Kdy ukončit léčbu hepatitidy B?

Overview

Infekce virem hepatitidy B (HBV) je stále celosvětově zdravotním problém s měnící se epidemiologií v závislosti na řadě faktorů, především na vakcinační politice a migraci. Chronická infekce HBV je dynamický proces, který odráží interakce mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí. Ne všichni pacienti chronicky infikovaní HBV mají chronickou hepatitidu B. Ukončení léčby nukleotidovými nebo nukleosidovými analogy (NA) je závažným rozhodnutím, protože je spojeno s nebezpečím reaktivace množení viru, které se projeví vzestupem hladiny HBV DNA, aktivity ALT a zánětlivé aktivity v jaterní histologii. Nejbezpečnější je ukončit léčbu až po vymizení HBsAg, což je parametr dosažení imunitní kontroly nad infekcí HBV.

Klíčová slova:

chronická hepatitida B – tenofovir – entekavir – ukončení léčby.

Přirozený průběh a klinický obraz HBV infekce

Chronická infekce HBV je označení pro infekci virem hepatitidy B (HBV) trvající déle než 6 měsíců. Jde o dynamický proces, který odráží interakce mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí. Současná nomenklatura je založena na popisu dvou základních charakteristik chronicity – infekce versus hepatitida. Ne u všech pacientů chronicky infikovaných HBV lze prokázat chronickou hepatitidu B (1).

Strategie léčby chronické hepatitidy B

Obecně jsou možné 2 přístupy k terapii chronické hepatitidy B – léčba nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy (NA) nebo pegylovaným interferonem (PEG‑IFN) alfa. K léčbě chronické infekce HBV se v současnosti v České republice a celé Evropě používají především nukleotidová analoga (tenofovir disoproxil fumarát – TDF, tenofovir alafenamid – TAF) či nukleosidový inhibitor (entekavir – ETC), a to dlouhodobě (roky) nebo i doživotně. Uvedená NA jsou velmi účinná a mají vysokou genetickou bariéru proti vzniku rezistentních mutant viru během dlouhodobé léčby. Pacientů vhodných pro časově limitovanou léčbu (48 týdnů) PEG‑IFN alfa-2a je v současnosti mimo Asii velmi málo (1).

Pozitivní cílové body léčby nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy

Mezi obecně uznávané pozitivní cílové body léčby NA patří

• suprese hladiny HBV DNA v plazmě pod hranici detekovatelnosti (20 IU/ml) vysoce senzitivní polymerázovou řetězovou reakcí v reálném čase (RT‑PCR), 
• ztráta HBeAg a objevení protilátek anti‑HBe (sérokonverze HBeAg), nebo negativita HBeAg bez pozitivity anti‑HBe – u původně HBeAg pozitivních pacientů, 
• ztráta HBsAg a objevení protilátek anti‑HBs (sérokonverze HBsAg), nebo negativita HBsAg bez pozitivity anti‑HBs.

Většina pacientů musí být léčena NA dlouhodobě, protože tato léčba nevede k eradikaci HBV, ale jen udržuje infekci pod kontrolou, a jen zřídka dojde během léčby ke ztrátě HBsAg (1).

Kdy ukončit léčbu nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy u HBeAg pozitivních osob?

Hepatologové celého světa se ve své praxi řídí především doporučeními třech prestižních organizací – Evropské asociace pro studium jater (EASL) (1), Americké asociace pro studium jaterních nemocí (AASLD) (2) a Asijsko‑pacifické asociace pro studium jaterních nemocí (APASL) (3), ze kterých vycházejí národní doporučení včetně českých (4–5). Podle v současnosti platných doporučení všech uvedených organizací je klíčovým bodem ztráta HBeAg s/bez objevení protilátek anti‑HBe. Rozdílné názory jsou na délku konsolidační terapie NA po dosažení tohoto základního cíle, aby se minimalizovala možnost návratu replikace HBV spojené s nárůstem HBV DNA a opětovnou pozitivitou HBeAg. Podle doporučení EASL, AASLD i APASL má trvat konsolidační terapie nejméně 12 měsíců, ale podle APASL jsou preferovány 3 roky léčby. Podle AASLD je alternativou pokračovat v léčbě až do vymizení HBsAg. Délka konsolidační terapie významně ovlivňuje frekvenci relapsů po ukončení léčby NA. Podle výsledků klinické studie negativita HBeAg a nedetekovatelná HBV DNA v plazmě přetrvávaly jen u 26 % pacientů s délkou konsolidační terapie < 12 měsíců, v případě 12–18 měsíců stoupla úspěšnost na 39 % a při > 18 měsících na 71 % (Obr. 1). Kromě délky konsolidační terapie ovlivňuje výskyt virologické rekurence i věk pacienta v době dosažení HBeAg sérokonverze. U pacientů 40letých a mladších byla pravděpodobnost návratu signifikantní virové replikace významně nižší než u nemocných starších (Obr. 2) (6).

Doporučení pro ukončení léčby NA u osob původně HBeAg pozitivních jsou následující:

• pokud má léčený pacient pokročilou jaterní fibrózu nebo již jaterní cirhózu, léčba se nemá ukončovat a nemocný by měl být léčen NA trvale, 
• u pacientů s méně pokročilým jaterním procesem, u kterých došlo ke ztrátě HBeAg a objevení protilátek anti‑HBe (sérokonverze HBeAg), nebo negativitě HBeAg bez pozitivity anti‑HBe závisí rozhodnutí o ukončení léčby NA na věku pacienta:
  • pokud je pacient ve věku ≤ 40 let, je možné léčbu ukončit po 12 měsících konsolidační terapie, 
  • u pacientů starších 40 let je nutno postupovat přísně individuálně, v každém případě je nutná delší doba konsolidační terapie než 12 měsíců a možnou alternativou je léčit NA až do vymizení HBsAg.

Vždy je nutné po ukončení terapie pečlivě monitorovat hladinu HBV DNA v plazmě, aktivitu alanaminotransferázy (ALT), trvání negativity HBeAg a klinický stav pacienta, aby byla zavčas diagnostikována rekurence virové replikace, dokumentován významný vzestup aktivity ALT (flare) a objevení klinických známek dekompenzace jaterního onemocnění. V případě vzniku těchto virologických, biochemických či klinických projevů obnovené aktivity infekce HBV je nutné ihned znovu zahájit terapii NA (1–5).

Kdy ukončit léčbu léčby nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy u HBeAg negativních osob?

Podle doporučení AASLD mají být HBeAg negativní osoby léčeny až do vymizení HBsAg, dokud nebudou k dispozici přesvědčivé důkazy o možnosti ukončit tuto léčbu i před vymizením HBsAg. Doporučený postup EASL obsahuje možnost ukončení léčby nejméně po 3 letech virologické suprese HBV, pokud nejde o cirhotika. Následné pečlivé monitorování, zda nedošlo po vysazení NA k rekurenci infekce HBV, je nezbytné. Nejméně striktní je doporučení APASL. Pokud není pacient cirhotik, lze u něj ukončit léčbu NA při negativitě HBV DNA plazmě, trvající nejméně 2 roky a zaznamenané během 3 návštěv 6 měsíců od sebe. Za podobných podmínek je možné ukončit i léčbu kompenzovaného cirhotika, ale v tomto případě je nutné pečlivé monitorování po skončení léčby.

Po ukončení léčby NA nedochází k relapsu ihned. U většiny nemocných přetrvává efekt léčby 1 až 12 měsíců. Po skončení této „klidové“ fáze následuje u významné části pacientů reaktivace infekce, charakterizována vzestupem hladiny HBV DNA v plazmě, který je následován vzestupem aktivity ALT. V některých případech dochází k velmi významnému vzestupu aktivity ALT (> 10násobek horní hranice normy), což se označuje jako flare‑up. U významné části osob je vzestup hladiny HBV DNA a aktivity jen přechodný a postupně dochází k poklesu hodnot těchto parametrů. Obecně je opětovné zahájení léčby NA nutné asi u 40 % pacientů, zbývajících 60 % může zůstat bez léčby. Asi u 10–20 % pacientů vzniká neurčité (indeterminate) stadium, s hladinou HBV DNA > 2000 IU/ml, ale aktivitou ALT, která nesplňuje kritérium pro léčbu NA. Asi 20–30 % osob dosáhne setrvalou virologickou odpověď, definovanou hladinou HBV DNA <2000 IU/ml a normální aktivitou ALT. U některých z nich během 2–3letého sledování vymizí HBsAg (Obr. 3) (6).

Doporučení pro ukončení léčby NA u osob původně HBeAg negativních jsou následující:

• pacienty s pokročilou fibrózou nebo jaterní cirhózou je třeba léčit trvale, 
• osoby s méně pokročilým jaterním onemocněním je nutné léčit do vymizení HBsAg, i když k dosáhnutí tohoto cíle dochází jen výjimečně (několik málo procent ročně), 
• přibývá informací o možnosti ukončit léčbu NA před vymizením HBsAg, ale zatím je předčasné tento postup doporučovat pro rutinní praxi (1–5).

Závěr

Ukončení léčby NA u pacienta s chronickou hepatitidou B je vždy velmi závažným rozhodnutím. Pro správné načasování okamžiku ukončení léčby je nutné mít dostatek teoretických znalostí, ale i velké zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B. Po 30 letech práce s těmito pacienty se domnívám, že léčba by se měla ukončovat až po vymizení HBsAg, prokázaném opakovaně v rozmezí minimálně 6–12 měsíců. Po ukončení léčby jsou nutné kontroly HBV DNA a ALT nejprve po 3 měsících, potom za půl roku a za 1 rok. Pokud negativita HBsAg trvá, a je normální aktivita ALT, je možné sledování ukončit. Tento postup neplatí u pacientů s pokročilou jaterní fibrózou nebo cirhózou. Ty je třeba léčit trvale a léčbu neukončovat ani při vymizení HBsAg.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Petr Husa, CSc.,

Husa.petr@fnbrno.cz

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno,

Jihlavská 440/22,

625 00 Brno

Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(1): 48–50

Článek přijat redakcí: 14. 10. 2020

Článek přijat po recenzích: 29. 10. 2020