PROBLEMATIKA UZLINOVÉHO POSTIŽENÍ U KARCINOMU PENISU
Authors:
doc. MUDr. Marko Babjuk, CSc.
Authors‘ workplace:
Urologická klinika 1. LF UK a VFN, Prahakatedra urologie IPVZ
Published in:
Urol List 2005; 3(4): 10-13
Overview
Typickým rysem nádorů penisu je poměrně dlouhé období lokoregionálního růstu postihujícího kromě penisu oblast spádových ingvinálních lymfatických uzlin. Ingvinální lymfadenektomie proto může být v řadě případů kurativním výkonem. Je indikovaná u pacientů s palpačně zvětšenými uzlinami a u části nemocných bez klinicky pozitivních uzlin, jejichž primární tumor vykazuje nepříznivé rysy. V případě více než jedné pozitivní uzliny je doporučováno doplnění ipsilaterální pánevní lymfadenektomie.
KLÍČOVÁ SLOVA:
epidermoidní karcinom penis, uzlinové metastázy, klasická a modifikovaná ingvinální lymfadenektomie, pánevní lymfadenektomie
ÚVOD
Epidermoidní karcinom penisu je poměrně vzácné onemocnění, které v evropských zemích tvoří zhruba 0,5 % všech zhoubných nádorů. Podle údajů Národního onkologického registru bylo v ČR v roce 2000 hlášeno 69 nových onemocnění, což představovalo incidenci 1,4/100 000 mužů.
Přes snadnou přístupnost klinickému vyšetření přichází až třetina nemocných s místně nebo regionálně pokročilým onemocněním. Typickým rysem nádorů penisu je poměrně dlouhé období lokoregionálního růstu postihujícího kromě penisu oblast spádových lymfatických uzlin. Vzdálené metastázy jsou naproti tomu v době záchytu onemocnění poměrně vzácné a prokazujeme je pouze u 1–2 % případů.
Diagnostika a terapie uzlinových metastáz představuje klíčový bod péče o pacienty s nádory penisu. Tvorbě optimální strategie pro jednotlivé případy je v současné době věnována velká pozornost. Situace je komplikovaná limitovaným počtem pacientů, což zabraňuje vzniku větších prospektivních studií.
PŘIROZENÝ PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ A JEHO ANATOMICKÉ PŘEDPOKLADY
Pro pochopení všech souvislostí a pro volbu individuální léčebné strategie je třeba nejprve probrat základní skutečnosti týkající se anatomie spádové lymfatické oblasti a obvyklého způsobu růstu karcinomu penisu.
Lokální šíření nádoru není náhodným dějem, ale probíhá postupně v souvislosti s anatomickými předpoklady. Lymfatickou cestou se šířící nádorové buňky jsou v 1. fázi zachyceny v prvních spádových uzlinách, které přímo drénují oblast tumoru. Teprve z nich se nádor šíří do dalších uzlin.
Spádové uzliny pro oblast penisu se nacházejí v ingvinální oblasti, přičemž drenáž penisu současně do obou třísel byla prokázána u 12–60 % pacientů [1]. Tradičně jsou z anatomického pohledu ingvinální uzliny rozdělovány do 2 skupin, na povrchové, uložené nad fascia lata, respektive hluboké, lokalizované v oblasti fossa ovalis (otvor ve fascia lata, jímž vena saphena vstupuje do femorální žíly). Z klinického hlediska toto rozlišení nemá velký smysl, protože jednotlivé skupiny nelze rozlišit klinickým vyšetřením. Běžně proto dělíme oblast na 4 segmenty tak, že vedeme horizontální a vertikální čáru bodem, v němž vstupuje vena saphena do femorální žíly. Primárně jsou u karcinomu penisu postiženy nejčastěji uzliny v horním mediálním kvadrantu. V této oblasti se také nachází největší a nejkonstantnější uzlina označovaná jako Cloquetova nebo Rosenmüllerova. Z hlubokých tříselných uzlin pokračuje postižení do uzlin pánevních uložených podél ilických cév a v obturatorní jámě.
Obdobně jako epidermoidní karcinomy jiných lokalizací mají karcinomy penisu významný sklon k lokoregionálnímu šíření, přičemž hematogenní rozsev nastává až v době většího lymfatického postižení. Terapeutický nihilismus proto není rozhodně na místě - chirurgické odstranění lymfatických metastáz může mít terapeutický význam i u poměrně rozsáhlého postižení.
PROGNOSTICKÝ VÝZNAM ROZSAHU UZLINOVÉHO POSTIŽENÍ
Přítomnost, respektive rozsah postižení spádových uzlin je základním prognostickým faktorem [2]. Pět let přežívá 73 % pacientů, u kterých nebylo histologicky nebo opakovaným palpačním vyšetřením prokázáno postižení tříselných uzlin, 77 % pacientů po ingvinální lymfadenektomii s minimálním počtem pozitivních uzlin (maximálně 2), ale pouhých 25 % nemocných s větším uzlinovým nálezem [3]. Velmi nepříznivé je postižení pánevních uzlin, jež přináší pouhou zhruba 10% naději na 5leté přežití [3]. Špatná je rovněž prognóza při prorůstání nádoru mimo uzliny [4].
INDIKACE LYMFADENEKTOMIE U PACIENTŮ S KARCINOMEM PENISU
Ingvinální lymfadenektomie je jednoznačně indikovaná u pacientů po ošetření primární léze s palpačně zvětšenými uzlinami, které perzistují i po kúře antibiotické terapie. Existuje však řada sporných bodů, které jsou zmíněny níže a které budou podrobněji probrány v dalším textu:
- Má být lymfadenektomie indikována u pacientů s klinicky negativními uzlinami, případně ve kterých konkrétních situacích a v jakém rozsahu?
- Má být lymfadenektomie oboustranná, jsou-li zvětšené uzliny pouze v jednom třísle?
- V kterých situacích je třeba rozšířit lymfadenektomii i na pánevní uzliny?
Lymfadenektomie u pacientů bez palpačně zvětšených uzlin
Poněkud kontroverzní otázkou je indikace lymfadenektomie u nemocných, u nichž po odstranění primárního tumoru nejsou klinicky patrné zvětšené tříselné uzliny. Aktivní přístup je podporován skutečností, že až 30 % z těchto pacientů má již v ingvinálních uzlinách přítomny okultní metastázy [3]. Bylo přitom prokázáno, že včasná lymfadenektomie provedená již v době negativního palpačního nálezu dosahuje výrazně lepších výsledků než pouhé sledování s lymfadenektomií odloženou do doby, kdy jsou již tříselné uzliny zvětšeny. Z těchto studií je navíc zřejmé, že odložená lymfadenektomie nedokáže vyléčit všechny pacienty [4,5].
Proti včasné profylaktické lymfadenektomii naopak mluví riziko komplikací, které jsou s tímto výkonem spojeny. Tento argument je významný zvláště u pacientů, u kterých uzlinové metastázy neprokážeme a u kterých je tak výkon vlastně zbytečný. Komplikace ingvinální lymfadenektomie přitom nejsou nijak vzácné a alespoň menší z nich postihnou více než třetinu operovaných [6,7].
Východiskem z tohoto dilematu a naším cílem je individuální volba léčebné strategie pro každého jednotlivého pacienta. Výraznou limitací je však absence spolehlivé neinvazivní zobrazovací metody schopné rozpoznat přítomnost okultních metastáz v tříselných uzlinách. Standardní CT nebo NMR není v tomto směru žádným přínosem. Aktuálně jsou zmiňovány vynikající výsledky NMR v kombinaci s ultradrobnými částečkami oxidu železa. Dle prvních výsledků dosahuje metoda 100% senzitivity a 97% specificity, chybí však jejich potvrzení na větším počtu pracoviš [8].
Aktivity směřující k individualizaci terapeutického postupu jsou zaměřeny na přesnější definici a využití prognostických faktorů schopných předpovědět přítomnost uzlinových metastáz, respektive na zlepšení stávajících stagingových procedur.
PROGNOSTICKÉ FAKTORY A RIZIKOVÉ SKUPINY
Nejvýznamnějšími prognostickými faktory jsou kategorie primárního tumoru (T) a stupeň jeho diferenciace (G). Na jejich základě lze pacienty s negativním klinickým uzlinovým nálezem zařadit do rizikových skupin [9]. Jednoznačně nepříznivou prognózu mají i pacienti s nálezem vaskulární nebo lymfatické invaze v primárním nádoru [10,11]. O využití molekulárně biologických metod existuje zatím minimum informací. Jejich aplikace je proto v současné době pouze experimentální.
Pacienti s nízkým rizikem
Přítomnost uzlinových metastáz u pacientů s tumory Tis a Ta je zcela raritní. U nádorů T1 riziko závisí na stupni histologické diferenciace, u nádorů G1 a G2 nedosahuje ani 10 % [3]. Jsou-li pacienti s takovými nálezy schopni a ochotni akceptovat program pečlivého sledování (surveillance program), je tento postup obvykle metodou volby [12].
Výjimku tvoří pouze nádory T1G2 spojené s vaskulární invazí, u nichž Guidelines EAU doporučují aktivnější přístup v podobě dynamické sentinelové biopsie, která identifikuje pacienty vhodné k modifikované lymfadenektomii [12].
Pacienti s vysokým rizikem
U nádorů kategorií T2-4, respektive u špatně diferencovaných nádorů (grade 3), jsou metastatická ložiska v ingvinálních uzlinách nesrovnatelně častější a objevují se v 68–73 % případů [12]. Pozitivní nález je přitom stejně častý nezávisle na skutečnosti, zda jsou uzliny palpačně hmatné [3]. U těchto nemocných je jednoznačně indikován aktivní přístup spočívající dle peroperačního nálezu v modifikované nebo radikální ingvinální lymfadenektomii [12].
Zlepšení stagingových metod
Rozdělení pacientů do rizikových skupin není zcela spolehlivé. I v prognosticky příznivé skupině mohou v jednotlivých případech být mikrometastázy přítomny. Naopak významné procento nemocných v rizikové skupině nemá uzlinové metastázy a provedení lymfadenektomie tak představuje jednoznačný „overtreatment“.
Logická je proto snaha o nalezení metody schopné spolehlivě zachytit okultní metastázy při menší zátěži pro pacienta než představuje klasická nebo modifikovaná lymfadenektomie. Jednou z možností je odstranění a histologické vyšetření první spádové, tzv. sentinelové uzliny. Koncepci sentinelové uzliny u nádorů penisu představil jako první v 70. letech Cabanas [13]. Na základě lymfografie identifikoval uzlinu v blízkosti povrchové epigastrické žíly, kterou označil jako sentinelovou. Další anatomické studie ukázaly, že oblast sentinelových uzlin zahrnuje až 7 uzlin mezi povrchovou epigastrickou a zevní pudendální žílou [1]. I úplné odstranění lymfatické tkáně v této oblasti však nemusí zcela spolehlivě skutečnou sentinelovou uzlinu zachytit.
Přesnější než anatomický přístup se zdá být snaha po individuální identifikaci sentinelové uzliny pomocí lymfoscintigrafie s využitím 99mTc - nanokoloidu, který je aplikován do okolí tumoru (dynamic sentinel node biopsy - DSNB). Přítomnost radiofarmaka je detekována pomocí gamakamery, přičemž jako sentinelové jsou označeny uzliny s přímou drenáží z místa vpichu. Tyto uzliny jsou následně z krátké incize odstraněny. Nedostatkem metody je riziko nesprávně negativních výsledků, které byly popsány u 18 % nemocných [14]. Jejich příčinou může být technické selhání (aplikace nedostatečného množství radiofarmaka), anatomická anomálie nebo blokáda toku lymfy metastatickým ložiskem. Poslední možnost je pravděpodobnější u pokročilejšího uzlinového postižení, nelze ji však vyloučit ani u mikroskopického nálezu bez uzlinového zvětšení.
Další z možností, jak detekovat okultní metastázy, je pod ultrasonografickou kontrolou odebraná aspirační cytologie (ultrasonography-guided fine-needle aspiration cytology - US guided FNAC). Metoda dosahuje 39% senzitivity při 100% specificitě, umožňuje v případě pozitivního nálezu včasnou terapeutickou intervenci, respektive snížení počtu invazivnějších procedur [14]. Vzhledem k minimální invazivitě se zdá být výhodné využití této metody v inciální fázi diagnostického procesu, například před DSNB [15].
Souhrnně lze říci, že tyto metody jsou velmi slibné, DSNB je zmiňována i v doporučených postupech EAU, jejich plošné použití a přesné zařazení do diagnostických a terapeutických schémat však musí přinést teprve budoucí studie.
TECHNIKA PROVEDENÍ A ROZSAH LYMFADENEKTOMIE
U pacientů s uzlinovým postižením je lymfadenektomie metodou volby. Tento fakt obvykle není zpochybňován vzhledem ke skutečnosti, že zhruba 50 % pacientů lze tímto způsobem vyléčit [16].
U pacientů s klinicky zvětšenými uzlinami v době diagnózy je doporučováno doplnit po ošetření primárního tumoru kúru antibiotické terapie (cca 4 týdny). Až v 50 % jsou totiž podkladem uzlinového zvětšení pouze reaktivní, nikoliv metastatické změny [12].
Jednoznačnou indikací k lymfadenektomii je přítomnost přetrvávajících klinicky pozitivních, ale operabilních tříselných uzlin. V případě vymizení palpačního nálezu po antibioticích musí být postup individuální dle charakteru primárního tumoru.
Klasická a modifikovaná ingvinální lymfadenektomie
K lymfadenektomii obvykle volíme horizontální řez několik centimetrů pod tříslem, který je spojen s nejmenším rizikem následných komplikací [16]. Při klasické lymfadenektomii odstraňujeme lymfatické uzliny v prostoru, jehož proximální hranici tvoří ligamentum inguinale, distálně vstup do Hunterova kanálu, kde se femorální cévy zanořují pod svaly dolní končetiny, mediálně musculus adductor longus a laterálně musculus sartorius. Spodinou disekce je fascia lata a femorální cévy [12,16]. Pro prevenci následných komplikací je doporučována transpozice musculus sartorius, při níž přerušíme jeho proximální úpon a fixujeme jej k tříselnému vazu tak, aby jeho nový průběh překryl femorální cévy.
Výkon je spojen s vysokým rizikem komplikací, mezi které patří hlavně ranné infekce, kožní nekrózy bez nebo s dehiscencí rány, respektive vznik lymfedému nebo lymfokély. Jejich riziko se snažíme snížit kromě vhodně vedeného řezu a správné operační techniky i dokonalou sací drenáží rány, profylaktickým nasazením antibiotik, elastickou bandáží dolní končetiny a několikadenním klidem na lůžku.
Při modifikované lymfadenektomii je ušetřena vena saphena, nejsou odstraňovány uzliny laterálně od femorální tepny, přičemž zvláštní pozornost je věnována oblasti horního vnitřního kvadrantu a tzv. hlubokým uzlinám ve fossa ovalis [17]. Doporučováno je peroperační histologické vyšetření, které umožňuje rozšířit disekci na klasickou úroveň v případě pozitivního nálezu. Bylo prokázáno, že modifikovaná lymfadenektomie je spojena s nižší morbiditou než je tomu v případě klasické techniky [18,19].
Bilaterální ingvinální lymfadenektomie
O oboustranné lymfadenektomii není pochyb u bilaterálního klinicky pozitivního nálezu [12].
Při jednostranném postižení je na kontralaterální straně, kde nejsou palpačně zvětšené uzliny, prováděna obvykle nejprve modifikovaná lymfadenektomie, která je rozšířena při peroperačně pozitivním nálezu.
Riziko přítomnosti okultních metastáz v kontralaterálních uzlinách stoupá úměrně s počtem postižených uzlin na původně operované straně. Někteří autoři proto zpochybňují nutnost kontralaterálního výkonu při jediné postižené uzlině [16]. Při 2 nebo více pozitivních uzlinách přesahuje riziko kontralaterálního postižení 30 %, což je významným argumentem pro oboustranný výkon [16].
Stejně tak je zvažován uvážit jednostranný výkon v situacích, kde dojde k zvětšení uzlin v jednom třísle u pacienta v průběhu sledování s předchozím delším beznádorovým intervalem [12].
Pánevní lymfadenektomie
Při absenci tříselných metastáz nejsou pánevní uzliny postiženy [20]. Zhruba 20–30 % pacientů s metastázami v třísle však má ložiska i v pánevních uzlinách. Riziko stoupá s počtem pozitivních tříselných uzlin - dosahuje 23 % při 2–3 a 56 % při více než 3 pozitivních uzlinách [21]. Pokračovat v ipsilaterální pánevní lymfadenektomii proto doporučujeme u pacientů s 2 a více pozitivními ingvinálními uzlinami [12,16]. Rozsah pánevní lymfadenektomie zahrnuje zevní ilické a obturatorní uzliny na příslušné straně, přičemž hranicemi disekce jsou bifurkace společných ilických cév proximálně, nervus ilio-inguinalis laterálně, respektive nervus obturatorius mediálně [12].
Prognóza pacientů s pozitivními pánevními uzlinami je špatná, když 5 let přežívá jen asi 10 % z nich [3]. Závisí však na počtu postižených uzlin, takže při jediné pozitivní uzlině a při mikroskopickém nálezu mohou být výsledky mnohem lepší [12,22]. V těchto případech mají pacienti až 50% naději na vyléčení [12]. Tato skutečnost podporuje aktivní přístup a včasnou indikaci pánevní lymfadenektomie již v době minimálního postižení.
MÍSTO RADIOTERAPIE V LÉČBĚ UZLINOVÝCH METASTÁZ
Obecně lze konstatovat, že radioterapie nedosahuje účinnosti chirurgické léčby [21].
V případě klinicky negativních ingvinálních uzlin není profylaktická radioterapie třísel indikovaná. Důvodem je hlavně její sporná účinnost, protože doposud nebylo prokázáno snížení rizika vzniku metastáz [12,23]. Radioterapie je navíc zatížena řadou komplikací a následné fibrózní změny komplikují další sledování [12,16].
Předoperační radioterapií u pacientů s fixovanými uzlinami můžeme dosáhnout jejich operability. I v tomto případě je však indikace sporná, protože možnost posouzení přesného rozsahu onemocnění na základě klinického vyšetření je limitovaná [12].
Možnou indikací radioterapie je její adjuvantní aplikace po lymfadenektomii s pozitivním uzlinovým nálezem, při níž předpokládáme snížení rizika lokálních recidiv v ingvinální oblasti [23].
MÍSTO SYSTÉMOVÉ CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ UZLINOVÝCH METASTÁZ
Podávána je obvykle kombinovaná chemoterapie (cispatina + 5-fluorouracil, vinkristin + bleomycin + metotrexát = VBM). K přesnému posouzení výsledků v jednotlivých situacích není k dispozici dostatek studií.
Předoperační aplikace systémové chemoterapie u pacientů s fixovanými uzlinami může umožnit jejich následné radikální odstranění [12,23]. Jinou možností je adjuvantní aplikace po lymfadenektomii s pozitivním nálezem, při níž chemoterapie snižuje riziko recidivy a progrese onemocnění [12,23]
doc. MUDr. Marko Babjuk, CSc.
Urologická klinika 1. LF UK a VFN, Prahakatedra urologie IPVZ
Sources
1. Horenblas S. Lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis. Part 1: Diagnosis of lymph node metastasis. BJU International 2001; 88: 467-472.
2. Novák J, Žídek I. Carcinoma of the penis. Praha: Praha Publishing 1996: 93.
3. Sánchez-Ortiz RF, Pettaway CA. The role of lymphadenectomy in penile cancer. Urol Oncol 2004; 22: 236-245.
4. Ravi T. Correlation between the extent of nodal involvement and survival following groin dissection for carcinoma of the penis. Br J Urol 1993; 72: 817.
5. McDougal WS, Kirchner FK jr, Edwards RH, Killion LT. Treatment of carcinoma of the penis: the case for primary lymphadenectomy. J Urol 1986; 136: 38-41.
6. Bevan-Thomas R, Slaton JW, Pettaway C. Contemporary morbidity from lymphadenectomy for penile squamous carcinoma: the M.D. Anderson cancer center experience. J Urol 2002; 167: 1638-1642.
7. Coblentz TR, Theodorescu D. Morbidity of modified prophylactic inguinal lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis. J Urol 2002; 168: 1386.
8. McDougal WS. Preemptive lymphadenectomy markedly improves survival in patients with cancer of the penis who harbor occult metastases. J Urol 2005; 173: 681.
9. Solsona E, Iborra I, Rubio J et al. Prospective validation of the association of local tumor stage and grade as a predictive factor for occult lymph node micrometastasis in patients with penile carcinoma and clinicaly negative inguinal lymph nodes. J Urol 2001; 165: 1506-1509.
10. Lopes A, Hidalgo GD, Kowalski GP et al. Prognostic factors in carcinoma of the penis: multivariate analysis of 145 patients treated with amputation and lymphadenectomy. J Urol 1996; 156: 1637-1642.
11. Slaton JW, Morgenstern N, Levy DA et al. Tumor stage, vascular invasion and the percentage of poorly differentiated cancer: independent prognosticators for inguinal lymph node metastasis in penile squamous cancer. J Urol 2001; 165: 1138-1142.
12. Solsona E, Algaba F, Horenblas S et al. EAU guidelines on penile cancer. Eur Urol 2004; 46: 1-8.
13. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: 267-276.
14. Kroon BK, Horenblas S, Estourgie SH et al. How to avoid false-negative dynamic sentinel node procedures in penile carcinoma. J Urol 2004; 171: 2191-2194.
15. Kroon BK, Horenblas S, Deurloo EE et al. Ultrasonography -guided fine-needle aspiration cytology before sentinel node biopsy in patients with penile carcinoma. BJU International 2005; 95: 517-521.
16. Horenblas S. Lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis. Part 2: The role and technique of lymph node dissection. BJU International 2001; 88: 473-483.
17. Catalona WJ. Modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of the penis with preservation of saphenous veins: technique and preliminary results. J Urol 1988; 140: 306.
18. Colberg JW, Andriole GL, Catalona WJ. Long-term follow-up of men undergoing modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of the penis. Br J Urol 1997; 79: 54-57.
19. Čermák A, Pacík D: Terapie nádorů penisu. In: Dvořáček J, Babjuk M et al. Onkourologie. Praha: Galén a Karolinum 2005: 453-461.
20. Ravi T. Correlation between the extent of nodal involvement and rusvival following groin dissection for carcinoma of the penis. Br J Urol 1993; 72: 817.
21. Culkin DJ, Beer TM. Advanced penile carcinoma. J Urol 2003; 170: 359-365.
22. Lopes A, Bezerra ALR, Serrano SV, Hidalgo GS. Iliac nodal metastates from carcinoma of the penis treated surgically. BJU International 2000; 86: 690-693.
23. Ravi R, Chaturvedt HK, Sastry DV. Role of radiation therapy in the treatment of carcinoma of the penis. Br J Urol, 1994; 74: 646-651.
Labels
Paediatric urologist UrologyArticle was published in
Urological Journal
![Issue 4](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/03570b3133408339aa76463fb01111bd.jpeg)
2005 Issue 4
Most read in this issue
- ONEMOCNĚNÍ KŮŽE PENISU
- GENITÁLNÍ LYMFEDÉM U MUŽŮ
- LYMFATICKÁ DRENÁŽ PENISU
- PROBLEMATIKA UZLINOVÉHO POSTIŽENÍ U KARCINOMU PENISU