Idiopatické střevní záněty a těhotenství

Overview

Idiopatické střevní záněty postihují často ženy v reprodukčním věku a otázka jejich těhotenství je velmi závažná. Zkušenosti vlivu idiopatických střevních zánětů na fertilitu, koncepci, těhotenství a kojení se různí. Idiopatické střevní záněty nemají pravděpodobně nepříznivý vliv na těhotenství. Těhotenství u pacientek s idiopatickými střevními záněty musí být pečlivě sledováno. Článek přehledně uvádí současné informace o dědičnosti, fertilitě, těhotenství a jeho ukončení, vývoji plodu a léčbě a její bezpečnosti během těhotenství a kojení.

Klíčová slova:
idiopatický střevní zánět, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, fertilita, těhotenství, kojení, léčba.

Úvod

Vzhledem k tomu, že idiopatické střevní záněty (ISZ) postihují ženy nejčastěji v reprodukčním věku, je otázka jejich těhotenství čím dál víc závažnější (1, 2). U žen s ISZ probíhá těhotenství s vyššími riziky komplikací. Tato rizika jsou způsobena jednak vlastním zánětlivým procesem, možnými zhoršenými výživovými parametry těhotné ženy a účinkem léků podávaných pro idiopatické střevní záněty. Infekce a zánět obecně mohou být příčinou předčasných porodů (< 37 týdnů) a nízké porodní váhy (< 2500 g) (3–5).

Pokud je plánováno těhotenství u ženy s idiopatickým střevním zánětem je vhodné si položit následující otázky (tab. 1), na které vyplynou odpovědi z dalšího textu a pokusíme se na ně odpovědět na konci tohoto přehledového článku (tab. 8).

Menstruace

Pokud začne ISZ u dívky před pubertou, pak bývá začátek menstruace opožděn. Příčinou je chronický zánět, který zpomaluje vývoj a v některých případech i zhoršené výživové parametry. V pozdějším věku může u ženy s ISZ nastat nepravidelná menstruační činnost (délka cyklů, sekundární amenorea apod.). Může docházet i ke zhoršování příznaků střevního zánětu jak v období premenstruačním, tak i v období menstruace („minivzplanutí“) (6). 

Antikoncepce

V současné době je na trhu široké spektrum antikoncepčních přípravků. Často jsou používány preparáty s hormonálními účinky a nitroděložní tělíska (i když některá tělíska jsou konstruována tak, že postupně uvolňují hormon – gestagen). Podle způsobu podání se hormonální antikoncepce rozděluje na metody tabletové, injekční, již zmíněné nitroděložní, vaginální, podkožní implantáty a kožní náplasti.

Intrauterinní tělíska nejsou doporučována. Mohou být příčinou bolesti, která se obtížně odlišuje od bolesti při zánětu. U forem ISZ se sklonem k tvorbě píštělí, je zavedení intrauterinního tělíska kontraindikováno.

O užívání hormonální antikoncepce jsou v souvislosti s idiopatickým střevním zánětem rozporuplné informace. Na jedné straně je popisováno mírně zvýšené riziko rozvoje Crohnovy nemoci (CN) i ulcerózní kolitidy (UC), na straně druhé existuje studie souboru žen s hormonální antikoncepcí a současně kuřaček tabákových produktů, která popisuje přiznivý účinek u UC a naopak zhoršení onemocnění u CN (7).

Další studie o užívání hormonální antikoncepce a kouření popisují, že může nastat exacerbace idiopatického střevního zánětu (8, 9). Zcela odlišné jsou výsledky studie, která uvádí, že ani hormonální antikoncepce, ani kouření nemají vliv na exacerbaci CN (10). Zatím nejsou doporučení k užívání hormonální antikoncepce u idiopatických střevních zánětů zcela jasná (6).

Literární přehled zabývající se užitím antikoncepce v etiologii idiopatických střevních zánětů v letech 1983–2007 uvádí, že relativní riziko pro UC při užívání hormonální antikoncepce je 1,53, pro CN 1,51 (11).

Fertilita

Ženská fertilita není běžně u pacientek s ISZ zhoršena. Výjimkou jsou jen těžké formy ISZ, s tvorbou adhezí, píštělí, dyspareunií a často sekundárně sníženým libidem.

U pacientek s UC je fertilita normální. Počet těhotenství u těchto pacientek je podobný jako ve zdravé populaci (12).

U CN je situace komplikovanější. Při inaktivitě nemoci je fertilita normální, u aktivní CN jsou popisovány poruchy fertility a hraje zde roli i stav výživy. Po stanovení diagnózy CN byl zjištěn významně nižší počet dětí, ve srovnání s kontrolami. Důležitou roli hrají údajně vlivy psychosociální(13–15).

Na mužskou fertilitu mají při léčbě idiopatických střevních zánětů pravděpodobně vliv následující látky: sulfasalazin, metotrexát, 6-merkaptopurin (6-MP). Je zjišťován nepříznivý průběh u těhotenství počatých muži s idiopatickým střevním zánětem léčených 6-MP nejméně 3 měsíce před početím (19). Všechny výše uvedené léky by měly být vynechány 3 měsíce před plánovaným početím (16–19), protože nová spermiogeneze trvá stejnou dobu.

Sulfasalazin (sulfapyridin) způsobuje reverzibilní infertilitu u mužů; vyvolává oligospermii, redukuje motilitu spermií a zvyšuje počet abnormálních forem spermií (16).

TNF-α podporuje přežívání buněk během spermatogenezy v krysím varleti, a logicky anti-TNF-α tento účinek blokuje (20). Proto je doporučováno vynechat anti-TNF-α 2 měsíce před plánovaným početím.

Incidence dyspareunie se zvýší po ileoanální anastomóze s J-pouchem, což je i příčinou snížení fertility (21).

Retrospektivní studie hradeckých autorů uvádí, že aktivita Crohnovy choroby a anoperineální postižení jsou rizikové faktory, které prodlužují interval potřebný k otěhotnění; předchozí břišní operace neovlivňuje interval potřebný k otěhotnění (22).

Prednizon, prednizolon a metylprednizolon nejsou kontraindikací plánování početí (23).

Průběh těhotenství

Z hlediska prognózy průběhu těhotenství u pacientek s idiopatickým střevním zánětem je nejdůležitějším predikčním faktorem aktivita v době otěhotnění: je-li nemoc inaktivní, pak se výskyt vzplanutí v těhotenství neliší od „netěhotných“ žen s ISZ (24). Je-li idiopatický střevní zánět aktivní, je 60% šance, že nemoc zůstane aktivní nebo že se dokonce zhorší (25, 26).

Otěhotněním v aktivní fázi UC se výrazně zvyšuje riziko relapsu. U UC zůstává nemoc aktivní v 70 %, ke zlepšení nebo i k remisi dojde ve 30 %. U CN ke zhoršení dojde v 65 % a dokonce se vyskytují názory podporující ukončení těhotenství (26).

Pokud se ISZ objeví v těhotenství poprvé, tak je to obvykle v I., nebo ve II. trimestru. Kolektomie a ileostomie provedené před těhotenstvím – nemají vliv na průběh střevního zánětu. Průběh dalších těhotenství nemusí být stejný, i když obvykle tomu tak je.

Relaps střevního zánětu v těhotenství nastává v případě UC nejčastěji v I. trimestru a v případě CN ve III. trimestru. CN v těhotenství může být spojena se subfebriliemi (14).

Zásadní podmínkou u nemocných s idiopatickým střevním zánětem je plánované rodičovství (27)!

Spekulace o sezonním výskytu ISZ v těhotenství se nepotvrdily (28).

Udržení remise v těhotenství – vliv léků

Zvláštnosti léčby v těhotenství nejsou. Pokud má udržovací léčba dobrý účinek, pak se doporučuje ji nevysazovat, ale je vhodné přihlédnout k níže uváděným poznatkům. Případná je i suplementace kalcia jako prevence osteoporózy (29).

Medikamentózní udržovací léčba CN (s výjimkou metotrexátu) má pokračovat celé těhotenství, protože prospěch převažuje nad rizikem plynoucím z konzervativní léčby a před nebezpečím vzplanutí, které hrozí po ukončení léčby. Největším rizikem – jak pro matku, tak pro plod – je aktivita nemoci, nikoliv podávané léky (30).

Při podávání léků v těhotenství je účelné přidržet se přehledné kategorizace FDA (31) (tab. 2).

Antidiaroika

Po podávání difenoxylátu s atropinem během I. trimestru byly zjištěny u malého počtu dětí malformace (32). Difenoxylát má být užit velmi opatrně (30). Loperamid není doporučován, i když jsou studie u zvířat negativní (32). Dle jiných je loperamid pravděpodobně bezpečný, ale u vybrané skupiny byly nalezeny kongenitální malformace (30). Opiová tinktura přechází placentou, je v těhotenství nevhodná. Kaolin a pektin – nejsou studie (32). Cholestyramin, užívaný k léčbě průjmu u postižení ilea nebo po resekci nebo u cholestázy, je účinný (30).

Antiemetika

Metoklopramid a ondasetron jsou bezpečné (30).

Sulfasalazin

Sulfasalazin je řazen do kategorie B. Při jeho aplikaci není zjištěn vznik vrozených vývojových vad (17, 24, 33). Je prokázán antifolátový účinek sulfasalazinu a je doporučováno přidávat 2 mg kyseliny listové/den po celé těhotenství (34, 35).

Mesalazin

Mesalazin je řazen do kategorie B. Při jeho podávání během těhotenství původně nebylo prokázáno riziko pro plod a dávka pod 3,0 g/den se jevila jako bezpečná (36–39). Pozdější studie popisují mesalazinem způsobené zvýšené riziko potratů, nízkou porodní váhu a mrtvý plod a negativní vliv na vývoj ledviny plodu, proto je nutné intrauterinní a postpartální sledování ledvin plodu a později i novorozence ultrazvukem (34, 40).

Metronidazol

Metronidazol je řazen do kategorie B. Kontrolované studie ve II. a III. trimestru ukázaly nesignifikantní výskyt rozštěpů rtu s/nebo bez rozštěpu patra (41, 42). Ale jeho krátkodobé podávání v průběhu těhotenství je možné, ale zatím není jasné, jak dlouho je možné jej užívat (32). Metronidazol je zřejmě bezpečný po prvním trimestru, a může být užit „opatrně“ jen není-li k němu alternativa (30).

Antibiotika

O většině dnes používaných antibiotik jsou známé informace ve vztahu k těhotenství (17, 25).

Jako bezpečné se jeví fluorochinolony, amoxicilin a kyselina klavulanová, ale mají být užívány jen po nejkratší dobu (30). Chinolony (např. ciprofloxacin) jsou řazeny do kategorie C, mají vysokou afinitu ke kostní tkáni a ke chrupavce a mohou být příčinou artropatií (40). Ale v kontrolovaných studiích nebylo prokázáno vysoké riziko (44, 45). Krátkodobá léčba metronidazolem nebo ciprofloxacinem je bezpečná, ale chybí přesná data o možné délce podávání (32). Nemají být užívány tetracykliny (jsou příčinou opoždění vývoje skeletu plodu a diskolorace zubů) a sulfonamidy, které interferují s metabolismem kyseliny listové (30).

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy přecházejí placentární bariéru, ale jsou rychle konvertovány placentární 11-hydroxylázou na méně aktivní metabolity. Prednizon a prednizolon jsou metabolizovány rychleji než alternativní preparáty. Nálevy a čípky jsou přípustné do třetího trimestru (30).

Kortikosteroidy jsou řazeny do skupiny C. Studie v I. trimestru neprokázaly zvýšené riziko rozštěpu rtu (46) a jejich užívání v I. trimestru nepředstavuje riziko významných vrozených vývojových vad plodu (47).

Kortikosteroidy jsou užívány u mnoha nemocí v průběhu těhotenství a nebylo zjištěno zvýšené riziko nižší porodní hmotnosti, spontánních potratů nebo fetálních abnormalit, navzdory tomu, že zvýšená incidence těchto změn byla nalezena u zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky steroidů. Kortikosteroidy procházejí placentou, ale kortizol je rychle konvertován na méně aktivní kortizon. Fetální hladina prednizonu a prednizolonu se rovná 10 % mateřské hladiny. Je teoretická možnost suprese fetální hypotalamo-pituitární-adrenální osy, ale riziko je považováno za extrémně nízké. Steroidy jsou bezpečné jak v těhotenství, tak při kojení a léčba kortikosteroidy má malý vliv na průběh těhotenství a na plod. Prednizon, prednizolon a metylprednizolon má být podáván v prvním trimestru a v posledním týdnu gravidity s velkou opatrností (23).

Pokud je zánět ohraničen na distální část tlustého střeva, jsou s výhodou podávány lokálně působící nehalogenované glukokortikoidy buď v nálevu, nebo v čípcích (48, 49). Budesonid je řazen do kategorie B. Je považován za bezpečný, stejně jako další (inhalační) kortikosteroidy – beclomethason a triamcinolon (50). Expozice matky orálně inhalovaným budesonidem není spojena se zvýšeným rizikem malformací nebo jiných nepříznivých důsledků pro plod. Ve studii bylo zahrnuto 6600 dětí a v další studii 2968 těhotných žen. Data o intranazální expozici budesonidu jsou omezená, ale zdá se, že výsledky budou stejné jako u orálního podání (46, 51–53).

Malá studie s osmi těhotnými pacientkami, užívajícími budesonid v dávce 6–9 mg/den pro postižení tenkého střeva CN ukázala, že nedošlo k supresi nadledvinek matky, k poruše glukózové tolerance, očním poruchám, hypertenzi ani ke kongenitálním abnormalitám. Budesonid se jeví jako bezpečný pro léčbu CN v těhotenství (54). Podávání glukokortikosteroidů v graviditě je spojeno s minimálním, ale přítomným rizikem teratogenity, hlavně rozštěpových vad a útlumu funkce nadledvin (zejména krátce před porodem).

Metotrexát

Metotrexát je zařazen do kategorie X! Je jasně teratogenní a v současné době se doporučení o ukončení jeho podávání před otěhotněním značně liší; nemá být podáván před oplodněním minimálně 6 měsíců a u jiných autorů je doporučován dokonce interval v trvání až 5 let! Preparát je původcem mnohočetných anomálií (tzv. metotrexátová embryopatie: intrauterinní retardace růstu, vývojové vady, mentální retardace) (17, 34, 55) a může vyvolávat potraty(32).

Azathioprin a 6-merkaptopurin

Azathioprin i 6-merkaptopurin je dle FDA ve skupině D, což je odvozováno ze studií na zvířatech, ale výsledky u humánních studií ukazují, že thiopuriny jsou bezpečné a dobře tolerované během těhotenství (30).

Studie se zvířaty prokazují zvýšenou frekvenci rozštěpů patra, kostních a urogenitálních anomálií. Je prokázán transplacentární přestup na plod, ale plod je chráněn, protože jeho játra v časném stadiu mají nedostatek enzymu inosinát pyrofosforylázy, který konvertuje 6-merkaptopurin na azatioprin a je i nízká orální biologická dostupnost (azathioprin 47 %, 6‑merkaptopurin 16 %) (34).

Užívání azathioprinu a 6-merkaptopurinu těhotnou ženou není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených vývojových vad, poruchou intrauterinního růstu plodu a předčasných porodů (32).

Pokud je plánováno těhotenství při CN v remisi, je doporučeno přerušit podávání preparátů 3 měsíce před početím, při neplánovaném početí u CN v remisi je doporučeno aplikaci přerušit ihned a při početí neplánovaném, tam, kde je nezbytné podávání (např. u fistulizující formy) se doporučuje pokračovat za pravidelných kontrol leukocytů v periferní krvi matky (34).

Dle jiných je považováno za rozumné, aby v průběhu těhotenství u pacientek s idiopatickým střevním zánětem bylo pokračováno v udržovací léčbě azathioprinem a 6-merkaptopurinem (23, 56, 57).

Souhrnem lze citovat o imunosupresivech následující text. Riziko teratogenity je malé, opakovaně potvrzena možnost fyziologické gravidity. Jednoznačný teratogenní účinek však dosud nebyl prokázán. Obecně platí, že jestliže je azathioprin nebo 6-merkaptopurin v době gravidity indikován, převyšuje klinický prospěch pro matku potenciální riziko teratogenity pro plod. Plánování gravidity a/nebo gravidita probíhající u indikované léčby azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem nejsou důvodem k ukončení gravidity ani léčby azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem (23).

Cyklosporin

Cyklosporin je řazen do kategorie D. Nejsou dostatečná data o užití cyklosporinu u těhotných (30). Celkem jsou k dispozici necelé dvě desítky studií, kde počet malformací dětí, jejichž matky byly v těhotenství léčeny cyklosporinem, je 4,1 %, čímž se neliší od obecné populace. Při těžké UC k léčbě kortikosteroidy refrakterní je údajně léčba cyklosporinem lepší volbou (jak pro matku, tak pro plod), než kolektomie (34, 58–60). Podávání cyklosporinu může být spojeno s retardací růstu a předčasným porodem (32). Cyklosporin nemá prokázanou teratogenitu, která by indikovala přerušení gravidity v případě koncepce během léčby. Consupren^® přechází do mateřského mléka, proto se při léčbě tímto preparátem kojení nedoporučuje (23).

Biologická léčba

Anti-TNF-α preparáty jsou řazeny do kategorie B. Je zjištěno, že nepřechází placentou v I. trimestru, je u nich předpokládán přestup placentou až ve III. trimestru (29, 31). Ale není ještě známo, zda indukují tvorbu protilátek u dítěte. Dvě práce podávají zprávu o 92 těhotenstvích. Nebylo nalezeno signifikantní zvýšení výskytu předčasných porodů, ektopických těhotenství, spontánních potratů a nízké porodní váhy (30). Konkrétní doporučení hovoří u aktivního onemocnění, o aplikování poslední infuze infliximabu před 22. týdnem těhotenství a při léčení adalimumabem jej nepodávat 6–8 týdnů před porodem. Pokud dojde do porodu k relapsu, který vyžaduje léčbu – pak podávat kortikosteroidy. Pokud je nemoc aktivní, je vhodné je začít aplikovat po porodu co nejdříve.

Adalimumab má podobný placentární přestup jako infliximab. The Organization for Teratology Information Specialists (OTIS) podává zprávu o 33 ženách zařazených do prospektivní studie a o 89 těhotných, kterým byl adalimumab podán. Výskyt spontánních potratů a mrtvě narozených dětí byl podobný jako u kontrol a obecné populace. Výskyt kongenitálních malformací a předčasných porodů se nelišil od kontrol (30).

Pokud se týká infliximabu i adalimumabu, počet spontánních potratů a předčasných porodů a vrozených vývojových vad je podobný jako v obecné populaci. Data jsou srovnatelná s pacientkami s CN bez biologické léčby. Počet potratů a neonatálních komplikací je stejný u infliximabem léčených vs. infliximab naivních (32, 34). Není zvýšené riziko pro nepříznivé ukončení těhotenství (61–63). Údaje o podávání biologické léčby v těhotenství jsou zatím velmi omezené, a teprve budoucnost prokáže její vliv na vývoj dítěte (35).

Tacrolimus

Zařazen do kategorie C. Jsou známé studie u transplantovaných, kdy bylo 68 % normálních porodů živých dětí, 12 % spontánních potratů a 3 % předčasných porodů. Zatím existuje jedna kazuistika u idiopatického střevního zánětu, která nepopisuje negativní vliv na dítě (34).

Thalidomid

Preparát je pochopitelně, po hojně medializovaných tragických následcích jeho podávání těhotným v šedesátých letech 20. století, řazen do kategorie X. Účinkuje proti TNF-α. V těhotenství je dnes přísně kontraindikován (34, 64)!

Přehled léků užívaných v léčbě idiopatických střevních zánětů dle kategorizace FDA ukazuje tabulka 3.

Enterální výživa

Enterální výživa (perorální nutriční doplňky nebo sondová výživa) přidávaná k normální stravě je indikována u podvyživených pacientů s CN nebo UC ke zlepšení stavu výživy. U aktivní CN je enterální výživa terapií první volby, zejména pokud terapie kortikosteroidy není možná. Enterální výživa kombinovaná s medikamentózní léčbou je indikována i u těch, kteří mají zánětlivou stenózu střeva (65–67).

Chirurgické řešení

Pokud není ohrožen život těhotné pacientky, je vhodné řešit situaci konzervativně. Je-li operační řešení nutné, pak nejvhodnější je II. trimestr, ve kterém se obvykle provádí rutinní „neporodnické“ operace – tak jako v obecné populaci (68). I na začátku III. trimestru jsou u non-ISZ pacientek prováděny chirurgické výkony, ale s vyšší mírou výskytu předčasných porodů v pooperačním období (69). Pokud je nutná břišní chirurgická intervence po 32. týdnu těhotenství, zpravidla se začíná provedením císařského řezu. Porod po tomto týdnu těhotenství obvykle zaručuje již velmi dobrou prognózu vývoje dítěte. Usnadní se technika i provedení vlastní operace (menší objem dělohy), zlepší se pooperační průběh hojení u matky a odpadnou rozpaky z hlediska prenatální péče a způsobu vedení porodu (49).

I v těhotenství, v kterémkoliv trimestru, jsou k neodkladnému chirurgickému řešení (ke kolektomii) plně indikovány následující stavy lokalizované v tračníku, které ohrožují život nemocné: toxické megakolon, střevní obstrukce a významné krvácení (68). Valná část kolitid v těhotenství probíhá ale klidně a končí porodem zdravého dítěte.

Indikacemi chirurgického zákroku při postižení tenkého střeva jsou: obstrukce, perforace, krvácení a absces. Dočasná ileostomie je preferována před primární anastomózou. Zákrok není vhodné oddalovat (34)!

Laparoskopie je v průběhu těhotenství velmi dobře snášena (68); musí být ale prováděna erudovaným operatérem.

Těhotenství po proktokolektomii není spojeno s nárůstem komplikací. Jen je zaznamenáváno zvýšení frekvence stolic ve III. trimestru. Porod přirozenou cestou po proktolektomii je bezpečný (21).

Při těžkém průběhu idiopatických střevních zánětů v těhotenství 83 % pacientek odpoví na i.v. podání kortikosteroidů nebo na cyklosporin A, je tak možné oddálit kolektomii. Léčba by měla být prováděna ve specializovaných perinatologických centrech. Těžké relapsy během těhotenství zvyšují riziko předčasných porodů a nízké porodní váhy dítěte (26).

Souhrnem k chirurgickým výkonům: indikace pro chirurgický výkon u těhotných žen s CN jsou stejné jako u pacientek, které těhotné nejsou. Tedy obstrukce, perforace, krvácení a absces. U těžce nemocných pacientek je větším rizikem pro plod trvání onemocnění než chirurgická intervence (30).

Cíle léčby idiopatických střevních zánětů v těhotenství ukazuje tabulka 4.

Spontánní potrat

Spontánní potraty se vyskytují u pacientek s idiopatickými střevními záněty ve 12,2 %, oproti normální populaci, kde je výskyt 9,9%. Potraty jsou častější u nemocných, které mají provedenu střevní resekci před otěhotněním. Délka resekátu a aktivita onemocnění úměrně souvisí se zvýšeným rizikem spontánního potratu (70).

Předčasný porod

Názory na předčasné porody u nemocných s ISZ se rozcházejí. Jejich původ je vysvětlován vysokou hladinou prostaglandinů během relapsu střevního onemocnění, které způsobují kontrakce hladkého svalstva (74).

Procento předčasných porodů v běžné populaci v České republice je okolo 8 %. Práce, které popisují zvýšené procento předčasných porodů u nemocných s idiopatickými střevními záněty, uvádějí 11,5 –14 – 16 % (75–77).

Proti tomu stojí další práce, které tvrdí, že u těhotných s ISZ není signifikantní zvýšení rizika předčasného porodu, ale ani ektopického těhotenství, spontánních potratů a nízké porodní váhy, a to ani při léčbě 5-aminosalicyláty, kortikosteroidy, azathioprinem, biologickou léčbou ani cyklosporinem (27, 70, 78). 

Vedení porodu

Rozhodnutí o způsobu vedení porodu u ženy s idiopatickým střevním zánětem je vždy závažné. Pokud není porodnická indikace, je primárně indikován císařský řez s ohledem na ochranu análního svěrače. Z hlediska vaginálního porodu je problematická i exacerbace onemocnění v rektu, ať se jedná o proktitidu při UC či CN. Stejně závažné je perianální postižení s abscesy a píštělemi (34, 71–73). CN lehce zvyšuje potřebu císařského řezu (incidence u zdravé populace 15 % u CN 20,9 %). Porod by neměl být veden vaginální cestou u CN s perianálním onemocněním, i když toto je v době těhotenství a období porodu zcela inaktivní. Hrozí dystokie ve II. době porodní s rizikem vážných porodních poranění perinea a anatomie sfinkterového uzávěru konečníku, a to i při preventivně provedené mediolaterální nebo dokonce laterální epiziotomii. Ani použití porodnických kleští nebo vakuumextraktoru nelze nikdy předem vyloučit a při těchto instrumentálních porodech je zvýšená incidence rozsáhlých porodních poranění. Vaginální porod u těhotné s anamnézou idiopatického střevního zánětu by se měl povolit jen u ženy bez projevů prodělaného rektálního a perianálního onemocnění.

Rozhodnutí o způsobu vedení porodu má být přísně individuální a vždy by mělo být výsledkem shody porodníka, gastroenterologa a eventuálně i chirurga (34).

Nízká porodní hmostnost a předčasný porod u těhotných s idiopatickými střevními záněty

Nízká porodní hmotnost dítěte přináší špatné kognitivní funkce, poruchy chování a sociální adaptace, zvýšené riziko kardiovaskuláních onemocnění a zvýšené riziko dalších chronických onemocnění (4, 78–81). Jiná klinická studie uvedené souvislosti popírá (82). Riziko nízké porodní hmotnosti a předčasného porodu je uváděno častěji u CN (29, 83, 84) než u UC (85).

Nízká porodní hmotnost u dětí matek s ISZ je vysvětlována tím, že je zhoršen nutriční stav matky během relapsu a dlouhodobě podávané kortikosteroidy působí negativně na plod (inhibice proteosyntézy) spíše než na matčino onemocnění (24, 86).

Malformace

Idiopatické střevní záněty nejsou spojeny s rizikem kongenitálních malformací (27). Nebylo prokázáno větší riziko pro vznik malformací plodu ani u UC (85, 87)ani u CN (87, 88).

Závěry dánské studie uvádí, že při léčbě azathioprinem a merkaptopurinem je zvýšené riziko kongenitálních malformací, perinatální mortality a předčasných porodů (89).

Šestinedělí

Období po porodu je obdobím potenciální exacerbace, kdy se uplatní různé vlivy: obnovení kouření, vysazení medikace v období před porodem, změna medikace v období po porodu, hormonální změny, možná infekce Clostridium difficile po pobytu v nemocnici, pokles hodnot protizánětlivých cytokinů (IL-10, IL-4,TGFß), které jsou inhibovány estrogeny v graviditě a vzestup prozánětlivých cytokinů (IL-12, TNF-α, INF-γ) (34, 90, 91)

Kojení

Některé studie zjišťují, že kojení má protektivní vliv vůči riziku idiopatického střevního zánětu, riziko vzniku CN se snižuje na 33 % a riziko vzniku UC se snižuje na 23 %. Kojení má vliv na výskyt a tíži mnoha infekčních onemocnění. Vliv by mohlo mít zřejmě i velké znečištění ovzduší v průmyslových oblastech, když se „nečistoty“ dostávají do mléka. Ale další studie vyvrací protektivní vliv kojení u CN a nevyvrací pozitivní působení kojení u UC. Poslední sumarizující práce nedávají jednoznačný závěr týkající se vlivu kojení na vznik idiopatického střevního zánětu. Prolaktin, který je zvýšen během laktace, alteruje produkci cytokinů, čímž má působit protizánětlivě (34, 92–96).

Aminosalicyláty

Aminosalicyláty přestupují do mateřského mléka v minimálních bezvýznamných množstvích. Lze je užívat při kojení, ale objeví-li se u dítěte signifikantní průjem, pak je nutné zastavit kojení nebo podávání léku (34, 35).

Kortikosteroidy

Na užívání kortikosteroidů jsou lehce rozdílné pohledy. Kortikosteroidy pronikají do mateřského mléka a novorozenci tyto látky obtížně ve svém organismu odbourávají, což činí kojení problematickým (23). Kortikosteroidy je možné užívat při kojení, nebyly zaznamenány vedlejší účinky u dětí. Kortikosteroidy přechází do mateřského mléka minimálně, ale doporučuje se nekojit 4 hodiny po požití kortikosteroidů, čímž je minimalizována expozice kojeného dítěte (97).

Antibiotika

Ciprofloxacin je zatím při kojení neznámou veličinou, přestupuje do mléka, ale data jsou nedostatečná. Je podáván při jeho nezbytnosti a vliv na dítě není známý (34, 98).

Metronidazol

Přechází do mléka, ale nebyly zjištěny žádné reakce ani vedlejší účinky (99).

Azathioprin/6-merkaptopurin

WHO nedoporučuje užívat tyto preparáty během kojení. Působí u dětí potlačení krvetvorby, imunosupresi, hepatitidu a pankreatitidu. I když studiemi je prokazován jen minimální přechod do mateřského mléka (100–104). Je potřebné pečlivě zvážit riziko při podávání proti prospěchu. V současnosti nejsou udávány absolutní kontraindikace (34).

Cyklosporin

Je v období kojení kontraindikován pro možnou imunosupresi a neznámý účinek na růst a nejasný vztah ke karcinogenéze (34, 105). Ale koncentrace v krvi kojených je velmi nízká (hladina není terapeutická), je málo prokázaných vedlejších účinků, a tak jsou někteří i přes konvenční zákaz přesvědčeni, že cyklosporin je možné při kojení podávat – a na malých studiích to dokazují (105).

Metotrexát

Je vylučován do mateřského mléka v nízké koncentraci, nižší než 10% hladina, která je v plazmě. Účinek na dítě není známý, předpokládána je dlouhodobá akumulace s pravděpodobnou imunosupresí, neutropenií a neznámým účinkem na růst a karcinogenezi. Je doporučeno nepodávat jej během kojení (34, 106).

Biologická léčba

Pokles hladiny infliximabu u kojených novorozenců ukazuje na přestup placentou, ale nikoliv do mateřského mléka (63).

Aplikace adalimumabu u kojící pacientky s idiopatickým střevním zánětem je závislá na důležitosti podávání pro matku (34, 105, 106).

Přehled léků užívaných pro léčbu idiopatických střevních zánětů při kojení je uveden v tabulce 5.

Ukončení těhotenství

Idiopatické střevní záněty nemají nežádoucí účinek na ukončení těhotenství, nejsou jim popisována úmrtí novorozenců.

Častější jsou: předčasné porody (< 37 týden) navýšení 1,87× a nízká porodní váha (< 2500 g) navýšení 2× (4, 78). Prognózu uvádí tabulka 6 a souhrn základních znalostí o idiopatických střevních zánětech a těhotenství tabulka 7.

Genetika

Z genetického hlediska jsou CN a UC typickým příkladem multifaktoriálně podmíněných onemocnění. Znamená to, že na jejich vzniku se podílí množství genů a výsledný klinický projev (fenotyp) je pak výrazně ovlivňován faktory zevního prostředí.

Genetický výzkum je v současnosti zaměřen především na určení tzv. kandidátních genů, které se spolupodílejí na vzniku idiopatického střevního zánětu. Tyto geny jsou lokalizovány pomocí vazebných nebo asociačních studií. Druhá část výzkumu spočívá v určení variant (mutací) v jednotlivých kandidátních genech a především ve snaze stanovit jejich fenotypový efekt. Oba tyto přístupy používají nejmodernější metody molekulární genetiky. V databázi lidských genů a dědičných onemocnění OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), dostupné na internetu (107, 108), můžeme v současné době nalézt 28 tzv. IBD (Inflammatory bowel disease) lokusů (genů). Toto číslo se však mění a kandidátních genů přibývá.

Jako první z kandidátních genů pro CN byl určen gen NOD2 /CARD1, dnestzv. IBD1 (MIM 605956), který je umístěn na chromozomu 16 a který slouží jako intracelulární receptor v monocytech při detekci bakteriálního muramyl dipeptidu. V následné kaskádě signálů ovlivňuje aktivitu imunitního systému. V genu byly nalezeny tři mutace asociované s CN: mutace L1007fsinsC způsobující posun čtecího rámce a zkrácení výsledného proteinu a missense mutace R702W a G908R, jejichž důsledkem jsou záměny aminokyseliny ve vznikajícím proteinu.

Dále byly stanoveny v chronologickém pořadí geny SLC22A4 (OCTN1) a SLC22A5 (OCTN2) – dnes jako IBD5 (MIM 606348), oblast HLA (hlavního histokompatibilitního komplexu) – dnes jako IBD3. Následovala řada genů kódujících buď interleukiny, nebo jejich receptory; silnou asociaci s oběma chorobami – CN i UC – vykazují například genetické změny v genu pro receptor interleukinu 23 (IL23R, MIM 607562, nyní též jako lokus IBD17).

Znalost fenotypového efektu jednotlivých změn v genech asociovaných s CN a UC by v budoucnu mohla umožnit predikci klinického vývoje onemocnění, včetně predikce vzniku onemocnění u potomků postižených osob. Zároveň by mohly být vytvořeny předpoklady k cílenější terapii. Protože uvedených 28 kandidátních genů pro idiopatický střevní zánět lze pokládat za geny relativně „malého účinku“. Výsledný klinický obraz choroby je výrazně ovlivněn jednak vlivy zevního prostředí, ale i kompletním genetickým pozadím (background) jedinců. Proto interpretace významu změn (mutací) v genech asociovaných s ISZ naráží na neznalost interakcí mezi nimi samými a na neznalost interakcí s ostatními geny jedince. Významnou negativní roli v interpretaci hrají i rozdíly mezi populacemi. Dosažené výsledky nejsou zatím v praxi použitelné (108, 109).

Zkratky

• CN – Crohnova nemoc
• IBD – Inflammatory bowel disease
• ISZ – idiopatické střevní záněty
• OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man
• OTIS – Organization for Teratology Information Specialists
• 6-MP – 6-merkaptopurin
• UC – ulcerózní kolitida
• WHO – Světová zdravotnická organizace

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Karel Lukáš, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

e-mail: klukas@vfn.cz