Léčba metastazujícího karcinomu močového měchýře a karcinomu invadujícího svalovinu - aktualizovaná verze EAU Guidelines

Overview

Kontext:
Na základě nejnovějších informací v oblasti léčby metastazujícího karcinomu močového měchýře a karcinomu invadujícího svalovinu (MiM-BC) vznikla tato aktualizace stávajících guidelines Evropské urologické asociace (EAU).

Cíl:
Hodnocení stávajících EAU Guidelines pro MiM-BC se speciální pozorností věnovanou léčbě tohoto onemocnění.

Sběr důkazů:
Panel urologů, onkologů a radiologů (ustanovený EAU Guidelines Office) hodnotil nové publikace uveřejněné od poslední aktualizace EAU Guidelines v roce 2008 v databázích Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews a literaturu citovanou v jednotlivých publikacích a přehledových článcích. Autoři rovněž vzali v úvahu starší doporučení stanovená na základě starších publikací. Na základě systému důkazů medicíny založené na důkazech “Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence” klasifikovali autoři jednotlivé informace podle úrovní důkazů (LE) a stupňů doporučení (GR).

Syntéza důkazů:
Současné údaje prokazují, že za určitých okolností lze pro léčbu MiM-BC doporučit neoadjuvantní chemoterapii v kombinaci s radikální cystektomií (RC). RC nadále zůstává základní léčbou volby lokalizovaného invazivního onemocnění (u pacientů obou pohlaví). Autoři se pokusili definovat nezbytný rozsah operace u pacientů obou pohlaví. Pa­cientům obou pohlaví by měla být nabídnuta možnost ortotopické substituce neoveziky, pakliže nejsou přítomny žádné kontraindikace v podobě tumoru na hranici preparace močové trubice. Na rozdíl od neoadjuvantní chemoterapie se adjuvantní terapie v současné době doporučuje pouze v rámci klinických studií. Multimodální léčba se zachováním močového měchýře u pacientů s lokalizovaným onemocněním představuje vhodnou alternativu u dobře zvolené, dobře informované populace pacientů, kteří jsou ochotni spolupracovat a kteří nejsou vhodnými kandidáty pro cystektomii (ať z osobních nebo medicínských důvodů). U pacientů s metastazujícím onemocněním, kteří jsou vhodnými kandidáty pro léčbu cisplatinou, představuje léčbu první volby kombinovaná chemoterapie na bázi cisplatiny. Díky zavedení preparátu vinfluninu na trh je k dispozici rovněž chemoterapie druhé volby.

Závěr:
Standardní metodou léčby lokalizovaného invazivního karcinomu močového měchýře (BCa) zůstává i nadále radikální chirurgické odstranění močového měchýře podle standardních definic včetně nespecifikovaných regionálních lymfatických uzlin. U konkrétních pacientů je nutné zvážit rovněž indikaci neoadjuvantní chemoterapie. Pro chemoterapii druhé volby u pacientů s metastazujícím onemocněním bylo schváleno a je doporučováno užívání nového preparátu vinfluninu. Skupina odborníků Evropské urologické asociace zabývající se léčbou metastazujícího karcinomu močového měchýře invadujícího močový měchýř (MiM-BC) aktualizovala stávající guidelines pro léčbu MiM-BC. Dostupné důkazy podporují indikaci neoadjuvantní chemoterapie bez ohledu na další typ léčby. Standardní léčbu lokalizovaného karcinomu močového měchýře, jenž invaduje svalo­vinu, představuje i nadále radikální cystektomie. Byla přesně definována kritéria pro výběr pacientů, operační techniku, pooperační morbiditu a pečlivé sledování po výkonu.

Klíčová slova:
karcinom močového měchýře, invadující svalovinu, chemoterapie, radioterapie, cystektomie, EAU Guidelines, multidisciplinární přístup, kvalita života

1. ÚVOD

Tento dokument představuje první aktua­lizaci guidelines pro léčbu metastazujícího karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu (MiM-BC), který vydala EAU (Evropská urologická asociace) v roce 2008. Většina změn se týká chirurgické a medikamentózní léčby onemocnění, a tento přehled se tedy zaměřuje na doporučení pro léčbu MiM-BC.

Cílem EAU Guidelines, na jejichž tvorbě se podílí mezinárodní panel odborníků z nejrůznějších lékařských oborů, je pomoci urologům při léčbě MiM-BC (založené na důkazech) a začlenit doporučení guidelines do běžné klinické praxe. Každá kapitola byla vytvořena na základě důkladného průzkumu literatury týkající se MiM-BC s pomocí externích specialistů. Na základě pečlivého uvážení provedli autoři průzkum následujících databází: Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Collabo­ra­tion's Central Register of Controlled Clinical Trials, Medline a Embase (platforma Dialog DataStar). Pro vyhledávání v jednotlivých databázích byly užity termíny s nejužším možným významem. Jedná se o výrazy neoplazma močového měchýře v MeSH (Medical Subject Headings) v da­ta­bázi Medline a karcinom močového měchýře v Emtree v databázi Embase.

Členové panelu následně procházeli všechny vygenerované výsledky. V řadě případů bylo vzhledem k vysoké citlivosti vy­hledávání nezbytné projít obrovské množ­ství informací. Informace uváděné v těchto guidelines je přirozeně nutné dále prů­běžně hodnotit. Ačkoli tato aktualizovaná verze guidelines obsahuje informace pro léčbu pacientů na základě standardizovaného přístupu, je třeba zdůraznit, že doporučení stanovená na základě prů­zkumu literatury nemohou být závazná, neboť v neobvyklých situacích a na zá­kladě preferencí individuálních pacientů může být vhodnější nestandardní přístup.

Jednotlivé možnosti léčby MiM-BC a doporučení jsou v tomto dokumentu sjed­noceny podle typu onemocnění – lokalizovaného a metastazujícího BCa. Úrovně důkazů (LE) a stupně doporučení (GR) přiřazené jednotlivým terapeutickým mo­dalitám odpovídají kompletní verzi guidelines (viz http://www.uroweb.org/guidelines/ /online-guidelines/) [1].

2. LOKALIZOVANÝ INVAZIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Je definován jako onemocnění s histolo­gicky prokázaným stadiem T ≥ 1 N0 M0.

2.1. Neoadjuvantní chemoterapie

Neoadjuvantní chemoterapie je indiko­vána u pacientů s klinicky operovatelným, uroteliálním karcinomem močového mě­chýře (UC) invadujícím svalovinu (N0 M0) před provedením plánovaného definitiv­ního radikálního výkonu (nebo radiotera­­pie). Neoadjuvantní chemoterapie nabízí řadu výhod: 1. podává se velmi časně, kdy předpokládáme velmi malý objem mikro­meta­stazujícího onemocnění; 2. potenciální in-vivo chemosenzitivitu; 3. přepokládá se, že pacienti chemoterapii snáší lépe před cystektomií než po ní a 4. hypoteticky, pa­cienti s mikrometastázami mohou lépe reagovat na neoadjuvantní terapii a mít příznivější patologický stav (na základě negativních lymfatických uzlin a negativních chirurgických okrajů).

Neoadjuvantní chemoterapie však má i své nevýhody: 1. pacienti, u nichž nejsou přítomny mikrometastázy (přibližně polo­vina z nich má onemocnění ve stadiu N0 M0), tak podstoupí nadbytečnou léčbu; 2. chybné stanovení stadia může hypote­ticky vést k indikaci nadbytečné léčby; 3. odložení cystektomie může zhoršit ko­nečný výsledek u pacientů, kteří nereagují na chemoterapii [2–4]; a 4. vedlejší účinky chemoterapie mohou mít dopad na vý­sledek operační léčby a volbu techniky močové derivace [5].

Randomizovaná studie testující účinek cystektomie po neoadjuvantní chemo­-te­­rapii prokázala srovnatelný výskyt poope-­račních komplikací 3. a 4. stupně v obou větvích studie. U pacientů podstupujících chemoterapii však byl častější výskyt anémie a neuropatie [5].

Kombinované skandinávské studie NCS1 + NCS2 (n = 620) neprokázaly ne­gativní dopad neoadjuvantní chemotera­pie na počet prováděných cystektomií [6].

Vzhledem k 5–8% benefitu v celkové době přežití (OS), jenž popisují nejnovější studie a metaanalýzy, lze u pacientů s ne­me­tastazujícím (N0 M0) karcinomem močo­vého měchýře invadujícím svalovinu s negativními lymfatickými uzlinami zvážit možnost kombinované neoadjuvantní che­moterapie na bázi cisplatiny, bez ohledu na další plánovanou léčbu [6,7] (úroveň důkazu: 1).

PS ≥ 2 a/nebo narušená renální funkce představují kontraindikace pro neo­adjuvantní chemoterapii (úroveň dů­kazu: 1). Obecně lze říci, že při léčbě lokalizovaného, svalovinu invadujícího N0 M0, uroteliálního karcinomu močového mě­chýře se samotná chemoterapie v rámci primární terapie nedoporučuje [8] (úroveň důkazu: 1). Přehled doporučení pro léčbu je uveden v tab. 1.

2.2. Předoperační radioterapie

Několik retrospektivních studií zkoumajících účinek předoperační radioterapie (RT) u pacientů s karcinomem močo-vého měchýře prokázalo snížení stadia u 40–65 % pacientů, zlepšení lokální kontroly u 10–42 % pacientů a zlepšení doby přežití u 11–12 % pacientů. Nejvýznam­nější zlepšení lokální kontroly se zdá u tumorů T3b. Patologicky prokázaná úplná remise po RT je pravděpodobně po­zi­tivní prognostický faktor pro dobu přežití.

Role předoperační RT byla zkoumána v randomizovaných studiích [9]. Ačkoli výsledky všech studií nasvědčují tomu, že tato strategie vede ke snížení stadia tumoru a zlepšení doby přežití – zejména u tumorů ≥ pT3 – a lepším výsledkům u pacientů, kteří vykazují lepší odpověď při patologickém hodnocení a nízkou toxicitu neoadjuvantní RT, všechny studie mají řadu nedostatků v podobě absence dokumentace účinku na lokální recidivu. Metaanalýza studií prokázala OR pro rozdíl v době přežití po dobu pěti let: 0,71 (95% CI, 0,48–1,06). Tato metaanalýza však mohla být potenciálně zkreslena výsledky největší studie, v níž pacienti nepodstoupili plánovanou léčbu. Po vylou­čení výsledků největší studie činil OR 0,95 (95% CI, 0,57–1,55), což ukazuje, že zlepšení doby přežití díky RT nebylo prokázáno [9].

Ačkoli novější studie dospěly k podobným závěrům, výsledky mají bohužel stejné nedostatky [10]. Tab. 2 uvádí sou­hrn závěrů a doporučení pro předoperační léčbu.

2.3. Cystektomie a derivace moči

Efekt úplného odstranění močového mě­chýře (a odpovídajících lymfatických uzlin) a strategie se zachováním orgánu doposud nebyly srovnávány v žádné randomizované studii. V současné době však probí­hají pokusy o hodnocení multimodální léčby v prospektivních randomizovaných studiích [11]. Radikální cystektomie (RC) zůstává i nadále léčbou volby u pacientů s pokročilým, lokalizovaným uroteliálním karcinomem [12] (úroveň důkazu: 2a).

2.3.1. Standardní operační technika

Pro kurativní léčbu mužů pomocí RC byly v uplynulých dvou desetiletích definovány standardní chirurgické limity, které zahr­nují následující: kompletní odstranění močového měchýře včetně všech makro­skopicky viditelných a resekovatelných rozšíření, jež perforují močový měchýř, odstranění přilehlých distálních močovodů a odstranění odpovídajících lymfatických uzlin. Nejrůznější modifikace této standardní techniky mohou přispívat ke zlep­šení kvality života pacienta (QoL). Jsou to např. zachování 1. přední a membranózní části močové trubice včetně rabdosfinkteru, což umožní později konstrukci ortotopické neoveziky, 2. části prostatických a semenných duktů s cílem zachovat fertilitu, potenci a kontinenci a 3. pánevních autonomních a senzorických nervů pro podporu potence a kontinence. Tyto modifikace je však nutné pečlivě uvážit v kontextu s potenciálním zvýšením onkologic­kého rizika [13] (úroveň důkazu: 3).

Zachování částí prostatické žlázy během resekce je spojeno s 23–54% rizikem vzniku adenokarcinomů, z nichž až 29 % může být klinicky významných a může vést ke vzniku lokální recidivy nebo dokonce metastáz [14–16]. Vzhle­dem k tomu, že uroteliální karcinom může být lokalizován i v prostatě, uvádí některé studie, že pouze u 26–33 % pacientů podstupujících cystoprostatektomii nebyl přítomen ani karcinom prostaty ani urote­liální karcinom v prostatě [17]. Nejnovější technická modifikace vytvořená s cílem zachování okolních autonomních nervů umožňuje zachovat semenné váčky (s prostatickou kapsulou nebo bez ní). Poměr potence a onkologického rizika v malých studiích (u vybrané populace) je povzbu­divý, tuto strategii je však nutné prokázat ve větších studiích a v dlouhodobějším horizontu [18,19].

Standardní anteriorní pánevní exente­race u žen zahrnuje resekci močového měchýře, celé močové trubice, přilehlé vaginy, dělohy, distálních močovodů a odpovídajících lymfatických uzlin (úroveň důkazu: 3, stupeň doporučení: C). Pakliže není primární tumor lokalizován v hrdle močového měchýře nebo v močové trubici, je možné zachovat větší část funkční močové trubice a (v případě, že je možné provést kompletní resekci tumoru) jejího autonomního nervového zásobení pro případnou konstrukci ortotopické neoveziky [13,20] (úroveň důkazu: 3). Nové údaje rovněž zpochybňují potřebu odstranění dělohy nebo jakékoli části vaginy ve prospěch zlepšení anatomické podpory neoveziky a lepšího zachování okolních autonomních nervů.

Doposud nebyla definována (u obou pohlaví) adekvátní délka segmentu distálního močovodu, který je nutné odstranit spolu s močovým měchýřem. Délka rese­kovaného segmentu závisí na onkologic­kých parametrech (např. rozšíření tumoru, přítomnost carcinoma in situ, typ deri­vace). V nedávné době provedená studie uvádí, že biopsie „nazmrzlo“ okrajů distální části močové trubice dosahuje 74% senzitivity a 99,8% specifity, celková přesnost vyšetření tedy činila 98,3 % [21]. Pomocí strategie opakovaných odběrů vzorků lze původně pozitivní ureterální okraje pro­měnit na negativní. Tito pacienti mají nižší riziko vzniku recidivujícího onemocnění horních cest močových [22,23].

Všechny v současné době dostupné důkazy jednohlasně podporují současné odstranění pánevních lymfatických uzlin spolu s tumorem lokalizovaným v močo­vém měchýři (úroveň důkazu: 3). Retro­spektivní studie prokazují, že rozšířená lymfadenektomie může u pacientů s karcinomem močového měchýře invadujícím svalovinu zlepšovat dobu přežití. Skutečná kurativní hodnota lymfadenektomie však nebyla dosud stanovena a v budoucnu je ne­zbytné tento výkon standardizovat [7,24].

Několik studií zaměřených na lymfa­denektomii (retrospektivního i prospektivního designu) prokázalo [24–27], že u pacientů s karcinomem močového měchýře se nádorem zasažené lymfatické uzliny nenacházejí mimo pánev, pakliže v pánevních lymfatických uzlinách nejsou známky tumoru [28] (úroveň důkazu: 3). Dále může existovat souvislost mezi dél­kou přežití bez progrese a OS a počtem lymfatických uzlin odstraněných během operace [24,25].

Další možností je laparoskopická a roboticky asistovaná RC [29]. Minimálně invazivní techniky by měly být vyhrazeny pouze pro operatéry se zkušenostmi s těmito technikami vzhledem k riziku vzniku předpojaté chyby při výběru pa­cientů (celkový zdravotní stav pacienta, stadium tumoru, typ močové derivace) a vzhledem k významně menšímu počtu studií zabývajících se touto technikou (ve srovnání s otevřenou cystektomií) [30].

Laparoskopická derivace moči vytvo­řená intrakorporálně s robotickou asistencí i bez ní byla dosud testována pouze v malých studiích [29,31]. Se v současné době dostupným vybavením se jedná o technicky náročnou a zdlouhavou proceduru, kterou je třeba prozatím považovat za experimentální. Další možností volby je laparoskopická cystektomie a pánevní lymfadenektomie (s robotickou asistencí nebo bez ní), s derivací vytvořenou extra­korporálně (úroveň důkazu: 3).

2.3.2. Derivace moči po radikální cystektomii

Z anatomického hlediska lze v současné době po cystektomii provádět tři typy močové derivace: abdominální, uretrální a rektosigmoidní. V případě abdominální nebo rektosigmoidní derivace lze močo­vody derivovat buď přímo (ureterokutaneostomie nebo ureterorektosigmoidostomie) nebo vložením střevního segmentu, např. žaludku, ilea, kolon nebo apendixu [32]. Nejčastější formu abdominální deri­vace (na základě velkých studií) předsta­vuje ureteroileokutaneostomie a konstrukce ileálního konduitu podle Brickera [12].

V nedávné době provedená retrospektivní studie s krátkou nebo středně dlou­hou dobou sledování 16 měsíců prokázala u pacientů s ureterokutaneostomií vý­znamně nižší míru výskytu komplikací souvisejících s derivací než u pacientů, u nichž byl rezervoár vytvořen ze segmentu ilea nebo kolon [33]. Navzdory omezeným údajům komparativních studií je třeba uvážit, že starší údaje uvádí častější vznik strik­tury v kůži a vzestupné infekce močových cest ve srovnání s ileálním konduitem. Retrospektivní studie srovnávající různé formy derivace moči s užitím střevního segmentu prokázala, že ileální konduit je spojen s menším výskytem pozdních komplikací než kontinentní abdominální rezervoár nebo ortotopická neovezika [34].

Několik studií srovnává různé aspekty kvality života (spojené se zdravotním stavem), jako jsou např. sexuální funkce, močová kontinence a sebevědomí u populace pacientů, kteří podstoupili různé formy derivace moči. Tato problematika však vyžaduje další výzkum. Není možné hodnotit aspekty QoL různých forem močové derivace bez přihlédnutí k fakto­rům, jako jsou předoperační stadium tumoru, věk a očekávání pacienta, socio­eko­nomické faktory, zkušenost urologa a potenciální operační komplikace. V sou­časné době nelze doporučit jeden kon­krétní typ močové derivace. Lze však říci, že ureterokutaneostomie představuje z chirurgického hlediska nejmenší zátěž pro pacienta (úroveň důkazu: 3).

Pacienta, který podstupuje jakoukoli formu močové derivace, je třeba naučit zvládat tuto situaci a osvojit si manuální zručnost nezbytnou pro obsluhu rezervoáru. Omezující neurologické a psychiat­rické choroby, krátká očekávaná délka života, narušená funkce jater či ledvin a uroteliální karcinom lokalizovaný na okraji močové trubice nebo jiném chirurgickém okraji představují kontraindikace pro složitější formy močové derivace s užitím střevního segmentu (úroveň dů­kazu: 2b). Relativní kontraindikace, které platí pouze pro konstrukci ortotopické neoveziky, zahrnují předoperační radio­-te­rapii o vyšším dávkování, závažnou uret­rální strikturu a závažnou uretrální in­kon­tinenci [35–38] (úroveň důkazu: 2b).

Neexistují žádné konkrétní důkazy, které by prokazovaly, že věk pacienta představuje kontraindikaci pro jakoukoli formu močové derivace. U většiny pacientů star­ších 75 let se však po cystektomii vzhledem k většímu počtu morbidit a horšímu zdravotnímu stavu upřednostňuje deri­vace s konstrukcí inkontinentního rezervoáru [39].

Standardní RC u mužů s neoplazma­tem v močovém měchýři spočívá v od­stra­nění celého močového měchýře, prostaty, semenných váčků, distálních močovodů (délka segmentu nebyla definována) a odpovídajících lymfatických uzlin (rozsah nedefinován; úroveň důkazu: 2b). V sou­časné době nelze doporučit jediný kon­krétní typ derivace moči. Většina center však upřednostňuje konstrukci ileální ortotopické neoveziky a ileálního konduitu (v závislosti na klinických zkušenostech) [12,36]. U vybrané populace představuje nejméně zatěžující formu derivace uretero­kutaneostomie (úroveň důkazu: 3; stupeň doporučení: C). Doporučení týkající se RC a derivace moči jsou uvedena v tab. 3.

2.3.3. Onkologické výsledky operační léčby

U pacientů obou pohlaví se uvádí 66–68% doba přežití bez recidivy (RFS), 58–66% OS po pěti letech, 60–73% RFS a 43–49% OS po deseti letech [8]. U pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami klesá doba přežití specifická pro onemocnění po de­seti letech na 27,7 % a OS na 20,9 % [40]. Ve velkých studiích testujících techniky se zachováním močového měchýře (u one­moc­nění odpovídajícího stadia) ne­bylo do­posud těchto výsledků dosaženo (tab. 4).

Byly vytvořeny nomogramy pro CSS (doba přežití specifická pro karcinom) po RC, které byly validovány externími experty, jejich širší užívání však nelze před ověřením v dalších studiích doporučit [41,42]. Retrospektivní studie Steina et al zahrnující 768 pacientů [37] uvádí 6% míru recidivy bez ohledu na typ zvolené močové derivace. Multivariátní statistická analýza prokázala, že zasažení prostatické žlázy primárním tumorem a kutánní deri­vace moči nezávisle souvisí s vyšším rizikem vzniku druhého primárního tumoru (úroveň důkazu: 2b). Bylo spočteno, že pacienti s ortotopickým rezervoárem mají 5% riziko, že u nich dojde ke vzniku druhého primárního tumoru, a pacienti s kutánním rezervoárem mají toto riziko 9 %. U povrchových (12 vs 5 %) i inva­zivních uroteliálních karcinomů (18 vs 5 %) byl zaznamenán rozdíl ve výskytu druhých primárních nádorů v závislosti na počá­teč­ním zasažení prostatické žlázy tumorem.

U pacientů starších 80 let je cystektomie spojena s největším snížením rizika úmrtí (v důsledku onemocnění i na jiné příčiny) [45]. Největší dosud provedená retrospektivní studie zabývající se cystektomií (z jediného centra) prokázala u pacientů starších 80 let vyšší míru po­operační morbidity, ale nikoli mortality [45] (úroveň důkazu: 3).

U pacientů s lokálně pokročilým karcinomem v pánvi, který zasahuje močový měchýř, může být přítomnost zbytkového onemocnění nevyhnutelná. V těchto případech se však paliativní RC a močová derivace (s užitím střevního segmentu nebo bez něj) provádí pouze s cílem zmírnit symptomy, jako jsou bolest, recidivující krvácení, urgence a tvorba píštělí. Morbi­ditu související s operační léčbou a QoL je třeba uvážit v kontextu s ostatními modalitami (úroveň důkazu: 3) [45–47].

V tab. 5 je uveden přehled doporučení týkajících se onkologických výsledků ope­rační léčby.

2.3.4. Výsledky radikální cystektomie

Většina operačních komplikací souvisí s močovou derivací, značné procento komplikací je zapříčiněno užíváním střevního segmentu [35,38]. Typ, míru a závažnost operačních komplikací rovněž ovlivňují faktory, jako je zručnost lékaře, zkušenost daného centra s tímto typem operace a zvolená forma derivace moči (tab. 5) [45,48,49].

Při zaznamenávání operačních kom­plikací při cystektomii by se měla užívat, bez ohledu na zvolenou techniku, standar­dizovaná a reprodukovatelná klasifikace. V nedávné době byly komplikace vyskytující se při nejrůznějších urologických výko­nech (včetně otevřené [50] a laparo­sko­pické cystektomie [51]) klasifikovány pomocí modifikovaného pětistupňového Clavienova systému (studie zahrnovala více než 6 300 výkonů) [52]. Další možností pro klasifikaci komplikací je systém „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ [53]. Časné komplikace jsou definovány jako komplikace, k nimž dojde během 90 dnů po výkonu, a pozdní kom­plikace analogicky po uplynutí 90 dnů po výkonu [50,54]. Nejnovější studie zabývající se cystektomií uvádí výskyt vedlejších účinků u 54–58 % pacientů [50,53,55].

2.4. Operace se zachováním močového měchýře u pacientů s lokalizovaným onemocněním

2.4.1. Definitivní ozařování zevním paprskem

Obvykle je ozařován pouze močový měchýř s bezpečnostním okrajem 1,5–2 cm. Při kurativní radioterapii při léčbě BCa se aplikuje cílová dávka 60–66 Gy. Při užití moderních ozařovacích technik se zá­važné pozdní gastrointestinální nebo genito­urinární komplikace vyskytují u méně než 5 % pacientů. Celková míra přežití po pět let se pohybuje v rozmezí 30–60 %, míra CSS v rozmezí 20–50 % [56–58]. V nedávné době provedená italská studie (z jediného centra) hodnotí prognostické faktory RT. Studie zahrnovala 459 pa­cientů nezpůsobilých podstoupit operaci, kteří podstoupili ozařování (přibližně 30 % s karcinomem T1), průměrně po 4,4 letech sledování. Multivariátní analýza prokázala následující významné faktory: věk, kategorie T (pro všechny cílové parametry) a dávka (pouze pro dobu přežití bez reci­divy) [59]. Cochranova analýza (na základě dostupných studií) prokázala, že RC poskytuje oproti RT benefit v celkové době přežití [60]. U pacientů, kteří však nejsou vhodnými kandidáty pro radikální operaci, může být vhodnou alternativou ozařování zevním parskem (EBRT). Tato modalita dosahuje po třech měsících kompletní remise (prokázáno pomocí cystoskopie) u 78 % pacientů a lokální kontroly po třech letech u 56 % pacientů [61] (tab. 6). V nedávné době provedená studie (z jedi­ného centra), která zkoumala výskyt časných komplikací (do 90. dne) RC po RT s normální dávkou, prokázala na základě Clavienova systému vyšší míru komplikací u ozařovaných (148) pacientů než u pa­cientů, kteří nebyli ozářeni (2 480) [62].

2.4.2. Chemoterapie

Samotná chemoterapie dosahuje při léčbě primárního tumoru pouze výjimečně trvalé a kompletní odpovědi (CR). Obecně platí, že 56% míru CR (jež uvádějí některé studie), je třeba zvážit oproti více než 60% riziku stanovení chybného stadia [5,8]. Odpověď na chemoterapii představuje prognostický faktor pro výsledek léčby a dobu přežití [2], ačkoli v některých případech může být ovlivněna výběrem pacientů. Několik výzkumných skupin popisuje účinek chemoterapie na resekovatelné tumory (neoadjuvantní přístup) i neresekovatelné primární tumory [4,63,64]. Dva až tři cykly chemoterapie s aplikací M-VAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin a cisplatina) nebo GC (gemcitabin a cisplatina) umožní nejen snížení stadia primárního tumoru, ale rovněž dosažení patologické CR primárního karcinomu močového měchýře následujícím způsobem: u 12–50 % pacientů po M-VAC a u 12–22 % po GC (výsledky studie II. a III. fáze) [4,63,65].

Nejnovější studie testující aplikaci GC před radikální cystektomií uvádí horší míru výskytu pT0, což může souviset s nízkou denzitou dávky a nevhodným oddalováním operace [66]. Úspěšnost výkonu se zacho­váním močového měchýře se hodnotí pouze pomocí cystoskopie a počítačové to­mografie a pečlivého sledování pacienta. Při tomto přístupu může být snadno stanoveno chybné stadium, což pacienta vystavuje riziku vzniku lokální recidivy a/nebo metastazujícího onemocnění. U velmi pečlivě vybrané populace pacientů může transuretrální resekce se zacho­váním močového měchýře v kombinaci se systémovou chemoterapií na bázi cisplatiny (pokud možno s aplikací M-VAC) zajistit dlouhou dobu přežití s intaktním močovým měchýřem [11]. Tento přístup však nelze běžně doporučit.

3. METASTAZUJÍCÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Pokročilý BCa je chemosenzitivní tumor. Míra odpovědi se liší v závislosti na individuálních faktorech a stadiu onemocnění před zahájením léčby. Byly definovány prognostické faktory pro odpověď na léčbu a dobu přežití [67–71]. Za hlavní prognostický faktor lze považovat skuteč­nost, zda je pacient vhodným kandidátem pro kombinovanou chemoterapii na bázi cisplatiny. Cisplatina nadále zůstává nej­účinnějším preparátem (v rámci mono-te­rapie) pro léčbu uroteliálního karcinomu.

Překážkou v užívání cisplatiny v jaké­koli dávce mohou být následující faktory: věk, obstrukce způsobená tumorem, chronický zánět horních cest močových, metabolické změny v důsledku užití střev­ního segmentu po cystektomii, celkový zdravotní stav a/nebo špatná renální funkce. Pro účely indikace kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny jsou pa­cienti klasifikováni jako „vhodní“, nebo „nevhodní“ [72] (tab. 7).

3.1. Standardní chemoterapie první volby u pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty pro léčbu chemoterapií

Při užívání M-VAC byl zaznamenán benefit v době přežití až do 14,8 měsíců a při užívání GC až do 13,8 měsíců, a to i při dlouhodobém sledování [73–76]. Aplikace GC se však díky nižšímu výskytu toxicity za­číná stávat novým standardem léčby [75].

Ačkoli bylo prokázáno, že kombinovaná chemoterapie na bázi cisplatiny je účinná při léčbě onemocnění ve všech lokalizacích, nejvíce studií uvádí účinek na lymfatické uzliny. Při léčbě retroperitoneálních lymfatických uzlin pomocí M-VAC byla zaznamenána 66% míra odpovědi, pomocí (HD)–M-VAC o vysoké dávce 77% míra od­povědi, mimo lymfatické uzliny 29% míra při aplikaci M-VAC a při aplikaci (HD)–M--VAC 33% míra odpovědi [78].

Lokalizace onemocnění rovněž ovliv­ňuje dlouhodobé přežití. Po pěti letech přežívá 20,9 % pacientů s onemocněním postihujícím pouze lymfatické uzliny, zatímco pouze 6,8 % pacientů s meta­stá­zami do viscerálních orgánů [76]. Nebylo prokázáno, že by intenzivnější terapie (nové kombinace tří preparátů, protokoly s vyšší denzitou dávky, cílené terapie) dosahovaly lepšího účinku než aplikace GC nebo M-VAC. Tyto terapie jsou stále ve fázi výzkumu [79–80]. Doporučení pro chemoterapii první volby pro pacienty (kteří jsou vhodnými kandidáty pro léčbu pomocí cisplatiny) zahrnuje nadále kombinovanou terapii na bázi cisplatiny s apli­kací GC nebo M-VAC, pokud možno GSCF nebo HD-M-VAC s GCSF (tab. 7).

3.2. Chemoterapie u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu cisplatinou

Až 50 % pacientů není vhodnými kandi­dáty pro chemoterapii na bázi cisplatiny buď z důvodu špatného PS a/nebo špatné renální funkce, nebo z důvodu přítomnosti komorbidit zabraňujícím možnosti zvýšené hydratace. První randomizovanou studii 2/3 fáze uskutečnila European Organisa­tion for Research and Treatment of Cancer, která srovnává účinek kombinace meto­tre­xátu, karboplatiny a vinblastinu (M-CAVI) a karboplatiny s gemcitabinem (karbo/Gem) u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu cisplatinou. Oba protokoly byly aktivní. Závažná akutní toxicita (SAT) byla zaznamenána u 13,6 % pacientů léčených pomocí karbo/Gem vs u 23 % pacientů léčených pomocí M-CAVI. Míra cel­kové odpovědi činila 42 % u pacientů léčených pomocí karbo/Gem a 30 % u pacientů léčených pomocí M-CAVI. Další analýza prokázala, že kombinovaná che­mo­-­terapie poskytuje u pacientů s PS2 a narušenou renální funkcí pouze malý benefit [81]. U pacientů léčených pomocí karbo/Gem činila celková míra odpovědi 26 % a SAT rovněž 26 %, u pacientů léče­ných pomocí M-CAVI činila celková míra odpovědi 20 % a SAT 24 %. Nejnovější studie III. fáze tyto výsledky potvrzuje.

3.3. Chemoterapie druhé volby

Údaje týkající se chemoterapie druhé volby za těchto okolností jsou velmi rozdílné. Vinflunin je nový vinka-alkaloid třetí gene­race, při jehož aplikaci byla prokázána 18% míra objektivní odpovědi a 67% kontrola onemocnění [82]. V nedávné době byla publikována randomizovaná studie III. fáze testující účinnost vinfluninu a BSC (nejlepší podpůrné péče) a samotné BSC u pacientů s metastazujícím onemocně­ním, u nichž došlo k progresi po kombinované chemoterapii na bázi platiny [83]. Výsledky prokazují pouze skromný účinek (celková míra odpovědi: 8,6 %), klinický benefit s příznivým bezpečnostním profilem, a – co je nejvýznamnější – benefit v době přežití při aplikaci vinfluninu, který byl statisticky významný ve vhodné populaci pacientů (nikoli v populaci „intention--to-treat“). Co se týče terapie druhé volby, dostáhla studie v těchto klinických okolnostech nejvyšší doposud zaznamenané úrovně důkazů. V současné době byl jako jediný preparát pro léčbu druhé volby schválen vinflunin; všechny ostatní moda­lity by měly být testovány pouze v rámci klinických studií (tab. 7).

3.4. Biomarkery

Poměrně nízká míra kontroly karcinomu, ovšem (sporadická) pozoruhodná odpo­věď u některých pacientů s uroteliálním BCa podnítila výzkum role biomarkerů při hodnocení prognózy po operační léčbě a jejich role jako indikátoru pro indikaci chemoterapie nebo monitorování. Většina biomarkerů souvisí s angiogenezí tumoru. Malé (obvykle retrospektivní) studie zkou­mají denzitu cév na mikrovaskulární úrovni, změnu exprese p53 [84], růstový faktor SVEGF [85], močový a tkáňový fibroblastový růstový faktor (bFGF) [86], močový (divoký a mutantní) a tkáňový FGF receptor-3 [87] a v poslední době rovněž thrombospondin-1 [88], detekci cirkulují­cích karcinomatózních buněk [89] a expresi genu ve vztahu k rezistenci na různé preparáty [90]. Ačkoli u některých biomarkerů byl prokázán potenciální užitek, u žádného z nich nemáme doposud k dispozici dostatečné množství důkazů pro podporu jejich užívání v klinické praxi (úroveň důkazu: 3) (tab. 8).

3.5. Bisfosfonáty

U pacientů s pokročilým/metastazujícím uroteliálním karcinomem se uvádí pre­valence metastáz do skeletu (MBD) 30–40 % [70]. Komplikace (spojené se skeletem) v důsledku MBD mají zničující dopad na kvalitu života pacienta, zhoršují bolestivost a rovněž zvyšují mortalitu. Užívání bisfofonátů snižuje a oddaluje výskyt nepříznivých příhod souvisejících se skeletem (SRE) v důsledku kostních meta­stáz. Jejich účinek spočívá v inhibici absorpce kostí. Aplikaci bisfofonátů se tedy doporučuje zvážit u všech pacientů s MBD bez ohledu na typ karcinomu [91] (tab. 9).

Benefit aplikace kyseliny zoledronové při léčbě kostních metastáz u pacientů ­s uroteliálním karcinomem doposud po­tvr­dila pouze jediná randomizovaná, place­bem kontrolovaná studie III. fáze. U těchto pacientů byl zaznamenán nižší výskyt SRE a zlepšení QoL a OS po jednom roce. Kyselina zoledronová představuje jediný typ bisfosfonátu, který byl zkoumán ve studiích [92] a [93] a schválen pro léčbu MBD u všech typů tumoru (úroveň důkazu: 2). Pacienti léčení pomocí bisfosfonátů by měli současně užívat kalcium a vitamin D. Dávkování je třeba stanovit na základě příslušných doporučení a modifikovat podle zdravotního stavu pacienta.

Autoři děkují za příspěvek Prof. Dr. Ger­hardu Jakse (urolog) a Prof. Dr. Ferranu Algabovi (urologický patolog) při revizi částí tohoto dokumentu.

A. Stenzl¹

N. C. Cowan²

M. De Santis³

M. A. Kuczyk⁴

A. S. Merseburger⁴

M. J. Ribal⁵

A. Sherif⁶

J. A. Witjes⁷

¹Department of Urology, Eberhard-Karls-University Tuebingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tuebingen, Germany

²Department of Radiology, The Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom

³3rd Medical Department and ACR-ITR/CEADDP and LBI-ACR Vienna-CTO, Kaiser Franz Josef Spital, Vienna, Austria

⁴Department of Urology and Urologic Oncology, Hannover Medical School (MHH), Hannover, Germany

⁵Department of Urology, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain

⁶Department of Urology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

⁷Department of Urology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands