Intravezikální instilační terapie povrchového karcinomu močového měchýře

Nádory močového měchýře představují rozsáhlou problematiku jak z hlediska správné a včasné diagnostiky, tak z hlediska adekvátní terapie. Článek přináší základní přehled možností intravezikální léčby včetně doporučených schémat a srovnání účinnosti jednotlivých léčebných modalit.

Klíčová slova:
uroteliální nádory, intravesikální chemoterapie, intravesikální imunoterapie

Incidence karcinomu močového měchýře se trvale zvyšuje a v současné době dosahuje v ČR hodnot 35,92/100 000 u mužů, 13,54/100 000 u žen a mortalita u mužů 11,82/100 000, u žen 4,93//100 000 obyvatel [1]. Jak u velkého počtu jiných zhoubných nádorů, tak i u ka­r­cinomu močového měchýře pozorujeme v současné době vzestup celkového počtu malignit a jejich posun do nižších věko­vých kategorií. V 90 % se jedná o uroteliální karcinom močového měchýře, v 7 % o spi­no­celulární karcinom, v 1 % o adeno-karcinom. V době stanovení diagnózy se jedná až v 80 % o nádory povrchové (pTa, pT1,Tis) [2].

Morfologie těchto nádorů je ve všech částech urotraktu stejná. Typickými histologickými znaky malignity jsou zmnožení počtu vrstev, narušení stratifikace, ztráta polarizace, stoupá počet anizocytóz, anizokaryóz a atypických mitóz [3].

V současné době jsou využívány klasifikace, které se snaží přesně vyjádřit k biologickému potenciálu léze (WHO, ISUP). Mezi tyto léze náleží papilom, invertovaný papilom, vilózní adenom, papilární urote­liální neoplazie o nízkém maligním potenciálu, papilární uroteliální karcinom o nízkém stupni malignity a papilární uroteliální karcinom o vysokém stupni malignity [4]. Dále je zde celá řada méně obvyklých karcinomů vznikajících na podkladě neobvyklé architektonické diferen­ciace, metaplazie nádorových buněk či buněk stromálních. Mezi tyto nádory náleží mikrocystický karcinom, uroteliální karcinom s pseudosarkomatózním stromatem, spinocelulární karcinom (typický v oblastech s endemickým výskytem schi­zostomiázy), adenokarcinom (ze zbytků urachu či maligně transformované endometriózy), neuroendokrinní karcinom, nediferencovaný karcinom či malo­buněčný karcinom [5]. Pečlivé histologické zhodnocení je nutné ke stanovení stagingu. V současné době využíváme TNM klasifikaci z roku 2002. Rozsahu tohoto článku se týkají stadia pTa – neinvazivní karcinom, jenž nepřesahuje bazální membránu a pT1 – neinvazivní karcinom šířící se do subepiteliální pojivové tkáně. V současné době je některými klinickými pracovišti doporučována i subklasifikace hloubky invaze do lamina propria mucosae. Tato subklasifikace v klinickém sledování koreluje s chováním karcinomů. Dle této subklasifikace tedy můžeme dále rozdělit stadium pT1 na stadium pT1a, kdy karcinom invaduje do lamina propria mucosae nad vrstvu muscularis mucosae, pokud je přítomna, či nad úroveň cévní vrstvy. Stadium pT1b dosahuje pod tuto úroveň. Karcinomy stadia pT1b mají výrazně horší prognózu a chovají se agresivněji [6,7] Další závažnou skupinou, která ovlivňuje prognózu onemocnění a rozhodování o dalších možnostech terapie, je carci­noma in situ (CIS). Carcinoma in situ chybí papilární úprava i stratifikace. Maligní buňky zasahují celou šíři sliznice, bazální membrána zůstává neporušena. Může se vyskytovat buď samostatně jako primární CIS, nebo se vyskytuje v okolí typických papilokarcinomů a jeho ložiska nemusí být pouhým endoskopickým vyšetřením na první pohled patrná (sekundární CIS) [8]. Stadia pT2a a vyšší již nespadají do rozsahu tohoto sdělení. Konkrétní chování malignity je determinováno na genetické úrovni. Typický je jejich multifokální a polychronotopní charakter. Uroteliální nádory můžeme rozdělit do dvou základních skupin. První skupinu tvoří dobře diferencované nádory s papilárním vzhledem a neinvazivním charakterem. Tyto nádory recidivují až v 75 %, ale riziko progrese je méně než 5 %. Druhou skupinu tvoří špatně diferencované nádory se sklonem k invazivnímu růstu. Riziko progrese těchto ložisek, často s přítomnými četnými okolními ložisky Tis, je až 50 % [9]. V rámci genetického vyšetření nacházíme u ná­dorů s nízkým maligním potenciálem delece na chromozomu 9, u nádorů zařa­zených do skupiny high grade je typický výskyt mnohočetných různých dalších atypií a genetických změn [10].

DIAGNOSTIKA

20 % nemocných s později diagnostikovaným karcinomem močového měchýře nemá subjektivně žádné potíže, 30 % po­stižených přivede k lékaři iritační symptomatologie, až 80 % procent pacientů s později diagnostikovaným karcinomem močového měchýře má v anamnéze ataku makroskopické hematurie. U téměř 90 % pacientů je v čase stanovení diagnózy přítomna mikrohematurie. Tento příznak je ovšem velmi nespecifický. Při detekci mikrohematurie je udávána maximálně 4–15% pravděpodobnost záchytu malig­nity urotraktu. Nutno zdůraznit, že mikrohe­maturie se může objevovat intermitentně. Moč je tedy třeba vyšetřit opakovaně. Ke stanovení diagnózy využíváme základní vyšetření jako odběr anamnézy, ultrazvukové vyšetření urotraktu, vyšetření močového sedimentu, kultivace, endo­sko­pické vyšetření. K potvrzení diagnózy, stanovení stagingu a gradingu užíváme histologické vyšetření tkáně získané endoresekcí. Transuretrální endoresekce tumoru je tedy nejen vyšetření, ale náleží i mezi základní léčebné kroky [11].

Mezi povrchové karcinomy močového měchýře řadíme nádory ve stadiu pTa, pT1 a CIS. Jak již bylo výše uvedeno, přesné stanovení stadia onemocnění je nutné ke stanovení rizika progrese, která je u stadia pT1b až 50 %. U stadia pT1 je nutno zmínit i riziko metastatického postižení spádových lymfatických uzlin. Dále je obecně známo, že existuje jednoznačná korelace mezi gradem a sklonem k inva­zivnímu růstu. Dalšími nepříznivými prognostickými faktory jsou mnohočetný nález v době diagnózy, velikost původního nádoru, frekvence recidiv, přítomnost CIS v okolní sliznici a přítomnost recidivy při první kontrolní cystoskopii po třech měsících od nálezu [12].

Na základě těchto parametrů dělíme pacienty dle EAU Guidelines do tří rizi­kových skupin. První skupinu tvoří pa­cienti s nízkým rizikem. Tito pacienti mají dle diagnostického výkonu solitární tumor o velikosti maximálně 3 cm, Ta, G1. Sku­pina pacientů s nízkým rizikem je ohro­žena v 37 % případů recidivou tumoru, není ohrožena progresí či rizikem úmrtí na karcinom močového měchýře. Pacienti s vysokým rizikem mají tumor T1 či CIS, G3, mnohočetný a časně recidivující. Tato skupina pacientů je ohrožena recidivou tumoru v 54 % případů, pravděpodobnost progrese tumoru je až 15 % a riziko úmrtí na toto onemocnění je až 9,5 %. Ostatní povrchové nádory patří do skupiny se středním rizikem, tedy tumory větší než 3 cm či mnohočetné, TaT1, G1–G2. Riziko recidivy je v této skupině 45 %, progrese 1,8 % a úmrtí 0,73 %. K výpočtu rizika recidivy a progrese u konkrétního pacienta slouží „EORTC scoring system”, který vychází z hodnot jednotlivých faktorů. K výpočtu je možno použít elektronického kalkulátoru, který lze získat na adrese http://www.eortc.be/tools/bladdercalcu-lator/ [13].

TERAPIE

Intravezikální chemoterapie a imuno-te­rapie mají pevné místo v terapii lokalizovaného karcinomu močového měchýře. Tyto léčebné modality navazují na trans­uretrální resekci tumoru, která je základním diagnostickým a léčebným úkonem. Cílem léčby je oddálení progrese onemocnění či vzniku recidiv.

Intravezikální chemoterapie

V praxi využívána od počátku 60. let. Dle teorie využití chemoterapie sliznice močo­vého měchýře funguje jako permeabilní membrána, která propustí ke vstřebání pasivní difuzí pouze látky o molekulární hmotnosti menší než 200 daltonů. Látky s vyšší molekulární hmotností zůstávají v močovém měchýři. Do močového měchýře tedy mohou být aplikovány látky o extrémně vysoké koncentraci, která by při systémovém podání způsobila četné závažné nežádoucí účinky. První zkušenosti s intra­vezikální chemoterapií byly získány na počátku 60. let. První látka, která byla v minulosti takto podána, byla Thiotepa. Cytostatikum podáváme v maximální koncentraci a v takovém objemu, aby došlo ke kontaktu s celým povrchem urotelu. Dále se snažíme maximálně snížit diluci močí, proto pacienta nejprve vycévkujeme. Pacient se též snaží cca 3 hod před instilací omezit příjem tekutin na minimum. V literatuře se také objevují údaje o mož­nosti aplikace desmopresinu vedoucí k omezení diluce chemoterapeutika močí. Je nutné se důsledně vyvarovat poranění při katetrizaci. Traumatizace urotraktu usnadňuje průnik látky do oběhu. Látku ponecháme v měchýři cca 120 min. Chemoterapeutika Thiotepa neboli triethylenthiophosphoramid patří mezi alkylační cytostatika o molekulární hmotnosti 189 daltonů. Vzhledem k nízké moleku­lární hmotnosti dochází ke vstřebávání vysokého procenta látky. Dochází k četným nežádoucím účinkům, nejčastěji myelosuprese až v 30 % případů. Vzhle­dem k četným nežádoucím účinkům a nízké efektivitě (12 %) ve srovnání s pouhou transuretrální resekcí bylo od aplikace Thiotepy upuštěno [14].

Adriamycin (doxorubicin) a jeho ana­loga patří do skupiny antracyklinových antibiotik, molekulová hmotnost 580 daltonů, aplikační dávka 30–100 mg. Do­chází k tvorbě interkalačních vazeb a kyslíkových radikálů. Dostupné studie prokazují nízký vliv na progresi onemocnění, ale významné oddálení a snížení počtu recidiv (13–17 %). Nejčastějším nežádou­cím účinkem je chemická cystitida [15].

Epirubicin (derivát adriamycinu) s mo­lekulární hmotností 544 daltonů, dávka 40–100 mg a Valrubicin (derivát adria­mycinu) s velmi podobnou molekulární hmotností a aplikační dávkou [15].

Mitomycin C patří mezi alkylační látky o molekulové hmotnosti 334 daltonů. Aplikační dávka je 20–60 mg. Předpo­klá­dáme, že působí pomocí inhibice syntézy DNA, ale přesný mechanizmus účinku není znám. V současné době je považován za nejúčinnější chemoterapeutikum s nejmenším počtem nežádoucích účinků (chemická cystitida, palmární exantém). Některé studie prokazují až 58% snížení počtu recidiv oproti placebu. V praxi se běžně používá jednorázová aplikace Mitomycinu C do 6 hod od provedené endoresekce nádoru nebo dlouhodobá pravidelná aplikace látky jednou týdně 20–60 mg, celkem 6–8× za sebou [16].

Gemcitabin, analog deoxycitidinu, a taxany (Docetaxel, Paclitaxel) o mole­ku­lární hmotnosti 300 daltonů prokazují ve studích nadějné výsledky. V ČR nebyl k intravezikální aplikaci schválen. Výhodou těchto látek je minimální systémová absorpce a prevence recidiv malignity v 39–70 % [17].

Aplikační schémata intravezikální chemoterapie

Jednorázová aplikace po transuretrální resekci („single shot“)

Cílem této aplikace je zabránit vzniku implantačních metastáz z rozptýlených nádorových buněk. Chemoterapeutikum aplikujeme do měchýře v den provedení transuretrální resekce, optimálně do 6 hod od jejího ukončení. Aplikujeme v případě endoresekce exofytu, u kterého předpokládáme histologický výsledek povrchového karcinomu močového mě­chýře. Absolutní kontraindikací single shot dávky je perforace močového měchýře. Dle EAU Guidelines aplikujeme Epirubicin či Mitomycin C. Efektivitu prokazuje studie EORTC, ve které byl prokázán delší bez­-nádo­rový interval a snížení četnosti recidiv na 29 % oproti kontrolní skupině – 41 % [18].

Dlouhodobá aplikace

V případě dlouhodobé aplikace nejsou stále k dispozici jednotná aplikační schémata a ujasněna celková délka aplikace. Dle studií není prokázán signifikantní rozdíl mezi jednotlivými agens.

Účinnost intravezikální chemoterapie

Žádná z dosud vyhodnocených studií neprokazuje u intravezikální chemoterapie pozitivní vliv na progresi onemocnění, vliv na počet pozdních recidiv a délku přežití. Studie EORTC prokazuje jednoznačně pozitivní vliv na délku beznádorového intervalu – 8,2 % [19].

Imunoterapie

První úspěšné využití imunoterapie v léčbě karcinomu močového měchýře publikoval v roce 1976 Morales. Imunoterapie se shoduje s intravezikální chemoterapií ve způsobu aplikace a účelu, pro který tuto léčbu volíme. Diametrálně odlišný je me­chanizmus účinku. Nejčastěji užívanými preparáty v praxi jsou BCG vakcína a interferon alfa. V literatuře je uvedena možnost intravezikální aplikace KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin = vysokomolekulární antigenní extrakt z hemolymfy korýše Megathura crenulata) [20]. Výsledky ve srovnání s BCG vakcínou byly u KLH signifikantně horší, proto byla studie před-časně ukončena a KLH nenalezla uplatnění. Četné zmínky náleží i využití extraktu z buněčné stěny Mycobacterium phlei. Mycobacterium phlei je v současné době předmětem četných publikací pro dosta­tečnou protinádorovou aktivitu a nižší procento nežádoucích účinků ve srovnání s BCG vakcínou [21].

Interferon alfa

Interferon alfa je látkou s prokázanou pro­ti­nádorovou aktivitou. Protinádorového efektu dosahuje pomocí inhibice syntézy nukleotidů, stimuluje uvolnění cytokinů aktivujících tvorbu B + T-lymfocytů. Cel­kový protinádorový efekt je nižší než u MMC nebo BCG vakcíny – dle dostupných studií 5–43 %, ale má významně nižší procento nežádoucích účinků. Do budoucna se právě pro tuto výhodu předpokládá jeho vy­užití v kombinaci s BCG vakcínou či jinými chemoterapeutiky, které jsou samostatně zatíženy velkým počtem nežádoucích účinků. V současné době není preparát v ČR hrazen pojišťovnou. Optimální dávka 54 MIU v F1/1 50 ml na dobu 1 hod, celkem osm sérií jednou týdně [22].

BCG vakcína

Preparát BCG vakcíny obsahuje atenuizovaný kmen mycobacteria Bacillus Cal­mette – Guérin nebo jeho sedm dalších možných podkmenů. Součástí preparátu jsou nejen živá mycobacteria, ale i neživé bacily a subcelulární drť. Význam jednotlivých komponent preparátu není dosud zcela jasný [23]. V ČR je registrován kmen Connaught, další podkmeny nejsou v ČR registrovány k užití. Pasteur (Francie), Armand-Frappier (Kanada), Tice (USA), Con­naught (Kanada), Evans (Velká Britá­nie), Moreau (Brazílie), RIVM (Nizozemí). Dle studií nebyl prokázán rozdíl mezi jednotlivými kmeny. První práce, které vedly k potvrzení protinádorového účinku myko­bakterií, byly publikovány již ve 20. letech minulého století. Nízký výskyt malignit u pacientů s aktivní tuberkulózou byl důvodem k zamyšlení se nad imunomodulač­ním efektem mykobakterií. BCG vakcína aplikovaná lokálně do močového měchýře způsobuje komplexní dlouhotrvající lokální imunitní aktivaci ve stěně močového měchýře. Suburoteliálně detekujeme makrofágy, T-lymfocyty a mění se poměr T-helper lymfocytů k T-supresorům z 0,5 na 2,0. V moči stoupá hladina interleukinů 1, 2, 6, TNF alfa, gama-interferonu. BCG vakcína se aplikuje intravezikálně. Jiné formy podání se v praxi jevily jako nedostatečné (subkutánní aplikace) nebo byly zatíženy četnými nežádoucími účinky (intralezionální aplikace). Systém aplikace využívá tzv. Moralesovo schéma. Nejprve nastává fáze indukční k aktivaci imunitního systému – šest aplikací a` kalendářní týden, poté následuje fáze udržovací – tři aplikace á kalendářní týden po třech, šesti a dvanácti měsících. Přesná aplikační dávka dosud nebyla definována. U kmene Connaught používaného v ČR je to 81 mg. K aplikaci BCG vakcíny přistupujeme za 2–4 týdny po provedené endoresekci, po ukončení epitelizace resekované plochy. Podání BCG vakcíny je absolutně kontra­indikováno u pacientů s aktivní tuberkulózou a imunodeficientními stavy (AIDS, hematologické malignity, imunosupresiva v medikaci), samozřejmou kontraindikací je uroinfekce. U starších a oslabených nemocných je vhodné zvážit celkový přínos instilace. Lokální nežádoucí účinky vznikají v důsledku přímého kontaktu tkání s aplikovanou látkou. Až v 90 % případů dochází ke vzniku BCG cystitidy. Vzácněji vzniká svraštělý měchýř, BCG prostatitida, epididymitida, obstrukce ureterů. Systémové vedlejší účinky bývají známkou probíhající imunitní reakce a do 48 hod většinou vymizí, obvykle se jedná o chřipkové příznaky jako teplota, bolesti svalů či kloubů. Pokud nevymizí do 24 hod či přesáhnou-li febrilie 39 °C a perzistují, musíme myslet na závažné komplikace jako granulomatózní pneumonii, hepatitidu či BCG sepsi. Tyto reakce vyžadují ukončení BCG terapie a intenzivní anti­tuberkulózní léčbu. Četnost těchto kom­plikací je naštěstí nízká. Intenzita terapie výše uvedených komplikací závisí na závažnosti potíží. Febrilie nad 38 °C trvající déle než 24 hod či alergická reakce po aplikaci BCG vakcíny vyžadují nasazení anti­tuberkulotik – isoniazid 300 mg/24 hod na dobu šesti týdnů. Orgánové systémové komplikace jako BCG pneumonie, prostatitida, epididymitida, renální absces či BCG sepse již vyžadují tříměsíční aplikaci troj­kombinace antituberkulotik – isoniazid 300 mg + rifampicin 600 mg + etambutol 1 200 mg/24 hod [25].

Aplikace BCG vakcíny statisticky signifikantně (o 56 %) snižuje frekvenci časných recidiv uroteliálních karcinomů močového měchýře (pT1 G3) ve srovnání s kontrolní skupinou. Ve srovnání s apli­kací Mitomycinu C je BCG vakcína nesrovna­telně účinnější, ale také je neporovnatelně více zatížena nežádoucími účinky [26].

KOHO A JAK LÉČIT?

Intravezikální chemoterapie a imunotera­pie signifikantně snižují počet recidiv karcinomu močového měchýře. Dle dostupných studií bohužel neoddaluje riziko progrese. Dle EAU Guidelines je optimální rozdělení pacientů s diagnózou povrcho­vého karcinomu močového měchýře do skupin dle rizika progrese. U karcinomu nízkého rizika, což je nádor menší než 3 cm, solitární, s definitivní histologií Ta G1 – volíme pouze sledování nebo jednorázo­vou aplikaci chemoterapeutika. V případě nádoru středního rizika (větší než 3 cm, s mnohočetným výskytem, s výslednou histologií TaT1 G2) volíme mezi adjuvantníinstilační chemoterapií nebo BCG vakcínou. Dle dostupné literatury je BCG vakcína považována za optimálnější metodu tera­pie. Pacienti zařazení do skupiny středního rizika dle EAU Guidelines jsou ohroženi rizikem recidivy tumoru v 19 % případů. Tumory vysokého rizika, mezi které náleží pT1 G3, CIS, mnohočetné časně recidivující, jsou zatíženy až 30% pravděpodobností progrese. V těchto případech je indikována BCG vakcína. Kompletní re­mise dosahujeme až v 70 %. V případě přetrvávajícího pozitivního výsledku kontrolní cystoskopie s biopsií je indikována další série šestitýdenního podání. Další sérií instilační terapie lze dosáhnout až 15 % remisí. Jako prevence relapsu je poté doporučována udržovací léčba ve 3., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci [25].

RECIDIVUJÍCÍ UROTELIÁLNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Za neúspěšně léčené pacienty považujeme takové, kterým byla při kontrolní cystoskopii histologicky potvrzena recidiva uroteliálního karcinomu močového mě­chýře nebo byla zachycena pozitivní cytologie moči. Dle EAU Guidelines jsou nemocní s nálezem tumoru pT1 G3 po indukční fázi BCG vakcínou indikováni k radikálnímu operačnímu řešení. Nemocní s grade G1, G2 či CIS mohou profitovat z dalších léčebných modalit. V závěrech International guidelines panel San Francisco 2008 jsou popsány čtyři druhy selhání léčby BCG vakcínou – BCG refrakterní (po šesti měsících léčby nedochází k dosažení disease free stadia), BCG rezistentní (perzistence tři měsíce po indukci, ale menšího rozsahu či grade, není přítomna šest měsíců po zahájení retreatment), BCG relabující (rekurence po dosažení dinase free stadia) a BCG intolerantní (rekurence onemocnění po neúplné aplikaci pro závažnou intoleranci BCG vakcíny) [27].

V případě selhání BCG vakcíny mů­žeme aplikovat některou z forem intra­vezikální chemoterapie či jiné typy imunoterapie (interferon alfa). Výsledky těchto postupů ale nemůžeme v současné době rozhodně považovat za uspokojivé – intravezikální aplikace MMC u pacientů po selhání BCG vakcíny vede k remisi v 19 % případů, valrubicin v 8 % případů, intra­vezikální instilace interferonu alfa vede k úplné odpovědi u 32 % nemocných. Možné je také kombinované podání interferonu alfa a BCG vakcíny současně. Předpokládá se, že interferon alfa potencuje protinádorový efekt BGC vakcíny [28]. Fotodynamická terapie zahrnuje podání fotochemicky aktivní substance, která je retinována v nádorové tkání cca 48 hod před expozicí paprskem laseru té vlnové délky, která je selektivně vychytávána v oblastech s koncentrovanou danou lát­kou a působí tam cytotoxicky. Poškození nádorové tkáně způsobí uvolnění kyslí­kových radikálů [29].

ZÁVĚR

Intravezikální instilační terapie statisticky signifikantně zlepšuje profylaxi recidivy povrchových tumorů močového měchýře ve srovnání s pouhou transuretrální endo­resekcí tumoru. BCG vakcína je v současnosti považována za nejúčinnější možnou léčebnou modalitu. Bohužel BCG vakcína ani ostatní preparáty v současné době využívané k instilační terapii neprodlužují čas do progrese ani neprodlužují dobu přežití. U vysoce rizikových tumorů stadia pT1 G3 nereagujících na indukční fázi léčby BCG vakcínou je indikováno radi­kální operační řešení.

MUDr. Kamila Karmašová

Urologická klinika, FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

kamila.karmasova@fnbrno.cz