Antimuskarinika a lékové interakce

V přehledovém článku jsou shrnuty aspekty metabolizmu, farmakoterapie a možné lékové interakce při léčbě antimuskariniky, v současné době nejúčinnější modalitou léčby syndromu hyperaktivního močového měchýře.

Klíčová slova:
antimuskarinika, anticholinergika, parasympatolytika, hyperaktivní močový měchýř, inkontinence moči, lékové interakce

Antimuskarinika (synonyma anticholiner­gika, parasympatolytika) jsou léky, které působí jako neselektivní blokátory muska­rinových receptorů. V současné době je známo pět typů muskarinových receptorů, jejichž distribuce je prakticky v celém těle – mozek, myokard, močový měchýř, gastrointestinální trakt, slinné žlázy. Vzhle­dem k rozšíření muskarinových receptorů, které postrádají selekci účinku aktivních látek, je zapotřebí počítat při léčbě anti­muskariniky i s jejich účinkem na ostatní tkáně lidského těla. V ČR jsou nyní re­gistrov­ány následující účinné látky: oxybutinin, propiverin, trospium, tolterodin, feso­terodin, solifencina a darifenacin [4,6,8].

Anticholinergika představují v současné době nejúspěšnější modalitu terapie hyper­aktivního močového měchýře [6] právě pro svoje účinky v blokádě M2 a M3 typů muskarinových receptorů, s vysokou koncentrací ve svalovině i sliznici močového měchýře [5].

Hyperaktivní (dráždivý) močový měchýř (overactive bladder – OAB) je symptom vyjadřující poruchu plnicí fáze močového měchýře, projevující se urgencí, častým močením (polakisurií) a nočním probou­zením se k močení (nykturií). Někdy je symptom OAB provázen inkontinencí moči (ICS) [3–8]. Prevalence v populaci je při­bližně 17 % a s věkem stoupá. U seniorů nad 75 let je touto poruchou močení postiženo 31 % žen a 42 % mužů [6]. V ústavech sociální péče a v léčebnách dlouhodobě nemocných se prevalence odhaduje až k 50 %. Vzhledem k polymorbiditě v těchto skupinách populace je stále důležitější osvojit si znalosti o farmakolo­gických interakcích látek s antimuskarinovým účinkem.

LÉKOVÉ INTERAKCE

Řada lékových interakcí je velmi dobře známa a je respektována odbornou veřej­ností v preskripční praxi. V posledním desetiletí se dostaly do popředí interakce na izoformách cytochromu P-450. Jsou odpovědné za oxidační metabolizmus například endogenních steroidů nebo mastných kyselin a ovlivňují i metabolizmus podávaných léků. Za nejdůležitější pro skupinu antimuskarinik je považována zejména izoforma CYP3A4, popřípadě CYP2D6 [3]. Jde o enzymy s vysokým za­stoupením v oblasti gastrointestinálního traktu a v jaterní tkáni. Inhibice CYP3A4 snižuje tzv. first-pass efekt a také biotransformaci řady léčiv [1]. Z celé skupiny antimuskarinik se svým metabolizmem vymyká trospium, které není metabolizo­váno žádným z těchto enzymů.

OXYBUTININ

Látka nevykazuje žádnou interakci s orálními kontraceptivy a antacidy. Při sou­časné či předchozí léčbě ketokonazolem a itrakonazolem je nutné snížit podávanou dávku na polovinu vzhledem k vyšší vazbě ketokonazolu na CYP3A4 [2].

TOLTERODIN

Kromě výše zmíněných skutečností byl studován vliv na podávání warfarinu, u kte­rého nebyl zaznamenán vliv na protrombinový čas nebo aktivitu faktoru VII [2].

TROSPIUM

Kvarterní amoniová sloučenina má hydrofilní vlastnosti, špatně se rozpouští v tu­cích, a proto obtížně proniká lipidovou buněčnou membránou. Také neproniká hemato­ence­falickou ­bariérou [6]. Tyto vlastnosti, včetně nepodléhání metabo­lizmu v játrech a vazby na plazmatické proteiny, jej předurčují k po­užití všude tam, kde je na překážku vysoká možnost interakce antimuskarinik s ostatní podávanou léčbou. Zejména jde o polymorbidní, často starší pacienty. Není popiso­vána interakce s jinými léčivy [2].

SOLIFENACIN A DARIFENACIN

Jsou popisovány stejné lékové interakce s ketokonazolem jako u oxybutininu – je zapotřebí použít maximálně poloviční dávku [7]. Solifenacin může snižovat úči­nek léčiv, které stimulují motilitu gastrointes­tinálního traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid. Nevykazuje žádnou interakci s kombinovanými orálními kontraceptivy. Nemá také účinek na protrombinový čas a vliv na farmakokinetiku digoxinu.

PROPIVERIN

Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu CYP 3A4. Není třeba očekávat výrazný nárůst plazmatické koncentrace jiných léků metabolizovaných cytochro­mem (CYP 3A4), protože účinky propive­rinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenázy (FMO) obsahujícími flavin (např. methimazol), by měla být na začátku léčby propiverinem podá­vána co nejnižší dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu opatrně individuálně vytitrována.

OBECNÉ ZÁSADY

Obecně kromě trospia jsou možné další lékové interakce jak s léky, resp. jejich metabolity, s vyšší afinitou k CYP3A4 (např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, ritonavir, makrolidová antibiotika – clarithro­mycin, grapefruitový džus, verapamil, diltia­zem), tak také s induktory CYP3A4 (rifampicin, fenytoin, karbamazepin) [6,7]. Dalším možným rizikem může být současné užívání jiných farmak s anticholinergním efektem (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, GIT spazmolytika, antihis­ta­minika, ale i další léčiva, u nichž byl mírný anticholinergní potenciál prokázán, např. amantadin, thiazidová diuretika, cimetidin, ranitidin, prednisolon, theophyllin, furosemid, digoxin aj.). Riziko­vějšími antimuskariniky jsou oxybutynin, propiverin, méně i tolterodin. Současná léčba účinnými inhibitory CYP 2D6, např. paroxetinem, terbinafinem, chinidinem nebo cimetidinem, může ovlivnit vstřebávání darifenacinu nebo fesoterodinu (tab. 1). I některá fytofarmaka mohou ovlivnit selhání účinku např. fesoterodinu při užití třezalky [3,9].

LÉČBA ANTIMUSKARINIKY U STARŠÍCH PACIENTŮ

Vzhledem k vysoké prevalenci kardiálních patologií u všech nemocných nad 70 let je doporučeno, zejména v případech poruchy rytmu, před zahájením léčby antimuska­ri­niky konzultovat internistu [9]. Pozornost je třeba věnovat pacientům s rizikem pro­dloužení QT intervalu, tj. např. s hypokale­mií, bradykardií nebo se současným po­dá­váním léků, které prodlužují QT interval (chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol). U těchto nemocných jsou vhodnou alterna­tivou léčiva s nízkou afinitou k M2 re­cep­torům, např. trospium nebo feso­terodin.

K další oblasti v péči o starší pacienty s OAB patří vliv antimuskarinik na CNS. Jde zejména o ovlivnění kognitivních funkcí, které mohou být narušeny u pa­cientů s one­mocněním CNS např. po cévní mozkové příhodě, s roztroušenou sklerózou, demencí nebo Parkinsonovou chorobou. V případě nálezu poruchy paměti, orientace či myšlení je nutno zvolit antimuskarinika nepřestupující hemato­encefalickou bariéru (trospium) nebo s minimem účinku na mozkové M1 muska­rinové receptory (darifenacin, solifenacin, fesoterodin). Vyšší výskyt centrálních nežádoucích anticholinergních účinků, včetně vlivu na spánek, byl popsán u oxy­butininu i u tolterodinu [9].

ZÁVĚR

Syndrom hyperaktivního močového mě­chýře výrazně omezuje kvalitu života pa­cientů trpících tímto problémem. Medikamentózní léčba skýtá účinné řešení potíží. Při nasa­zení terapie je však zapotřebí mít na paměti nejen soubor vedlejších účinků antimus­karinik, daný neselektivností účinných látek na muskarinové receptory v lidském těle, ale je nutné zároveň sledovat metabolizmus paralelně podávaných léků u polymorbidních pa­cientů tak, aby nedošlo k zesí­lení, nebo naopak k nízké účinnosti podávaných látek. Vzhledem k metabolizmu antimus­ka­rinik v jaterní a renální tkáni je potřebná zvláštní opatrnost u pacientů s omezením funkcí těchto orgánů.

MUDr. Lukáš Horčička

GONA spol. s r.o.

Urogynekologická ambulance

Národní 25, 110 00Praha 1

horcic.luk@volny.cz