PROBLEMATIKA UZLINOVÉHO POSTIŽENÍ U KARCINOMU PENISU

Typickým rysem nádorů penisu je poměrně dlouhé období lokoregionálního růstu postihujícího kromě penisu oblast spádových ingvinálních lymfatických uzlin. Ingvinální lymfadenektomie proto může být v řadě případů kurativním výkonem. Je indikovaná u pa­cientů s palpačně zvětšenými uzlinami a u části nemocných bez klinicky pozitivních uzlin, jejichž primární tumor vykazuje nepříznivé rysy. V případě více než jedné pozitivní uzliny je doporučováno doplnění ipsilaterální pánevní lymfadenektomie.

KLÍČOVÁ SLOVA:
epidermoidní karcinom penis, uzlinové metastázy, klasická a modifikovaná ingvinální lymfadenektomie, pánevní lymfadenektomie

ÚVOD

Epidermoidní karcinom penisu je poměrně vzácné onemocnění, které v evropských zemích tvoří zhruba 0,5 % všech zhoubných nádorů. Podle údajů Národního onkologického registru bylo v ČR v roce 2000 hlášeno 69 nových onemocnění, což představovalo incidenci 1,4/100 000 mužů.

Přes snadnou přístupnost klinickému vyšetření přichází až třetina nemocných s místně nebo regionálně pokročilým one­mocněním. Typickým rysem nádorů pe­ni­su je poměrně dlouhé období loko­regio­nál­ního růstu postihujícího kromě penisu oblast spádových lymfatických uzlin. Vzdálené metastázy jsou naproti tomu v době záchytu onemocnění poměrně vzácné a prokazujeme je pouze u 1–2 % případů.

Diagnostika a terapie uzlinových metastáz představuje klíčový bod péče o pacienty s nádory penisu. Tvorbě optimální strategie pro jednotlivé případy je v současné době věnována velká pozor­nost. Situace je komplikovaná limitovaným počtem pacientů, což zabraňuje vzniku větších prospektivních studií.

PŘIROZENÝ PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ A JEHO ANATOMICKÉ PŘEDPOKLADY

Pro pochopení všech souvislostí a pro volbu individuální léčebné strategie je třeba nejprve probrat základní skutečnosti týkající se anatomie spádové lymfatické oblasti a obvyklého způsobu růstu karcinomu penisu.

Lokální šíření nádoru není náhodným dějem, ale probíhá postupně v souvislosti s anatomickými předpoklady. Lymfatickou cestou se šířící nádorové buňky jsou v 1. fázi zachyceny v prvních spádových uzlinách, které přímo drénují oblast tumoru. Teprve z nich se nádor šíří do dalších uzlin.

Spádové uzliny pro oblast penisu se nacházejí v ingvinální oblasti, přičemž drenáž penisu současně do obou třísel byla prokázána u 12–60 % pacientů [1]. Tradičně jsou z anatomického pohledu ingvinální uzliny rozdělovány do 2 skupin, na povrchové, uložené nad fascia lata, respektive hluboké, lokalizované v oblasti fossa ovalis (otvor ve fascia lata, jímž vena saphena vstupuje do femorální žíly). Z kli­nického hlediska toto rozlišení nemá velký smysl, protože jednotlivé skupiny nelze rozlišit klinickým vyšetřením. Běžně proto dělíme oblast na 4 segmenty tak, že vedeme horizontální a vertikální čáru bodem, v němž vstupuje vena saphena do femorální žíly. Primárně jsou u karcinomu penisu postiženy nejčastěji uzliny v horním mediálním kvadrantu. V této oblasti se také nachází největší a nejkonstantnější uzlina označovaná jako Cloquetova nebo Rosenmüllerova. Z hlubokých tříselných uzlin pokračuje postižení do uzlin pánev­ních uložených podél ilických cév a v obturatorní jámě.

Obdobně jako epidermoidní karcinomy jiných lokalizací mají karcinomy penisu významný sklon k lokoregionálnímu šíření, přičemž hematogenní rozsev nastává až v době většího lymfatického postižení. Terapeutický nihilismus proto není rozhodně na místě - chirurgické odstranění lymfatických metastáz může mít terapeutický význam i u poměrně rozsáhlého postižení.

PROGNOSTICKÝ VÝZNAM ROZSAHU UZLINOVÉHO POSTIŽENÍ

Přítomnost, respektive rozsah postižení spádových uzlin je základním prognostic­kým faktorem [2]. Pět let přežívá 73 % pa­cientů, u kterých nebylo histologicky nebo opakovaným palpačním vyšetřením pro­ká­záno postižení tříselných uzlin, 77 % pa­cien­tů po ingvinální lymfadenektomii s mi­ni­málním počtem pozitivních uzlin (maxi­málně 2), ale pouhých 25 % nemocných s větším uzlinovým nálezem [3]. Velmi nepříznivé je postižení pánevních uzlin, jež přináší pouhou zhruba 10% naději na 5leté přežití [3]. Špatná je rovněž prognóza při prorůstání nádoru mimo uzliny [4].

INDIKACE LYMFADENEKTOMIE U PACIENTŮ S KARCINOMEM PENISU

Ingvinální lymfadenektomie je jedno­značně indikovaná u pacientů po ošetření primární léze s palpačně zvětšenými uzlinami, které perzistují i po kúře antibiotické terapie. Existuje však řada sporných bodů, které jsou zmíněny níže a které budou podrobněji probrány v dalším textu:

1. Má být lymfadenektomie indikována u pacientů s klinicky negativními uzlinami, případně ve kterých konkrétních situacích a v jakém rozsahu?
2. Má být lymfadenektomie oboustranná, jsou-li zvětšené uzliny pouze v jednom třísle?
3. V kterých situacích je třeba rozšířit lymfadenektomii i na pánevní uzliny?

Lymfadenektomie u pacientů bez palpačně zvětšených uzlin

Poněkud kontroverzní otázkou je indikace lymfadenektomie u nemocných, u nichž po odstranění primárního tumoru nejsou klinicky patrné zvětšené tříselné uzliny. Aktivní přístup je podporován skutečností, že až 30 % z těchto pacientů má již v ingvi­nálních uzlinách přítomny okultní meta­stá­zy [3]. Bylo přitom prokázáno, že včasná lymfadenektomie provedená již v době negativního palpačního nálezu dosahuje výrazně lepších výsledků než pouhé sledování s lymfadenektomií odloženou do doby, kdy jsou již tříselné uzliny zvětšeny. Z těchto studií je navíc zřejmé, že odložená lymfadenektomie nedokáže vyléčit všechny pacienty [4,5].

Proti včasné profylaktické lymfadenektomii naopak mluví riziko komplikací, které jsou s tímto výkonem spojeny. Tento argument je významný zvláště u pacientů, u kterých uzlinové metastázy nepro­ká­že­me a u kterých je tak výkon vlastně zbytečný. Komplikace ingvinální lymfa­denek­tomie přitom nejsou nijak vzácné a alespoň menší z nich postihnou více než třetinu operovaných [6,7].

Východiskem z tohoto dilematu a naším cílem je individuální volba léčebné strategie pro každého jednotlivého pacienta. Výraznou limitací je však absence spolehlivé neinvazivní zobrazovací metody schopné rozpoznat přítomnost okultních metastáz v tříselných uzlinách. Standardní CT nebo NMR není v tomto směru žádným přínosem. Aktu­ál­ně jsou zmiňovány vynikající výsledky NMR v kombinaci s ultradrobnými částečkami oxidu železa. Dle prvních výsledků dosahuje metoda 100% senzitivity a 97% specificity, chybí však jejich potvrzení na větším počtu pracoviš [8].

Aktivity směřující k individualizaci te­rapeutického postupu jsou zaměřeny na přesnější definici a využití prognostických faktorů schopných předpovědět přítomnost uzlinových metastáz, respektive na zlep­šení stávajících stagingových procedur.

PROGNOSTICKÉ FAKTORY A RIZIKOVÉ SKUPINY

Nejvýznamnějšími prognostickými faktory jsou kategorie primárního tumoru (T) a stupeň jeho diferenciace (G). Na jejich základě lze pacienty s negativním klinic­kým uzlinovým nálezem zařadit do rizi­ko­vých skupin [9]. Jednoznačně nepříznivou prognózu mají i pacienti s nálezem vas­kulární nebo lymfatické invaze v primár­ním nádoru [10,11]. O využití molekulárně biologických metod existuje zatím minimum informací. Jejich aplikace je proto v současné době pouze experimentální.

Pacienti s nízkým rizikem

Přítomnost uzlinových metastáz u pacientů s tumory Tis a Ta je zcela raritní. U nádorů T1 riziko závisí na stupni histologické diferenciace, u nádorů G1 a G2 nedosahuje ani 10 % [3]. Jsou-li pacienti s takovými nálezy schopni a ochotni akceptovat program pečlivého sledování (surveillance program), je tento postup obvykle metodou volby [12].

Výjimku tvoří pouze nádory T1G2 spojené s vaskulární invazí, u nichž Guide­li­nes EAU doporučují aktivnější přístup v podobě dynamické sentinelové biopsie, která identifikuje pacienty vhodné k modifikované lymfadenektomii [12].

Pacienti s vysokým rizikem

U nádorů kategorií T2-4, respektive u špatně diferencovaných nádorů (grade 3), jsou metastatická ložiska v ingvinálních uzli­nách nesrovnatelně častější a objevují se v 68–73 % případů [12]. Pozitivní nález je přitom stejně častý nezávisle na sku­teč­nosti, zda jsou uzliny palpačně hmatné [3]. U těchto nemocných je jednoznačně indi­kován aktivní přístup spočívající dle per­operačního nálezu v modifikované nebo radikální ingvinální lymfadenektomii [12].

Zlepšení stagingových metod

Rozdělení pacientů do rizikových skupin není zcela spolehlivé. I v prognosticky příznivé skupině mohou v jednotlivých případech být mikrometastázy přítomny. Naopak významné procento nemocných v rizikové skupině nemá uzlinové meta­stázy a provedení lymfadenektomie tak představuje jednoznačný „overtreatment“.

Logická je proto snaha o nalezení metody schopné spolehlivě zachytit okultní metastázy při menší zátěži pro pacienta než představuje klasická nebo modifikovaná lymfadenektomie. Jednou z možností je odstranění a histologické vyšetření první spádové, tzv. sentinelové uzliny. Koncepci sentinelové uzliny u nádorů penisu představil jako první v 70. letech Cabanas [13]. Na základě lymfografie identifikoval uzlinu v blízkosti povrchové epigastrické žíly, kte­rou označil jako sentinelovou. Další ana­to­mické studie ukázaly, že oblast sentine­lových uzlin zahrnuje až 7 uzlin mezi povrchovou epigastrickou a zevní pudendální žílou [1]. I úplné odstranění lymfatické tkáně v této oblasti však nemusí zcela spolehlivě skutečnou sentinelovou uzlinu zachytit.

Přesnější než anatomický přístup se zdá být snaha po individuální identifikaci sentinelové uzliny pomocí lymfoscintigrafie s využitím 99mTc - nanokoloidu, kte­rý je aplikován do okolí tumoru (dynamic sentinel node biopsy - DSNB). Přítomnost radiofarmaka je detekována pomocí gamakamery, přičemž jako sentinelové jsou označeny uzliny s přímou drenáží z místa vpichu. Tyto uzliny jsou následně z krátké incize odstraněny. Nedostatkem metody je riziko nesprávně negativních výsledků, které byly popsány u 18 % ne­mocných [14]. Jejich příčinou může být technické selhání (aplikace nedosta­teč­ného množství radiofarmaka), anatomická anomálie nebo blokáda toku lymfy meta­statickým ložiskem. Poslední možnost je pravděpodobnější u pokročilejšího uzlinového postižení, nelze ji však vyloučit ani u mikroskopického nálezu bez uzlinového zvětšení.

Další z možností, jak detekovat okultní metastázy, je pod ultrasonografickou kontrolou odebraná aspirační cytologie (ultrasonography-guided fine-needle aspiration cytology - US guided FNAC). Metoda dosa­huje 39% senzitivity při 100% specificitě, umožňuje v případě pozitivního nálezu včasnou terapeutickou intervenci, respektive snížení počtu invazivnějších procedur [14]. Vzhledem k minimální invazivitě se zdá být výhodné využití této metody v inciální fázi diagnostického procesu, například před DSNB [15].

Souhrnně lze říci, že tyto metody jsou velmi slibné, DSNB je zmiňována i v dopo­ručených postupech EAU, jejich plošné použití a přesné zařazení do diagnostic­kých a terapeutických schémat však musí přinést teprve budoucí studie.

TECHNIKA PROVEDENÍ A ROZSAH LYMFADENEKTOMIE

U pacientů s uzlinovým postižením je lymfadenektomie metodou volby. Tento fakt obvykle není zpochybňován vzhledem ke skutečnosti, že zhruba 50 % pacientů lze tímto způsobem vyléčit [16].

U pacientů s klinicky zvětšenými uzlinami v době diagnózy je doporučováno doplnit po ošetření primárního tumoru kúru antibiotické terapie (cca 4 týdny). Až v 50 % jsou totiž podkladem uzlinového zvětšení pouze reaktivní, nikoliv metasta­tické změny [12].

Jednoznačnou indikací k lymfadenektomii je přítomnost přetrvávajících klinicky pozitivních, ale operabilních tříselných uzlin. V případě vymizení palpačního ná­le­zu po antibioticích musí být postup indivi­duální dle charakteru primárního tumoru.

Klasická a modifikovaná ingvinální lymfadenektomie

K lymfadenektomii obvykle volíme horizontální řez několik centimetrů pod tříslem, který je spojen s nejmenším rizikem následných komplikací [16]. Při klasické lymfadenektomii odstraňujeme lymfatické uzliny v prostoru, jehož proximální hranici tvoří ligamentum inguinale, distálně vstup do Hunterova kanálu, kde se femorální cévy zanořují pod svaly dolní končetiny, mediálně musculus adductor longus a la­terálně musculus sartorius. Spodinou disekce je fascia lata a femorální cévy [12,16]. Pro prevenci následných kom­plikací je doporučována transpozice musculus sartorius, při níž přerušíme jeho proximální úpon a fixujeme jej k tříselnému vazu tak, aby jeho nový průběh překryl femorální cévy.

Výkon je spojen s vysokým rizikem komplikací, mezi které patří hlavně ranné infekce, kožní nekrózy bez nebo s dehiscencí rány, respektive vznik lymfedému nebo lymfokély. Jejich riziko se snažíme sní­žit kromě vhodně vedeného řezu a správ­né operační techniky i dokonalou sací drenáží rány, profylaktickým nasazením antibiotik, elastickou bandáží dolní kon­če­tiny a několikadenním klidem na lůžku.

Při modifikované lymfadenektomii je ušetřena vena saphena, nejsou odstra­ňo­vány uzliny laterálně od femorální tepny, přičemž zvláštní pozornost je věnována oblasti horního vnitřního kvadrantu a tzv. hlubokým uzlinám ve fossa ovalis [17]. Doporučováno je peroperační histologické vyšetření, které umožňuje rozšířit disekci na klasickou úroveň v případě pozitivního nálezu. Bylo prokázáno, že modifikovaná lymfadenektomie je spojena s nižší morbiditou než je tomu v případě klasické techniky [18,19].

Bilaterální ingvinální lymfadenektomie

O oboustranné lymfadenektomii není pochyb u bilaterálního klinicky pozitivního nálezu [12].

Při jednostranném postižení je na kontralaterální straně, kde nejsou palpačně zvětšené uzliny, prováděna obvykle nej­prve modifikovaná lymfadenektomie, která je rozšířena při peroperačně pozitiv­ním nálezu.

Riziko přítomnosti okultních metastáz v kontralaterálních uzlinách stoupá úměr­ně s počtem postižených uzlin na původně operované straně. Někteří autoři proto zpochybňují nutnost kontralaterálního výkonu při jediné postižené uzlině [16]. Při 2 nebo více pozitivních uzlinách přesahuje riziko kontralaterálního postižení 30 %, což je významným argumentem pro obou­stranný výkon [16].

Stejně tak je zvažován uvážit jedno­stranný výkon v situacích, kde dojde k zvětšení uzlin v jednom třísle u pacienta v průběhu sledování s předchozím delším beznádorovým intervalem [12].

Pánevní lymfadenektomie

Při absenci tříselných metastáz nejsou pánevní uzliny postiženy [20]. Zhruba 20–30 % pacientů s metastázami v třísle však má ložiska i v pánevních uzlinách. Riziko stoupá s počtem pozitivních tříselných uzlin - dosahuje 23 % při 2–3 a 56 % při více než 3 pozitivních uzlinách [21]. Pokračovat v ipsilaterální pánevní lymfadenektomii proto doporučujeme u pa­cien­tů s 2 a více pozitivními ingvinálními uzlinami [12,16]. Rozsah pánevní lymfa­denektomie zahrnuje zevní ilické a obturatorní uzliny na příslušné straně, přičemž hranicemi disekce jsou bifurkace společ­ných ilických cév proximálně, nervus ilio-inguinalis laterálně, respektive nervus obturatorius mediálně [12].

Prognóza pacientů s pozitivními pánevními uzlinami je špatná, když 5 let přežívá jen asi 10 % z nich [3]. Závisí však na počtu postižených uzlin, takže při je­diné pozitivní uzlině a při mikroskopickém nálezu mohou být výsledky mnohem lepší [12,22]. V těchto případech mají pacienti až 50% naději na vyléčení [12]. Tato skutečnost podporuje aktivní přístup a včasnou indikaci pánevní lymfadenektomie již v době minimálního postižení.

MÍSTO RADIOTERAPIE V LÉČBĚ UZLINOVÝCH METASTÁZ

Obecně lze konstatovat, že radioterapie ne­dosahuje účinnosti chirurgické léčby [21].

V případě klinicky negativních ingvinálních uzlin není profylaktická radioterapie třísel indikovaná. Důvodem je hlavně její sporná účinnost, protože doposud nebylo prokázáno snížení rizika vzniku metastáz [12,23]. Radioterapie je navíc zatížena řadou komplikací a následné fibrózní změny komplikují další sledování [12,16].

Předoperační radioterapií u pacientů s fixovanými uzlinami můžeme dosáhnout jejich operability. I v tomto případě je však indikace sporná, protože možnost po­sou­ze­ní přesného rozsahu onemocnění na zá­kladě klinického vyšetření je limitovaná [12].

Možnou indikací radioterapie je její adjuvantní aplikace po lymfadenektomii s pozitivním uzlinovým nálezem, při níž předpokládáme snížení rizika lokálních recidiv v ingvinální oblasti [23].

MÍSTO SYSTÉMOVÉ CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ UZLINOVÝCH METASTÁZ

Podávána je obvykle kombinovaná che­mo­terapie (cispatina + 5-fluorouracil, vin­kristin + bleomycin + metotrexát = VBM). K přesnému posouzení výsledků v jednotlivých situacích není k dispozici dostatek studií.

Předoperační aplikace systémové chemoterapie u pacientů s fixovanými uzlinami může umožnit jejich následné ra­dikální odstranění [12,23]. Jinou možností je adjuvantní aplikace po lymfadenektomii s pozitivním nálezem, při níž chemoterapie snižuje riziko recidivy a progrese onemocnění [12,23]

doc. MUDr. Marko Babjuk, CSc.

Urologická klinika 1. LF UK a VFN, Prahakatedra urologie IPVZ