U neléčených pacientek byly popsány komplikace v průběhu gravidity – častější spontánní aborty nebo protrahované krvácení v poporodní době.

  

  

Literatura:

1. Malinová V. Morbus Gaucher – možnosti diagnostiky a terapie. Remedia 2009; 19 (6): 426–430.
2. Malinová V, Honzík T. Lyzosomální onemocnění – současné možnosti diagnostiky a terapie. Pediatrie pro praxi 2013; 14 (2): 99–103.
3. Poupětová H, Ledvinová J, Berná L et al. The birth prevalence of lysosomal storage disorders in the Czech Republic: comparison with data in different populations. J Inherit Metab Dis 2010; 33 (4): 387–396.
4. 4. Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Triton, Praha, 2008.
5. Boot RG, Verhoek M, de Fost M et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood 2004; 103: 33–39.
6. Motta I, Filocamo M, Poggiali E et al. A multicentre observational study for early diagnosis of Gaucher disease in patients with splenomegaly and/or thrombocytopenia. Eur J Haematol 2016; 96 (4): 352–359.
7. vom Dahl S. Genetic Metabolic Disorders. Deutscher Ärzteverlag, 2007.
8. Rosenbloom BE, Weinreb JN, Zimran A et al. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood 2005; 105: 4569–4572.
9. de Fost M, Vom Dahl S, Weverling GJ et al. Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe. Blood Cells Mol Dis 2006; 36 (1): 53–58.

---