Depresivní porucha a zánětlivé procesy

Datum publikace: 21. 6. 2023

Depresivní porucha a zánětlivé procesy

Depresivní porucha a zánět jsou dva stavy, které mohou ovlivňovat zdraví jedinců a způsobit značné narušení kvality života. V tomto kurzu se zabýváme vztahem mezi afektivitou a zánětem, a to v kontextu moderní zdravotní péče. Shrnujeme současný stav poznání v této oblasti a představujeme klíčové faktory, které přispívají k rozvoji a udržování vztahu mezi depresivní náladou a zánětem. Dále se zaměřujeme na vysvětlení biologických a psychologických mechanismů, jež tyto dva stavy propojují, a na možností jejich prevence i léčby.

MUDr. Juraj Tkáč
Ambulance ADIKTA s. r. o., Jihlava

Definice depresivní poruchy

Depresivní porucha je psychické onemocnění, které se projevuje jako porucha nálady, zájmu a chování. Typickými příznaky jsou pocit smutku, beznaděje a ztráta zájmu o běžné aktivity, které pacientovi dříve přinášely radost. Depresivní potíže doprovázejí poruchy spánku, chuti k jídlu a sexuálních funkcí. Depresivní pacienti mohou mít problémy s koncentrací a rozhodováním, a někteří se mohou potýkat s myšlenkami na sebevraždu.

Depresivní epizoda může být přítomná v různých formách a stupních závažnosti. Mezi nejčastější typy patří depresivní porucha, dysthymie (chronická mírná depresivní epizoda), bipolární afektivní porucha (dříve nazývaná maniodepresivní psychóza) a sezónní afektivní porucha. Pro diagnostiku dle Mezinárodní klasifikace nemocí – 10. revize (MKN-10) je třeba, aby pacientovy potíže naplnily specifická kritéria, která se liší v závislosti na typu onemocnění. Obecně je pro stanovení diagnózy depresivní epizody nezbytná přítomnost několika z výše uvedených symptomů, a to po dobu alespoň 2 týdnů.

V současné době nejčastěji používané léčebné strategie vycházejí z tzv. monoaminové hypotézy, která převládala posledních 60 let. Klinická zkušenost, že pouze u části pacientů dochází při léčbě klasickými antidepresivy ovlivňujícími monoaminergní systémy k dosažení úplné remise, spolu se skutečností, že spektrum příznaků se u jednotlivých pacientů liší, naznačuje, že patofyziologie poruch nálady může být různorodá. Přibývající důkazy potvrzují, že depresivní afektivita je způsobena poruchou neuronových sítí a že její biologický korelát lze nacházet v různých oblastech mozku, na nichž se podílejí různé transmiterové systémy a další molekulární mechanismy, včetně vlivu imunitního systému. Depresivní porucha může být způsobena také genetickými faktory, nedetekovanými vrozenými metabolickými poruchami, stresovými situacemi nebo dalšími neurčitými faktory.

Výsledky nejnovějších klinických studií navíc ukazují, že zvýšené plazmatické koncentrace prozánětlivých cytokinů u depresivních pacientů mohou ovlivňovat její patogenezi, ale i následnou odezvu na léčbu (47).

Od stresu k zánětu

Dlouhodobý stres může mít vliv na aktivitu zánětu a náladu. Pokud jsme vystaveni dlouhodobému stresu, dochází ke zvýšenému uvolňování stresových hormonů, jako je kortisol, které mohou mít negativní vliv na náš imunitní systém. To může vést ke zvýšené produkci cytokinů a aktivaci zánětlivých procesů v těle. Zvýšená úroveň zánětlivé aktivity následně může přispět k rozvoji depresivních symptomů.

V reakci na různé druhy stresové zátěže se aktivují imunoregulační mechanismy: sympatický nervový systém a osa hypothalamus – hypofýza – nadledviny. Ta se skládá z hypothalamem uvolňovaného kortikotropin uvolňujícího hormonu (CRH) a arginin-vazopresinu (AVP), které stimulují sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) z předního laloku hypofýzy, jenž následně aktivuje produkci kortisolu v kůře nadledvin. Sympatický nervový systém podporuje sekreci katecholaminů, noradrenalinu a adrenalinu z dřeně nadledvin a sympatických nervových zakončení. Kortisol i katecholaminy regulují aktivitu zánětu, působí jako imunosupresiva, inhibují pohyb a aktivaci leukocytů a produkci zánětlivých cytokinů. Některé podskupiny T buněk dokonce po přijetí glukokortikoidního signálu podléhají apoptóze (56). Tyto vztahy jsou také obousměrné.

Depresivní porucha je často spojená s hyperkortisolémií a rezistencí vůči glukokortikoidům. Stres, zejména v rané fázi života, včetně stresu matky během intrauterinního období, ovlivňuje citlivost na glukokortikoidy prostřednictvím epigenetických mechanismů, čímž se snižuje citlivost imunitního systému na kortisol (86). Tyto změny v komunikaci mezi osou hypothalamus – hypofýza – nadledviny a imunitním systémem vedou ke zvýšenému výskytu zánětlivých a metabolických onemocnění u osob, jež přežily zneužívání a zanedbávání v dětství, a rovněž ke zvýšenému riziku vzniku afektivní poruchy (27).

U depresivních jedinců je dále změněn autonomní nervový systém, zvýšená aktivita sympatiku a snížený tonus parasympatiku. Parasympatický nervový systém se také podílí na funkci imunitního systému. Tzv. chování v nemoci, fyziologické a behaviorální reakce spojené se zvýšenou aktivitou imunitní odpovědi jsou částečně zprostředkovány bloudivým nervem, a to prostřednictvím imunitních buněk (např. makrofágů a dendritických buněk) přítomných v perineurálním pouzdře (37), jež přenášejí signály prozánětlivých cytokinů (IL-6, TNF, IL-1β) přímo do mozku. Stimulace bloudivého nervu prostřednictvím cholinergní signalizace naopak působí protizánětlivě a snižuje produkci prozánětlivých cytokinů (4).

Vztah mezi zánětem a depresivní poruchou

Zánět je obecně reakcí imunitního systému na poškození tkáně nebo infekci. Klasické symptomy zánětu zahrnují zčervenání, otok, bolest a zvýšenou teplotu. Zánět může být akutní či chronický a může být způsoben infekcí, zraněním nebo autoimunitní poruchou. Protilátky proti bakteriálním toxinům v krvi pacientů byly asociovány s vyšším rizikem vzniku depresivních příznaků (76).

Depresivní porucha a zánětlivé procesy mohou být propojeny, protože zánět v těle může indukovat procesy vedoucí k depresivní náladě. Některé studie ukazují, že zánět může vést ke snížení koncentrací serotoninu a dopaminu a vyvolat zvýšenou únavu Lidé s vyššími koncentracemi zánětlivých markerů v krvi měli větší míru pravděpodobnosti výskytu depresivních symptomů po stresových událostech (1).

V současné době je prokázáno, že u depresivních pacientů dochází k deregulaci vrozeného i adaptivního imunitního systému, což komplikuje úzdravu, mimo jiné tím, že dochází ke snížení reakce na antidepresivní léčbu. V tomto přehledu popisujeme, jak imunitní systém reguluje náladu a možné příčiny deregulace zánětlivých reakcí u depresivních pacientů (4).

V roce 2020 byla publikována metaanalýza, která se zaměřovala na účinnost protizánětlivé terapie u pacientů trpících depresivní poruchou. Studie zahrnovala více než 30 klinických studií a ukázala, že protizánětlivá léčba může být účinná v potlačení depresivních symptomů, zejména u nemocných s vysokými plazmatickými koncentracemi zánětlivých markerů (44).

Zánět a imunitní systém v CNS

Imunitní systém lze rozdělit na vrozenou a adaptivní část, které však působí společně a zajišťují správnou funkci imunitního systému. Vrozený imunitní systém je první linií obrany, protože vrozené imunitní myeloidní buňky (např. makrofágy/monocyty, dendritické buňky) a lymfoidní buňky (např. přirození zabíječi [NK]) neustále hlídkují v krevním oběhu, aby mohla být vyvolána rychlá imunitní odpověď. Receptory na těchto buňkách se aktivují, když se setkají s molekulárními vzory spojenými s poškozením (DAMPs) nebo s patogenem (PAMPs). DAMPs (nazývané také alarminy) jsou molekuly hostitele, jež signalizují poškození buněk (např. proteiny tepelného šoku), zatímco PAMPs jsou přítomné na infekčních patogenech (22).

Makrofágy a dendritické buňky po aktivaci produkují cytokiny (interleukiny a/nebo chemokiny), jež rekrutují další imunitní buňky do místa infekce nebo inzultu. V rámci zánětlivé aktivity dendritické buňky iniciují adaptivní imunitní odpověď tím, že prezentují antigeny buňkám adaptivního imunitního systému, a proto se také nazývají buňky prezentující antigen (APC).

Adaptivní imunitní systém složený z T a B lymfocytů reaguje pomaleji, protože často vyžaduje nábor, aktivaci a diferenciaci lymfocytů, aby mohl vykonávat efektorové funkce. Klíčovou charakteristikou buněk adaptivní imunity je jejich schopnost klonálně exprimovat široký repertoár antigenně specifických, T-buněčných a B-buněčných receptorů, jež vznikají místně specifickou somatickou rekombinací (70).

Každý lymfocyt exprimuje jednu jedinečnou variantu antigenního receptoru. To propůjčuje adaptivnímu imunitnímu systému antigenní specifitu, která u vrozeného imunitního systému neexistuje, v čemž se liší specializace adaptivního imunitního systému na rozdíl od vrozeného imunitního systému, který reaguje na širokou škálu DAMPs a PAMPs. Dokud nejsou lymfocyty aktivovány „svým“ antigenem, jsou považovány za naivní a neaktivní buňky. Po rozpoznání antigenu se aktivují a procházejí klonální diferenciací, aby se staly plně funkčními efektorovými lymfocyty. B buňky klonálně proliferují a diferencují se v plazmatické buňky, které produkují antigenně specifické protilátky.

Aktivované T lymfocyty se mohou stát jedním ze 3 základních typů efektorových T lymfocytů: cytotoxickými, pomocnými a regulačními. Cytotoxické T lymfocyty (CD8⁺ buňky) zabíjejí infikované buňky. Pomocné T buňky (T_H) ovlivňují chování a aktivitu ostatních imunitních buněk a regulační T buňky (T_reg) potlačují aktivitu ostatních lymfocytů, jež kontrolují nebo omezují imunitní reakce, aby se zabránilo vzniku autoimunity. Některé aktivované B a T buňky se diferencují v paměťové buňky, které mohou při opětovném setkání se stejným antigenem velmi rychle vyvolat imunitní odpověď tím, že se diferencují ve velký soubor specifických efektorových buněk (94).

Imunitní aktivace vycházející z činnosti mozku tak byla částečně osvětlena objevem alarminů produkovaných přímo v mozku v rámci reakce na stres. Mozkem produkované alarminy spouštějí produkci cytokinů závislou na dráze tzv. toll-like receptorů (TLR). Receptory podobné TLR jsou hlavní třídou receptorů, které detekují DAMP a PAMP a mají zásadní význam pro vrozenou imunitní odpověď. Prototypická cesta zahrnující chování v nemoci vyvolané podáním lipopolysacharidu (LPS) ukázala na roli TLR4 v regulaci cytokinově závislé indukce chování v nemoci s depresivním charakterem. Zjištění, že při vyřazení TLR4 u myší jsou tito jedinci odolní vůči vzniku chování v nemoci s depresivními příznaky (10), potvrdilo jejich význam.

Po rozpoznání ligandu TLR4 aktivuje glykogensyntázovou kinázu 3 (GSK3), která aktivuje transkripční nukleární faktor kappa B (NF-κB) a podporuje produkci prozánětlivých cytokinů (54). Teprve nedávno však byly objeveny některé další ligandy zodpovědné za aktivaci TLR4 při indukci chování v nemoci s depresivním charakterem. Patří mezi ně alarminy: protein high-mobility group box 1 (HMGB1), adenosintrifosfát (ATP) nebo protein 8/14 související s myeloidní skupinou (Mrp8/14, nazývaný také S100A8/9) (7, 10, 23, 89, 93).

Psychické stresory zvyšují aktivitu zánětu vyvolaného TLR4 (35). Aktivace TLR4 podporuje upregulaci jeho vlastní exprese a bylo zjištěno, že mRNA a protein TLR4 jsou zvýšené na periferii i v CNS pacientů trpících depresivní poruchou (30). Koncentrace TLR4 se navíc po úspěšné léčbě obnovují, což potvrzuje roli TLR4 u depresivních pacientů (63).

Aktivace dráhy TLR4 je spojená rovněž s aktivací dráhy inflamasomu (18), což jsou cytosolové multiproteinové oligomery vrozeného imunitního systému zodpovědné za aktivaci zánětlivých reakcí. Dráha inflamasomu je součástí vrozené imunitní odpovědi a je zodpovědná za produkci interleukinů IL-1β a IL-18 (24). Inflamasomový komplex tvoří nod-like receptor (NLR), kaspáza 1 a apoptóze podobný skvrnitý protein obsahující C-terminální kaspázovou náborovou doménu 1 (ASC1). Po aktivaci jsou pro-IL-1β a pro-IL-18 štěpeny kaspázou 1 za vzniku aktivních IL-1β a IL-18. NLRP3 spouští zánětlivou aktivitu v CNS a zvyšuje náchylnost k chování v nemoci s depresivním charakterem. Myši s deficitem NLRP3 a kaspázy 1 jsou odolné vůči chování v nemoci s depresivním charakterem (2, 32, 91). Naproti tomu aktivaci inflamasomu zabraňují antidepresiva (3). Kromě toho je exprese NLRP3 a kaspázy 1 v cirkulujících imunitních buňkách depresivních pacientů zvýšená, což naznačuje, že tito nemocní mají aktivovaný inflamasom NLRP3, který koreluje se zvýšením koncentrací IL-1β a IL-18 v krvi (2, 72).

Zajímavé je, že štěpení glukokortikoidních receptorů kaspázou 1 vede k rezistenci na glukokortikoidy u leukemických buněk. Fakt, že rezistence vůči glukokortikoidům byla spojena s afektivními změnami, naznačuje potenciální cestu, kterou by tato rezistence mohla vznikat.

Bylo také prokázáno, že stres indukuje dráhu indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO)/kynureninu prostřednictvím produkce cytokinů. IDO je zodpovědná za první krok katabolismu tryptofanu. Snižuje plazmatické koncentrace tryptofanu, takže je ho k dispozici méně pro syntézu serotoninu, což je důležité, protože se předpokládá, že serotoninová deplece souvisí s depresivní poruchou. IDO se aktivuje v makrofázích, dendritických buňkách, endotelových buňkách a mozkových gliových buňkách zahrnujících mikroglii, a to signalizací prozánětlivých cytokinů, kterými jsou IL-1β, tumor nekrotizující faktor (TNF) a interferon gamma (IFN-γ), a také psychickým stresem nebo glukokortikoidy. IDO je inhibována protizánětlivými cytokiny. Rozvoj a závažnost depresivní nálady vyvolané IFN-α u pacientů s hepatitidou C přímo souvisí se zvýšením metabolismu tryptofanu v mozkomíšním moku a na periferii cestou kynureninové dráhy. Při katabolizaci tryptofanu vznikají meziprodukty souhrnně označované jako kynureniny. V souladu s tím u hlodavců vyvolalo podávání L-kynureninu chování obdobnému tomu při depresivním onemocnění, zatímco chování v nemoci s depresivním charakterem vyvolané LPS je blokováno kompetitivním inhibitorem IDO (4).

Teprve v poslední době začínají vědci oddělovat podíl periferního a centrálního zánětu při depresivním onemocnění díky objevu narušení hematoencefalické bariéry (HEB) při chování v nemoci s depresivním charakterem, které umožňuje periferním signálům pronikat přímo do mozku. Posiluje se tak význam nálezů deregulované periferní imunitní odpovědi u depresivních pacientů.

Bylo prokázáno, že IL-6 i TNF zvyšují propustnost HEB a blokování působení IL-6 nebo TNF snižuje průchodnost HEB vyvolané stresovými podněty. T lymfocyty i monocyty infiltrují mozek po stresové inzultu. Buňky T_H17 se tak mohou hromadit v hippokampu a prefrontální kůře myší vykazujících chování v nemoci s depresivním charakterem. Zda jsou tyto mozkové buňky T_H17 nutné k vyvolání chování v nemoci s depresivním charakterem, je však třeba ještě dál zkoumat. Podobně periferní monocyty infiltrují mozek a podporují chování v nemoci s úzkostným charakterem i. Tato zjištění poskytují nové cesty k identifikaci potenciálních relevantních periferních biomarkerů spojených s depresivními poruchami a selektivního cíle (cílů) k navození antidepresivních účinků (4).

Cytokiny a jejich role v imunitním systému

Cytokiny jsou proteiny, které hrají klíčovou roli v imunitní odpovědi organismu na infekci, zánět a další stresové podněty. Několik nejnovějších klinických studií naznačuje, že mohou hrát roli také v patogenezi depresivní poruchy (12). Ukazují totiž, že depresivní pacienti vykazují vysoké plazmatické koncentrace prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6, TNF-α a IFN-γ, a nízké koncentrace protizánětlivých cytokinů, jako jsou IL-10 a transformující růstový faktor beta (TGF-β). V rámci výzkumů byly taktéž pozorovány vyšší plazmatické koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) (25).

TNF-α je cytokin, který se účastní mnoha zánětlivých procesů v těle a může hrát důležitou roli v patofyziologii depresivního onemocnění. Studie hodnotily, zda depresivní pacienti mají zvýšené plazmatické koncentrace (9, 73) v porovnání s kontrolními skupinami a nakolik jsou spojené s mírou závažnosti depresivních epizod, respektive snížením léčebné odpovědi při podávání antidepresiv. Blokáda TNF-α vedla k významnému zmírnění depresivních symptomů (19, 92). Zároveň se ukázalo, že antidepresivní léčbu doprovází v průběhu terapie pokles plazmatických koncentrací TNF-α (55). Tyto klinické studie potvrzují význam TNF-α v patofyziologii depresivních poruch a významný terapeutický potenciál jeho neutralizace při léčbě afektivních poruch.

Další studie zkoumaly vztah mezi plazmatickými koncentracemi TNF-α a účinností léčby depresivních symptomů. Například práce publikovaná v roce 2021 v časopisu Psychoneuroendocrinology se zabývala vlivem protizánětlivého léčiva infliximabu na plazmatické koncentrace TNF-α a depresivní symptomatiku (80). Výsledky ukázaly, že infliximab snížil koncentrace TNF-α a vedl ke zmírnění přítomných symptomů. Podobné výsledky byly zjištěny i v dalších studiích, které zkoumaly vliv jiných protizánětlivých léků na depresivní symptomatiku (66). Pacienti s vyššími plazmatickými koncentracemi TNF-α vykazovali nižší míru léčebné odpovědi (16).

V posledních letech roste zájem o hodnocení vlivu životního stylu a stravy na produkci TNF-α a jeho spojení s depresivní poruchou (38). Výsledky ukázaly, že pacienti, kteří měli vyšší plazmatické koncentrace TNF-α, měli zároveň nižší příjem omega-3 mastných kyselin, vitaminu D a antioxidantů. Jiná studie potom zkoumala vliv fyzické aktivity na produkci TNF-α a jeho vztah s depresivními symptomy (33). Výsledky ukázaly, že program cvičení vedl ke snížení plazmatických koncentrací TNF-α a zmírnění závažnosti depresivních symptomů.

Dalšími cytokiny spojovanými s afektivními poruchami a aktivitou zánětu jsou například IL-1β a IL-6. Ty jsou také produkovány v těle jako součást zánětlivé odpovědi a mohou mít negativní vliv na činnost neuronových sítí a náladu. Prozánětlivý cytokin IL-1β inhibuje syntézu serotoninu v hippokampu a snižuje dopaminergní neurotransmisi v mozku (85). Existuje souvislost mezi plazmatickými koncentracemi IL-1β a depresivními symptomy u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou (75). Výsledky ukázaly, že zvýšená přítomnost IL-1β byla spojena s vyšší mírou výskytu depresivních symptomů a vlastní účinností antidepresivní léčby, respektive sníženou léčebnou odpovědí (69).

Zkoumán byl též účinek protizánětlivého léčiva kanakinumabu, monoklonální protilátky anti-IL-1β , na přítomné depresivní symptomy pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční (ICHS) (64). Výsledky ukázaly, že podávání kanakinumabu vedlo ke zmírnění depresivních symptomů. Rovněž blokace IL-6 vede ke zmírnění depresivních symptomů, zatímco léčbu pacientů s vyššími plazmatickými koncentracemi tohoto cytokinu provázela nižší míra léčebné odpovědi (82) a vyšší riziko recidivy (41).

Celkově lze tedy říci, že cytokiny, jako jsou TNF-α, IL-1β a IL-6, hrají důležitou roli v patogenezi depresivních stavů a aktivity zánětu. Jejich neutralizace se stává terapeutickým postupem u řady zánětlivých a autoimunitních onemocnění a zkoumá se i jako modalita léčby afektivních a dalších psychických poruch spojených se zánětlivým stavem.

U pacientů s ICHS byla dále zkoumána souvislost mezi protizánětlivým cytokinem IL-10 a přítomností depresivních symptomů. Studie zjistila, že vyšší plazmatické koncentrace IL-10 byly spojeny s nižší mírou výskytu depresivních příznaků, což naznačuje možnou protektivní roli tohoto cytokinu i z hlediska modulace afektivity (15). IL-10 a TGF-β mají schopnost podporovat neuroprotektivitu a předcházet neuronální složce zánětu, a tyto cytokiny by tedy mohly být využity jako terapeutické látky u depresivních pacientů (45).

Zkoumán byl rovněž účinek antagonisty receptoru pro IL-1 (IL-1Ra), jehož zástupcem je anakinra, na chování v nemoci s depresivním charakterem v myším modelu. Studie zjistila, že podání IL-1Ra anakinry u myší snižuje projevy depresivního chování a vlastní aktivitu zánětlivého procesu, což naznačuje, že by mohl být dalším potenciálním prostředkem pro léčbu depresivního onemocnění (20).

Mikroglie

Mozek má specializované imunitní buňky nazývané mikroglie, které tvoří 5–10 % všech mozkových buněk a plní funkce podobné makrofágům a další specializované funkce (39). Mají klíčovou roli v imunitním systému mozku, neboť představují první linii obrany proti infekcím, zánětům a poškození mozku. Jsou aktivovány poškozením tkáně, infekcí nebo zánětem a mohou produkovat cytokiny a chemokiny, jež jsou signály pro další imunitní buňky a zahajují vlastní zánětlivou reakci (60). Přitom se samy udržují sebeobnovou, s minimálním přispěním imunitních buněk mimo CNS.

Jejich hlavní funkcí je tedy udržovat homeostázu CNS a rychle reagovat na poškození nebo infekci (4). Hrají také důležitou roli při odstraňování neuronů, které jsou poškozené nebo nadbytečné. Studie ukázaly, že mohou aktivovat proces fagocytózy, při kterém se buňky snaží odstranit a rozložit poškozené buňky a cizorodý materiál (5).

Mikroglie vykazují široké spektrum stavů aktivace po přijetí různých podnětů. Nedávná zjištění ukázala, že jsou důležité pro synaptickou modulaci (např. prořezávání synapsí a neuroneogenezi) a jsou aktivovány u mnoha neurodegenerativních a neuropsychiatrických onemocnění, kde přispívají k etiopatogenezi podporou neuronového zánětlivého procesu (81). Heterogenita mikroglie naznačuje, že jednotlivé podskupiny mají v mozku odlišné role (53), ale k dalšímu pochopení jejich úlohy v mozkových funkcích a patologii je nutné komplexnější porozumění jejich úloze a fungování.

Aktivace monocytů a makrofágů při depresivní poruše

U depresivních pacientů byla pozorována zvýšená aktivace monocytů a makrofágů. Tyto buňky patří do skupiny bílých krvinek, které hrají důležitou roli v imunitní odpovědi organismu. Po aktivaci produkují řadu prozánětlivých cytokinů, jež mohou mít negativní vliv na nervový systém a vlastní psychické zdraví.

Například Maes et al. (50) prokázali zvýšenou plazmatickou koncentraci prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6 a TNF-α) u depresivních pacientů v porovnání s kontrolními jedinci. Tyto cytokiny jsou produkovány převážně monocyty a makrofágy. Další studie ukázaly, že aktivace monocytů a makrofágů může být spojena s mírou závažnosti depresivních symptomů. Wang et al. (88) zjistili, že aktivace monocytů byla spojená s vyšší závažností depresivních symptomů u pacientů po ischemické mozkové příhodě (CMP). Podobně Kim et al. (40) ukázali, že aktivace makrofágů může být spojena s výskytem depresivních symptomů u pacientů trpících různými autoimunitními chorobami.

Role T lymfocytů u deprese

T lymfocyty jsou druhem bílých krvinek, který hraje klíčovou roli v imunitním systému při obraně proti infekcím a nádorovým buňkám. Existují 2 hlavní typy T lymfocytů: pomocné (CD4⁺) a cytotoxické (CD8⁺).

Studie ukazují, že u depresivních pacientů může docházet k narušení imunitního systému včetně změny počtu a funkce T lymfocytů. Jedna ze studií například zjistila, že depresivní jedinci měli v porovnání s kontrolní skupinou signifikantně nižší počet CD4⁺ T lymfocytů (48). Další potom prokázaly, že u depresivních pacientů dochází ke snížení funkce T lymfocytů, což může vést k narušení imunitního systému a zvýšené náchylnosti k infekcím (31). Nicméně existují také studie, které nezaznamenaly žádné signifikantní rozdíly v počtu a funkci T lymfocytů u depresivních pacientů a kontrolní skupiny (57).

Celkově lze tedy říci, že depresivní porucha může mít negativní vliv na počet a funkci T lymfocytů, což může vést ke snížené obranyschopnosti organismu a větší náchylnosti k infekcím. Výsledky jednotlivých studií však nejsou jednoznačné a je třeba provést další výzkum, který zpřesní poznatky o vlivu afektivity na imunitní systém.

Neurotransmitery a imunitní reakce

Účinky neurotransmiterů na imunitní funkce jsou složité a mohou hrát zásadní roli v regulaci zdraví a vývoje poruch vzájemné vazby imunitního a nervového systému. Například serotonin (5-HT), dopamin a noradrenalin jsou neurotransmitery klíčové pro regulaci nálady a chování, avšak mohou mít významný vliv na imunitní funkce.

Serotonin ovlivňuje imunitní systém nejen přes centrální serotoninergní dráhy v hypothalamu a limbickém systému, ale má také inhibiční účinky na imunitní odpověď, oslabuje cytotoxicitu NK buněk, inhibuje proliferaci T lymfocytů a tvorbu protilátek produkovaných B lymfocyty. Moduluje expresi alfa řetězce na receptoru IL-2R na splenocytech CD4⁺, což vede ke snížené proliferační schopnosti splenocytů. Snížení koncentrace serotoninu způsobuje pokles počtu makrofágů a aktivity T lymfocytů. T lymfocyty a monocyty uvolňují 5-HT stimulací IFN-γ (6).

Studie ukazují, že serotonin má mnohočetné imunomodulační účinky, které mohou ovlivnit celkovou imunitní odpověď. Blokáda serotoninových receptorů může vést k výraznému snížení produkce cytokinů (IL-1β, IL-6 a TNF-α), jež jsou spojeny se zánětlivou imunitní odpovědí (17). Jedna z klinických studií prokázala, že serotonin dokáže ovlivnit imunitní odpověď při léčbě autoimunitních onemocnění, jako je Crohnova choroba (52).

Rovněž dopamin může mít vliv na imunitní funkce tím, že dokáže ovlivnit expresi cytokinů a vlastní imunitní odpověď. Například studie na myších zjistila, že aktivace dopaminových receptorů může vést ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů IL-6 a TNF-α (87). Další studie ukázaly, že dopamin může mít vliv na diferenciaci buněk imunitního systému a na imunitní odpověď při infekčních chorobách (46).

A konečně též noradrenalin může mít imunomodulační účinky, tedy ovlivnit imunitní odpověď těla a snižovat produkci cytokinů. Animální studie ukázaly, že blokáda noradrenergních receptorů může vést ke zvýšené produkci cytokinů při infekčních chorobách (90). Další studie naznačují, že noradrenalin může ovlivnit aktivitu buněk imunitního systému a hrát významnou roli v regulaci zánětlivých procesů (13).

Střevní mikrobiom a depresivní porucha

Střevní mikrobiom je komplexní ekosystém mikroorganismů, který osidluje náš trávicí trakt. Skládá se z bakterií, virů, hub, prvoků a dalších jednobuněčných organismů. Odhaduje se, že v lidských střevech žije 100 bilionů mikroorganismů, jež zahrnují až tisíce různých druhů. Střevní mikrobiom je nejdůležitějším a nejvíce studovaným mikrobiomem v lidském těle. Jeho složení je ovlivněno mnoha faktory, jakými jsou genetika, strava, životní styl, stáří, užívání antibiotik a dalších léků. Nerovnováha ve střevním mikrobiomu, známá jako dysbióza, bývá spojena s řadou zdravotních problémů včetně zánětlivých onemocnění střev, obezity, alergií, autoimunitních onemocnění nebo duševních poruch (74).

Vztah mezi mikrobiomem a afektivitou je pravděpodobně komplexní a může být ovlivněn řadou dalších faktorů (genetika, strava, životní styl a stres). Mikrobiom se zásadně podílí na utváření imunitní odpovědi a mozkových funkcí v ose střevo – mozek. Nedávné důkazy naznačují přítomnost změn mikrobiomu u depresivních pacientů (65), které by tak mohly přispívat k deregulovaným zánětlivým reakcím. Depresivní pacienti vykazují významné změny v relativním zastoupení bakterií rodů Firmicutes, Actinobacteria a Bacteroidetes ve srovnání se zdravými jedinci (83).

Nedávná studie se dvěma velkými kohortami Evropanů uvádí, že nemocní depresivní poruchou mají nedostatek několika druhů střevních bakterií Coprococcus a Dialister (78). Zejména Coprococcus byl spojen s dopaminergní aktivitou, která je u depresivních narušena, a také vede k produkci butyrátu, protizánětlivého působku.

Kromě výše uvedeného existují důkazy o roli probiotik v regulaci chování, ačkoliv jejich účinnost zůstává dosud nejasná (71), i když metaanalýza 6 studií využívajících probiotika u depresivních pacientů potvrdila pozitivní efekt probiotik v kombinaci s antidepresivní léčbou (67). Probiotika působí různými mechanismy, a ačkoli se tyto mechanismy zdají být nesourodé, jejich společným jmenovatelem je regulace produkce cytokinů, která je klíčová pro modulaci afektivity. Celkově to naznačuje, že taktéž mikrobiom může být zajímavou cestou k pochopení vzájemné dysregulace imunitního systému a afektivity.

Účinky antidepresiv na imunitní funkce při depresivní poruše

Výzkum ukazuje, že antidepresiva mají pozitivní vliv na imunitní systém depresivních pacientů tím, že snižují celkové množství prozánětlivých cytokinů a naopak zvyšují množství protizánětlivých cytokinů, což může vést ke zmírnění depresivních symptomů a zlepšení kvality života.

Role zánětlivých procesů v modulaci odpovědi na léčbu je nesmírně důležitá. Řeší se dvě hlavní otázky: zda je úspěšná léčba spojená se snížením aktivity zánětlivých procesů a zda je protizánětlivá léčba účinnou antidepresivní modalitou, a to zejména u pacientů trpících depresivní poruchou s prokázanou zvýšenou aktivitu zánětu. Například snížení plazmatických koncentrací TNF-α a IL-6 bylo spojeno s ústupem depresivních příznaků (44).

Ačkoliv žádná v současnosti schválená léčba depresivní poruchy nebyla vyvinuta se záměrem modulovat imunitní odpověď, existují důkazy, že běžná antidepresiva disponují protizánětlivými účinky a léčebná odpověď může částečně záviset na imunitním fenotypu pacienta (4). V posledních letech byly studovány vztahy mezi antidepresivy a cytokiny, které mohou ovlivnit zánětlivé procesy spojené s depresivní poruchou, jako jsou IL-1β, IL-6 a TNF-α (26, 28), nebo rozdíly v množstvích IL-6 a IL-10 mezi depresivními a nedepresivními jedinci (51). Antidepresiva jsou běžně předepisovaná léčiva, která působí na neurotransmiterové systémy mozku (serotonin, noradrenalin, dopamin, glutamát). Užívání antidepresiv může snížit koncentrace prozánětlivých cytokinů a zvýšit množství protizánětlivých cytokinů, což naznačuje jejich imunomodulační účinky. Některé studie ukazují, že určitá antidepresiva mohou stimulovat produkci protizánětlivého cytokinu IL-10 a inhibovat prozánětlivý cytokin IFN-γ a (29).

Další studie zkoumala vztah mezi pomocnými lymfocyty T_H1 a T_H2 a klinickými fenotypy akutní depresivní epizody. Výsledky ukazují, že léčba antidepresivy může pomoci vyrovnat nerovnováhu mezi T_H1 a T_H2, což naznačuje, že tato léčiva mohou ovlivňovat imunitní funkci a současně i zánětlivé procesy spojené s afektivní poruchou (61). Bylo také zjištěno, že u pacientů, kteří užívali antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), došlo ke zvýšení počtu T lymfocytů a ke snížení tvorby prozánětlivých cytokinů. Předpokládá se tak, že léčiva z této skupiny mohou mít pozitivní vliv na imunitní reakce.

V roce 2019 byla publikována metaanalýza 20 klinických studií, z níž vyplynulo, že depresivní nemocní, kteří užívají antidepresiva, mají vyšší plazmatické koncentrace protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10, a snížené koncentrace prozánětlivých cytokinů (IL-1β). Tato práce také ukázala, že antidepresiva mají pozitivní vliv na kognitivní funkce a zlepšují kvalitu života pacientů trpících depresivními poruchami.

V neposlední řadě je potřeba zmínit, že strava bohatá na omega-3 mastné kyseliny (MK) může pomoci snížit zánětlivé markery a zmírnit symptomy, respektive pozitivně ovlivnit náladu depresivních pacientů, což potvrdila například práce, která u těchto nemocných hodnotila výsledky užívání omega-3 MK po dobu 8 týdnů (21).

Zánět a rezistence na léčbu depresivní poruchy

Rezistence na léčbu depresivní poruchy je významným problémem v oblasti psychiatrie. Některé klinické studie naznačují, že zánětlivé procesy mohou hrát zásadní roli v rezistenci vůči antidepresivům a jejich nízké terapeutické účinnosti. Výsledky ukazují, že pacienti trpící rezistentní depresivní poruchou vykazují vyšší koncentrace prozánětlivých cytokinů (8) a CRP (68).

Jedna z randomizovaných kontrolovaných studií zkoumala účinnost inhibitoru TNF-α infliximabu u terapeuticky rezistentních pacientů a zjistila, že byl patrný efekt u nemocných, kteří měli vysoké plazmatické koncentrace CRP, což naznačuje, že zánět může hrát roli v rezistenci na léčbu a protizánětlivé léky by mohly být účinné u pacientů s rezistentními stavy (61). Vyšší plazmatické koncentrace CRP totiž mohou být prediktorem nižší míry účinnosti léčby některými antidepresivy (37).

Výzkum v této oblasti pokračuje, aby se lépe porozumělo mechanismům spojujícím zánět a rezistenci afektivní poruchy a lépe se prozkoumal potenciál nových léčebných přístupů zacílených na zánětlivé procesy.

Závěr

V posledních letech přibývá důkazů o úzké vazbě mezi zánětlivými procesy a depresivní poruchou. Doutnající zánětlivé procesy, jež jsou součástí etiopatogeneze řady onemocnění, mohou hrát důležitou roli v rozvoji afektivních poruch a současně ovlivnit efekt antidepresivní terapie. Cytokiny jako TNF-α, IL-1β a IL-6 jsou hlavními mediátory zánětlivých procesů prokazatelně spojených s depresivní symptomatikou.

Zároveň přibývá klinických studií, které naznačují, že protizánětlivá léčba může být účinná při léčbě depresivních symptomů. Současně se ukazuje, že vliv na úroveň aktivity zánětlivých procesů v těle, a tím i na souběžný výskyt depresivních symptomů, může přinést vhodná úprava životního stylu (cvičení, skladba stravy).

Zánětlivé procesy mohou hrát důležitou roli v rezistenci na léčbu depresivní poruchy a výsledky studií podporují myšlenku, že zacílení na mechanismy zánětlivých procesy by se mohlo potenciálně stát účinnou strategií léčby rezistentních afektivních poruch (34).

Snížení plazmatických koncentracíIL-6 antidepresivy bylo zaznamenáno v různých metaanalýzách. Mezi zdroje heterogenity patří výchozí aktivita zánětu, tělesná hmotnost, kouření tabákových výrobků, metodika/standardizace, charakter depresivní epizody a skupina antidepresiv. Tyto faktory nebyly vždy brány v úvahu z důvodu nedostatečné dostupnosti údajů (4).

Vyšší množství prozánětlivých cytokinů (IL-6 a TNF-α) bylo spojeno s nižším terapeutickým účinkem antidepresiv (47) a může být užitečným markerem predikce účinnosti léčby u depresivních pacientů. Nízké plazmatické koncentrace prozánětlivých cytokinů mohou posloužit jako prediktor vyšší míry terapeutické odpovědi na SSRI a tricyklická antidepresiva (TCA) (43, 77) a totéž platí i pro ketamin (58, 84). Vysoké plazmatické koncentrace IL-6 u pacientů také korelovaly s nedostatečnou účinností různých antidepresiv ze skupin SSRI a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) (14, 77, 79).

Je třeba zdůraznit, že afektivní symptomatika a zánětlivé procesy jsou multifaktoriální stavy, které mohou být ovlivněny mnoha různými činiteli, ať už povahy genetické, environmentální nebo psychologické. Vzhledem k tomu, že uvedené faktory mohou mít synergický účinek na rozvoj těchto stavů, je důležité věnovat pozornost celkovému zdraví. Komplexní terapeutická opatření zahrnují i změnu životního stylu vedoucí k utlumení zánětlivého stavu v organismu a pozitivnímu ovlivnění nálady i celkového psychického zdraví. Pomoci snížit aktivitu zánětlivých procesů, a tím přispět k prevenci a léčbě depresivních stavů a dalších psychických poruch spojených se zánětlivým stavem, tj. včetně kognitivních konsekvencí, může pozitivní vliv konzumace potravin bohatých na protizánětlivě působící látky (ovoce, zelenina) a užívání omega-3 MK. Další možností jak ovlivnit zánětlivé procesy, a tím ovlivnit kvalitu psychického zdraví je pravidelná fyzická aktivita a cvičení.

Vzhledem k těsnému spojení mezi depresivními poruchami a zánětlivými procesy je důležité, aby management terapie depresivních pacientů zahrnoval rovněž postupy vedoucí ke snížení aktivity zánětlivých procesů v těle, tedy i vlastní léčbu přidružených tělesných onemocnění. Další výzkum v této oblasti by mohl vést k vytvoření nových postupů v léčbě depresivních poruch.

Literatura:

1. Agustini B et al. Inflammatory biomarkers and the onset of depressive symptoms: results from the Whitehall II cohort study. Psychol Med 2021; 51 (8): 1–9.

2. Alcocer-Gómez E et al. NLRP3 inflammasome is activated in mononuclear blood cells from patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun 2014; 36: 111–117.

3. Alcocer-Gómez E et al. Antidepressants induce autophagy dependent-NLRP3-inflammasome inhibition in major depressive disorder. Pharmacol Res 2017; 121: 114–121.

4. Beurel E et al. The bidirectional relationship of depression and inflammation: double trouble. Neuron 2020; 107 (2): 234–256.

5. Bilimoria PM, Stevens B. Microglia function during brain development: new insights from animal models. Brain Res 2015; 1617: 7–17.

6. Song C, Leonard BE. Základy psychoneuroimunologie. Artax, Brno, 2002: 24–25.

7. Cao X et al. Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors. Nat Med 2013; 19: 773–777.

8. Carvalho LA et al. Lack of clinical therapeutic benefit of antidepressants is associated overall activation of the inflammatory system. J Affect Disord 2013; 148 (1): 136–140.

9. Chaves Filho AJM et al. Cytokine levels in depression, anxiety and stressors. J Psychiatr Res 2018; 106: 125–131.

10. Cheng Y et al. Stress-induced neuroinflammation is mediated by GSK3-dependent TLR4 signaling that promotes susceptibility to depression-like behavior. Brain Behav Immun 2016; 53: 207–222.

11. Dantzer R. Cytokine, sickness behavior, and depression. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29: 247–264.

12. Dowlati Y et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010; 67 (5): 446–457.

13. Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity. Ann N Y Acad Sci 2002; 966 (1): 290–303.

14. Eller T et al. Pro-inflammatory cytokines and treatment response to escitalopram in major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32 (2): 445–450.

15. Empana JP et al. Relationship between anti-inflammatory cytokines and depressive symptoms in patients with cardiovascular disease: the Psychobiocardiology study. Brain Behav Immun 2018; 74: 268–274.

16. Felger JC et al. What does plasma CRP tell us about peripheral and central inflammation in depression? Mol Psychiatry 2020; 25 (6): 1301–1311.

17. Ferreira CM et al. The central role of the gut microbiota in chronic inflammatory diseases. J Immunol Res 2014: 689492.

18. Fleshner M et al. Danger signals and inflammasomes: stress-evoked sterile inflammation in mood disorders. Neuropsychopharmacology 2017; 42: 36–45.

19. Gadad BS et al. Peripheral tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2020; 265: 120–128.

20. Garcia-Bueno B et al. Effects of interleukin-1 receptor antagonist in a model of chronic stress in rats. Psychopharmacology 2016; 233 (5): 859–866.

21. Grosso G et al. Omega-3 fatty acids and depression: scientific evidence and biological mechanisms. Oxid Med Cell Longev 2014: 313570.

22. Gong T et al. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases. Nat Rev Immunol 2020; 20: 95–112.

23. Gong H et al. Hippocampal Mrp8/14 signaling plays a critical role in the manifestation of depressive-like behaviors in mice. J Neuroinflamm2018; 15: 252.

24. Guo H et al. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat Med 2015; 21: 677–687.

25. Haapakoski R et al. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and 1β, tumour necrosis factor α and C-reactive protein in patients with major depressive disorder. Brain Behavior Immun 2015; 49: 206–215.

26. Hannestad J et al. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis. Neuropsychopharmacology 2011; 36 (12): 2452–2459.

27. Heim C et al. The link between childhood trauma and depression: insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology 2008; 33: 693–710.

28. Hiles SA et al. A meta-analysis of differences in IL-6 and IL-10 between people with and without depression: exploring the causes of heterogeneity. Brain Behav Immun 2012; 26 (7): 1180–1188.

29. Huang TL, Lee CT. T-helper 1/T-helper 2 cytokine imbalance and clinical phenotypes of acute-phase major depression. Psychiatry Clin Neurosci 2007; 61 (4): 415–420.

30. Hung YY et al. Association between toll-like receptors expression and major depressive disorder. Psychiatry Res 2014; 220: 283–286.

31. Irwin MR, Miller AH. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun 2007; 21 (4): 374–383.

32. Iwata M et al. Psychological stress activates the inflammasome via release of adenosine triphosphate and stimulation of the purinergic type 2X7 receptor. Biol Psychiatry 2016; 80: 12–22.

33. Jankord R, Jemiolo B. Influence of physical activity on serum IL-6 and IL-10 levels in healthy older men. Med Sci Sports Exerc 2004; 36 (5): 960–964.

34. Jha MK et al. Can C-reactive protein inform antidepressant medication selection in depressed outpatients? Findings from the CO-MED trial. Psychoneuroendocrinology 2017; 78: 105–113.

35. Jope RS et al. Stressed and inflamed, can GSK3 be blamed? Trends Biochem Sci 2017; 42: 180–192.

36. Kapczinski F et al. Allostatic load in bipolar disorder: implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32 (4): 675–692.

37. Khandaker GM et al. Immunopsychiatry: important facts. Psychol Med 2017; 47 (13): 2229–2237.

38. Kiecolt-Glaser JK et al. Omega-3 fatty acids, oxidative stress, and leukocyte telomere length: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun 2013; 28: 16–24.

39. Kim SU, de Vellis J. Microglia in health and disease. J Neurosci Res 2005; 81: 302–313.

40. Kim YK, Won E. The influence of immunological stressors on depression. Focus on macrophages. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2018; 82: 229–238.

41. Knorr U et al. A randomized trial of the effect of anti-inflammatory therapy on depression and anxiety in a primary care patient sample. Psychoneuroendocrinology 2019; 106: 179–186.

42. Köhler O et al. Inflammation in depression and the potential for anti-inflammatory treatment. Curr Neuropharmacol 2016; 14 (7): 732–742.

43. Köhler-Forsberg O et al. Association between serum cytokines and antidepressant treatment response in depression. Acta Psychiatr Scand2017; 135 (6): 534–542.

44. Köhler-Forsberg O et al. Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder or depressive symptoms: meta-analysis of clinical trials. Acta Psychiatr Scand 2020; 141 (6): 404–413.

45. Köhler CA et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. CNS Spectrums 2019; 24 (2): 208–216.

46. Levite M. Dopamine in the immune system: dopamine receptor expression, actions and therapeutic potential. J Neuroimmune Pharmacol 2016; 11 (4): 781–789.

47. Liu JJ et al. Peripheral cytokine levels and response to antidepressant treatment in depression: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry 2020; 25 (2): 339–350.

48. Maes M et al. Depression-related disturbances in mitogen-induced lymphocyte responses and interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 receptor production. Acta Psychiatr Scand 1991; 84 (4): 379–386.

49. Maes M et al. The monocyte-T-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology 1995; 20 (2): 111–116.

50. Maes M et al. Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression. Cytokine 1997; 9 (8): 853–858.

51. Maes M et al. Negative immunoregulatory effects of antidepressants: inhibition of interferon-γ and stimulation of interleukin-10 secretion. Neuropsychopharmacology 1999; 20 (4): 370–379.

52. Makino S et al. Regulatory effects of serotonin on cytokine production in monocytes/macrophages. Int Arch Allergy Immunol 2000; 123 (1): 36–45.

53. Masuda T et al. Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution. Nature 2019; 566: 388–392.

54. Martin M et al. Toll-like receptor-mediated cytokine production is differentially regulated by glycogen synthase kinase 3. Nat Immunol 2005; 6: 777–784.

55. Mørch RH et al. Inflammatory markers are altered in severe mental disorders independent of comorbid cardiometabolic disease risk factors. Psychol Med 2019; 49 (10): 1749–1757.

56. Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci 2008; 31: 464–468.

57. Pariante CM et al. Peripheral cytokine concentrations during acute major depression and related conditions: a systematic review. Mol Psychiatry 2015; 20 (10): 1306–1314.

58. Park M et al. Change in cytokine levels is not associated with rapid antidepressant response to ketamine in treatment-resistant depression. J Psychiatr Res 2017; 84: 113–118.

59. Paugh SW et al. Inflammasome-mediated glucocorticoid resistance: the receptor rheostat. Mol Cell Oncol 2015; 3: e1065947.

60. Ransohoff RM, Cardona AE. The myeloid cells of the central nervous system parenchyma. Nature 2010; 468 (7321): 253–262.

61. Raison CL et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry 2013; 70 (1): 31–41.

62. Raison CL, Miller AH. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. Am J Psychiatry 2003; 160: 1554–1565.

63. Raison CL, Miller AH. Pathogen-host defense in the evolution of depression: insights into epidemiology, genetics, bioregional differences and female preponderance. Neuropsychopharmacology 2017; 42: 5–27.

64. Ridker PM et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390 (10105): 1833–1842.

65. Rogers GB et al. From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: mechanisms and pathways. Mol Psychiatry 2016; 21: 738–748.

66. Rosenblat JD, McIntyre RS. Efficacy and tolerability of minocycline for depression: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Affect Disord 2018; 227: 219–225.

67. Sanada K et al. Gut microbiota and major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2020 266, 1–13.

68. Strawbridge R. Inflammation and clinical response to treatment in depression: a meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25 (10): 1532–1543.

69. Strawbridge R et al. Inflammation and clinical response to treatment in depression: a meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2019; 29 (3): 32–42.

70. Smith-Garvin JE et al. T cell activation. Annu Rev Immunol 2009; 27: 591–619.

71. Suez J et al. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat Med 2019; 25: 716–729.

72. Syed SA et al. Defective inflammatory pathways in never-treated depressed patients are associated with poor treatment response. Neuron 2018; 99: 914–924.e3.

73. Toker S et al. Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment resistance in major depressive disorder. Psychopharmacology2017; 234 (11): 1675–1682.

74. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J 2017; 474 (11), 1823–1836.

75. Tsai YF et al. Pro-inflammatory cytokine levels and the development of depressive symptoms in patients with Alzheimer's disease: A prospective cohort study. Brain Behav Immun 2021; 93: 30–36.

76. Uddin M et al. Antibody responses to the microbiota at the onset of symptoms in patients with major depressive disorder: a pilot study. Nat Commun 2021; 12 (1): 1–13.

77. Uher R et al. An inflammatory biomarker as a differential predictor of outcome of depression treatment with escitalopram and nortriptyline. Psychoneuroendocrinology 2014; 39: 91–102.

78. Valles-Colomer M et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol 2019; 4: 623–632.

79. Valkanova V et al. CRP, IL-6 and depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Affect Disord 2013; 150 (3): 736–44.

80. Vande Voort JL et al. Inflammatory biomarkers as predictors of antidepressant and cognitive therapy response in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 2021; 126: 105133.

81. Yirmiya R et al. Depression as a microglial disease. Trends Neurosci 2015; 38: 637–658.

82. Zanos P et al. Single-dose infliximab acutely elevates serum concentrations of interleukin-6 in humans without inducing acute phase response. Neuropsychopharmacology 2021; 46 (5): 914–920.

83. Zheng P et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism. Mol Psychiatry 2016; 21 (6): 786–796.

84. Zhang Y et al. The association between baseline inflammatory cytokines and the antidepressant treatment response in major depressive disorder. Front Psychiatry 2018; 9: 309.

85. Zhang Y et al. Interleukin-1β inhibits serotonin transporter activity in C6 astroglial cells. Neuroimmunomodulation 2019; 26 (4): 197–203.

86. Wadhwa PD et al. The contribution of maternal stress to preterm birth: issues and considerations. Clin Perinatol 2011; 38: 351–384.

87. Wang J et al. Dopamine D1 receptor-mediated NLRP3 inflammasome activation and cell death in a rat model of Parkinson disease. Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2 (1): 10–17.

88. Wang Y et al. Association of monocyte activation and macrophage polarization with elevated levels of proinflammatory cytokines and bioactive lipids in chronic stroke patients. Mediators Inflamm 2019; 2019: 3846720.

89. Wang Y et al. TLR4-NF-κB signal involved in depressive-like behaviors and cytokine expression of frontal cortex and hippocampus in stressed C57BL/6 and ob/ob mice. Neural Plast 2018; 2018: 7254016.

90. Wohleb ES et al. β-Adrenergic receptor antagonism prevents anxiety-like behavior and microglial reactivity induced by repeated social defeat. J Neurosci 2014; 34 (47): 12317–12328.

91. Wong ML et al. Inflammasome signaling affects anxiety- and depressive-like behavior and gut microbiome composition. Mol. Psychiatry 2016; 21: 797–805.

92. Wu W et al. Blockade of TNF-α in depression alleviates depressive-like behaviors and attenuates the disturbed gut microbiome and inflammation. J Neuroinflamm 2019; 16 (1): 1–13.

93. Wu MK et al. Association between toll-like receptor 4 expression and symptoms of major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 1853–1857.

94. Tietze JK et al. Delineation of antigen-specific and antigen-nonspecific CD8⁺ memory T-cell responses after cytokine-based cancer immunotherapy. Blood 2012; 119 (13): 3073–3083.

---