Spojitost anální a cervikální HPV-infekce u rizikových žen

Overview

Infekce lidskými papilomaviry způsobuje rozvoj některých karcinomů. Více než 99 % karcinomů děložního hrdla a 90 % karcinomů anu je spojeno s HPV-infekcí. Existuje spojitost mezi HPV-infekcemi anu a děložního hrdla. Ženy s cervikální HPV-infekcí, cervikální prekancerózou a karcinomem děložního hrdla mají vyšší riziko HPV-infekce anu a análního karcinomu. Podle výsledků námi provedené studie se prevalence anální HPV-infekce významně zvyšuje v souvislosti se stupněm závažnosti prekancerózy děložního hrdla. Společná cerviko-anální HPV-infekce byla zjištěna u téměř poloviny žen s těžkou cervikální neoplazií a mikroinvazivním karcinomem děložního hrdla. To bylo více než 5krát častěji než u žen v kontrolní skupině.

Klíčová slova:
anální HPV-infekce – anální karcinom – cervikální HPV-infekce – lidský papilomavirus

Úvod

Infekce lidskými papilomaviry (human papillomavirus, DNA HPV-virus) postihne alespoň jednou za život 75–80 % lidí [1,2]. Lidské papilomaviry napadají epitel kůže (viry rodu alfa) nebo sliznice (viry rodu beta) orofaryngeální a anogenitální oblasti přes malé defekty v epitelu [3]. HPV-genotypy se dělí na nízkorizikové (low-risk – LR) a vysocerizikové (high-risk – HR) podle potenciálu iniciovat kancerogenezi děložního hrdla. Životní cyklus viru probíhá v epitelu infikovaného orgánu a není provázen viremií. Většina infekcí je přechodná a zanechá jen nízké hladiny protilátek, které nechrání proti reinfekci odlišným ani identickým HPV-genotypem [4–6].

Infekce vysocerizikovými genotypy lidských papilomavirů je spojena s rizikem rozvoje některých maligních nádorů (tab. 1) [1,7]. Nejvyšší prevalence HPV-infekce je prokazována u dlaždicobuněčných karcinomů děložního hrdla (99,7 %) a u karcinomu anu (90 %) [7,8]. Vysoký podíl HPV-infekce na rozvoji těchto karcinomů je způsoben podobnou anatomickou stavbou obou orgánů včetně přítomnosti transformační zóny v místě přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu, kde nejčastěji dochází k průniku viru [9].

Anální HPV-infekce

Většina dosud publikovaných prací popisovala vysokou prevalenci anální HPV-infekce (42 %–76 %) u HIV-pozitivní populace [10]. Studie zabývající se prevalencí, průběhem a clearance anální HPV-infekce u zdravých jedinců jsou stále vzácné. Hodnocení největšího souboru zdravých pacientek proběhla na Havaji [11]. Celkem bylo 431 sexuálně aktivním ženám ve 4měsíčních intervalech (medián 3,5 návštěvy na pacientku) odebráno 1 508 stěrů z anu na přítomnost HPV-infekce. Ženy byly v průměru 39,4 let staré, 14 % z nich kouřilo tabákové výrobky a 23 % uvedlo pravidelnou konzumaci alkoholu [11].

Anální HPV-infekce byla alespoň 1krát diagnostikována u 50 % pacientek, perzistentní anální HPV-infekce však jen u 9 % žen. Ze 35 testovaných HPV-genotypů bylo detekováno 34 genotypů, 48 % tvořily neonkogenní (LR) genotypy a 52 % onkogenní (HR) genotypy. Infekce více genotypy byla prokázána u 46 % žen. Překvapivě nejvíce zastoupeným genotypem byl HPV84 (8 % pozitivních žen) [11].

Při studiu clearence jednotlivých genotypů se zjistily významné rozdíly v délce přetrvávání infekce mezi onkogenními a neonkogenními genotypy HPV. Onkogenní (HR) HPV-infekce se překvapivě z anu vyloučila rychleji (medián 150 dnů) než LR HPV-infekce (medián 224 dnů). Uvedený rozdíl je zcela opačný než v případě cervikální HPV-infekce [12]. Praktikování análního koitu, kouření a větší počet sexuálních partnerů prodlužovaly clearence, zatímco užívání hormonální antikoncepce po dobu 2 až 4 let a koitarche po 20. roku života byly spojeny s vyšší rychlostí clearance anální HPV-infekce. Výsledky však nebyly statisticky významné [11].

Nejčastější onkogenní genotypy se vyloučily poměrně rychle, déle než rok perzistoval genotyp HPV16 u 18 % žen a genotyp HPV18 pouze u 17 % pacientek. U některých HR HPV-genotypů (31, 33, 35, 39, 51, 58) a LR HPV-genotypů (42, 53, 54, 67, 73, 82, 89) nebyla perzistentní infekce vůbec prokázána. HPV-infekce se vyčistila do 1 roku u 74 % HR-infekcí a u 76 % LR-infekcí. V případě vícečetné infekce několika genotypy byla rychlost clearance výrazně vyšší, u genotypu HPV16 dokonce 4krát [11].

Zatímco medián clearence cervikální HPV-infekce kolísá mezi 8–20 měsíci, většina análních HPV-infekcí u zdravých jedinců vymizí během 1 roku s mediánem 5 měsíců [12,13]. Podobně i nejčastější HR genotyp HPV16 u cervikální infekce perzistuje déle než jiné genotypy, u anální infekce se však HPV16 obvykle vytratí během 4 měsíců, tedy podstatně rychleji než jiné genotypy [11]. Rychlejší clearance anální HR HPV-infekce může být způsobena vyšší koncentrací keratinizovaných buněk v epitelu anu, které tak „brání“ perzistenci infekce. Schopnost rychlé clearance pravděpodobně ochraňuje anální buňky od klonální progrese a vzniku prekanceróz a karcinomu [13].

Vztah anální a cervikální HPV-infekce

Stejná skupina lékařů z Havaje studovala také vzájemný vztah mezi cervikální a anální HPV-infekcí [11,14]. Suficientní vzorky k detekci HPV pomocí PCR-vyšetření se podařilo získat od 1 363 žen. U 13 % žen byla zjištěna současně infekce v anu i v cervixu, u 14 % byla prokázána jen anální HPV-infekce a 14 % mělo jen cervikální infekci. Důležité bylo zjištění, že úplná shoda ve všech genotypech v hrdle i v anu byla shledána u 26 % žen, alespoň 1 identický genotyp byl zastižen u 53 % žen a zcela odlišné genotypy byly zjištěny jen u 14 % pacientek. U zbývajících 17 % pacientek této skupiny nebylo možno genotypy s určitostí identifikovat. Vysoká genotypová shoda predikuje možnost stejného zdroje infekce. Kalkulace rizika navíc ukázala, že ženy s cervikální HPV-infekcí měly více než 3krát zvýšenou pravděpodobnost současné anální HPV-infekce (OR 3,3; 95% CI, 2,5–4,4) [14]. Na druhou stranu provozování análního sexu nemusí mít zásadní vliv na prevalenci anální HPV-infekce. Infekce se totiž přenáší i dotykem prsty nebo ústy [15], úlohu pravděpodobně hraje i pouhá anatomická blízkost cervixu a anu [16], vliv může mít i samotná vyšší virová nálož, která usnadňuje přenos infekce [14].

Při hodnocení věkového rozložení byly ženy bez přítomnosti anální nebo cervikální infekce nejstarší s průměrným stářím 40,9 roku, a naopak ženy se souběžnou anální a cervikální infekcí nejmladší s průměrným stářím 29,2 roku. Zatímco prevalence cervikální HPV-infekce plynule klesala od nejmladších žen až do věku 50 let, prevalence anální infekce byla stejná ve všech věkových skupinách [14]. Většina definovaných rizikových faktorů (časné koitarché, více sexuálních partnerů, infekce jinými sexuálně přenosnými chorobami a abúzus alkoholu) měla s výjimkou anamnézy análního koitu vliv pouze na výskyt cervikální HPV-infekce, a nikoliv na prevalenci anální HPV-infekce.

Rizikové faktory karcinomu anu

Anální karcinom není časté onemocnění, jeho incidence ale celosvětově stoupá [17]. Navíc je karcinom anu 2krát častější u žen než u mužů (s výjimkou homosexuálních mužů). Důvod toho rozdílu mezi pohlavími není spolehlivě vysvětlen, ale spekuluje se o možnosti rezervoáru HPV-infekce v děložním hrdle, ze kterého dochází k opakované infekci anu. V České republice se incidence v posledních 10 letech výrazně nemění, v roce 2010 bylo hlášeno 0,85 případů na 100 000 mužů a 1,58 případů na 100 000 žen. Během roku 2010 tedy onemocnělo 85 žen a 37 na toto onemocnění zemřelo [18].

Karcinomy děložního hrdla, vaginy, vulvy, anu a penisu mají obdobné rizikové faktory, mezi kterými dominuje přítomnost HR HPV-infekce, kouření tabáku, imunosuprese a imunodeficience [7]. Etiopatogenze dlaždicobuněčných karcinomů uvedených orgánů začíná vznikem prekancerózy na podkladě HPV-infekce s progresí do invazivního nádoru, což je důvodem pro společné označení HPV-asociovaných změn jako neoplastický syndrom dolního genitálního traktu (low genital tract neoplasia syndrom – LGTNS).

Toto tvrzení podporuje zjištění, že významným rizikovým faktorem análních karcinomů je přítomnost cervikální intraepiteliální neoplazie a cervikálního karcinomu [19]. Ve skupině žen s LGTNS (CIN nebo VIN) je zjištěna signifikantně vyšší prevalence současné prekancerózy anu (anální intraepiteliální neoplazie – AIN) ve srovnání se skupinou žen bez CIN nebo VIN. Ženy s anamnézou CIN2⁺ mají téměř 5násobně vyšší incidenci análního karcinomu než ostatní populace, často v souvislosti s anamnézou análního koitu a vyšším počtem sexuálních partnerů [13,19]. Pozitivní vztah mezi celoživotním počtem sexuálních partnerů a prevalencí anální HR HPV-infekce podporuje teorii, že sexuální kontakt je primární cestou vzniku anální infekce [17]. Přesto významný počet prací uvádí, že anamnéza análního koitu není podstatným rizikovým faktorem anální HR HPV-infekce ani análního karcinomu a naznačuje jiné cesty přenosu [10].

V roce 2009 byla uveřejněna práce uskutečněná na relativně malém souboru 102 žen popisující vysokou prevalenci (51 %) anální HPV-infekce v souvislosti s přítomností prekanceróz dolního genitálního traktu s dominancí genotypů HPV16 a HPV18 (34 % infikovaných pacientek) [20]. U 23 % žen byla zjištěna infekci více genotypy, což je ve shodě s výsledky jiných prací [10]. Lokalizace genitální prekancerózy ani reference rizikových a protektivních faktorů (věk koitarché, počet sexuálních partnerů, kouření, přítomnost jiných sexuálně přenosných nemocí, anální pohlavní styk, socioekonomický statut, počet gravidit, obřízka partnera) neměla na prevalenci ani na zastoupení jednotlivých genotypů HPV žádný vliv. Ze 102 zařazených žen bylo 65 % kuřaček, 11 % provozovalo anální koitus v posledních 3 měsících, 1 pacientka byla HIV-pozitivní. Ženy uváděly v průměru 7 sexuálních partnerů za život [20].

Obdobné výsledky vyplynuly z naší klinické studie. Na Gynekologicko-porodnických klinikách Všeobecné fakultní nemocnice v Praze 2 a Nemocnice Na Bulovce v Praze 8 jsme u celkem 272 žen sledovali prevalenci cervikální a anální HPV-infekce v souvislosti s přítomností potenciálních rizikových faktorů. Prevalence společné infekce stoupala se závažností nálezu na děložním hrdle, nejčastěji byla souběžná HPV-infekce detekována u žen s CIN3 a s cervikálním karcinomem (tab. 2). Výsledky tohoto výzkumu byly publikovány v časopise s impact faktorem [21]. Zásadní byl nález společné cervikální a anální HPV-infekce u téměř poloviny pacientek (42,4 %) s diagnózou CIN2+, což je více než 5krát častěji než v ostatní nerizikové populaci naší studie (8,0 %, p < 0,001) [21]. Tato prevalence společné infekce je podobná té, o které referoval Palefsky u HIV-pozitivních nebo jinak rizikových žen (44,5 %) [10]. V souladu s jinými studiemi dominoval HPV16, který byl přítomen ve více než polovině případů současně v hrdle i anu (53,4 %).

Analýzou rizikových faktorů bylo zjištěno, že naprostá většina těchto anamnestických dat (kouření, autoimunitní onemocnění, anamnéza výskytu kondylomat, koitarche před 17 rokem, více než 10 sexuálních partnerů za život, nechráněný vaginální styk, anální koitus) neměla na přítomnost společné cerviko-anální HPV-infekce statisticky významný vliv. Obdobně jako v jiných pracích praktikování análního styku neovlivnilo prevalenci společné cerviko-anální infekci ve srovnání s pouhým běžným dotykem do okolí řitního otvoru [10].

Závěr

Všechny dosavadní poznatky o anální HPV-infekci nejsou úplné a nedávají dosud plný obraz této infekce, a to především pro nízkou incidenci análního karcinomu. Publikované údaje naznačují, že anální a cervikální HPV-infekce jsou silně provázané. Ženy s cervikální infekcí mají více než 3krát vyšší riziko vzniku anální infekce. Několik studií poukázalo na silnou spojitost mezi análním karcinomem a karcinomem děložního hrdla. Úzká spojitost mezi přítomností anální HPV-infekce a nálezem prekancerózy nebo karcinomu děložního hrdla nabízí předpoklad, že snížením jejich frekvence primární prevencí by mohlo dojít také k poklesu incidence anální HPV-infekce a análního karcinomu. Vysoce rizikové ženy s CIN3⁺ by také mohly profitovat z anální HPV-testace.

Tento článek byl vytvořen s podporou grantu IGA NT14079–3/2013 a projektu PRVOUK-P27/LF1/1.

Doručeno do redakce dne 8. ledna 2014

Přijato po recenzi dne 10. ledna 2014

prim. as. MUDr. Borek Sehnal

boreksehnal@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha

prof. MUDr. Michael Halaška, DrSc.

as. MUDr. Daniel Driák,Ph.D.

www.bulovka.cz

doc. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

www.vfn.cz