Systémová a intraperitoneální inflamace u peritoneálně dialyzovaných pacientů

Overview

U nemocných s chronickým onemocněním ledvin všech stadií je stupeň mikrozánětu nezávislým rizikovým faktorem mortality. Při peritoneální dialýze dochází k intraperitoneální aktivaci inflamace, jejíž stupeň je u stabilních pacientů bez infekčních komplikací závislý zejména na složení peritoneálního dialyzačního roztoku v souvislosti s osmotickým agens (glukóza, ikodextrin) a pufrem (laktát, bikarbonát, příp. jejich kombinace), což zároveň definuje stupeň biokompatibility těchto roztoků. Stupeň intraperitoneální inflamace ovlivňuje permeabilitu peritonea, nejsou však doklady pro to, že by přímo zvyšoval systémovou inflamaci a nekoreluje s mortalitou. Naopak systémová inflamace ovlivněná u peritoneálně dialyzovaných pacientů zejména věkem a komorbiditou, tedy faktory nezávislými na vlastní peritoneální dialýze, dlouhodobé klinické výsledky predikuje.

Klíčová slova:
biokompatibilita – ikodextrin – inflamace – peritoneální dialýza – peritoneální dialyzační roztoky

Úvod

Chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease – CKD) i jeho konečná fáze s nutností náhrady funkce ledvin dialýzou nebo transplantací jsou spojeny s aktivací mikrozánětu. Stupeň inflamace, ať posuzováno dle CRP, interleukinu 6 (IL6), TNFα či jiných markerů, je při CKD všech stadií nezávislým rizikovým faktorem mortality celkové i z kardiovaskulárních příčin [1–6]. Mikroinflamace při CKD kromě toho, že akceleruje aterogenezi, souvisí s proteino-energetickou malnutricí a kachektizací, jednou z nejčastějších příčin úmrtí v této populaci [7,8].

Aktivace zánětlivé odpovědi u nemocných s CKD

K hlavním příčinám aktivace zánětlivé odpovědi u nemocných s poruchou funkce ledvin patří retence zánětlivých cytokinů a dalších prozánětlivých molekul. Poločas zánětlivých molekul v krvi se u nefrektomovaných zvířat prodlužuje, sérové koncentrace dalších zánětlivých molekul se při poruše funkce ledvin zvyšují, případně inverzně korelují s glomerulární filtrací [9–12]. Vztah inflamace a poruchy funkce ledvin je zřejmě obousměrný, tzn. zvýšená inflamace následně dále urychluje pokles funkce ledvin [13].

U pacientů závislých na dialyzačním léčení není vždy jednoduché udržet adekvátní stav hydratace. Při případném převodnění může dojít ke změně propustnosti gastro­intestinálního traktu, což vede k translokaci bakterií, zvýšení koncentrace endotoxinu, stimulaci monocytů a zvýšenému uvolňování prozánětlivých cytokinů [14]. Koncentrace endotoxinu v plazmě se ukázala být prediktorem přežívání u nemocných s chronickým onemocněním ledvin [15].

Na aktivaci inflamace se také podílí zvýšený oxidační stres a snížení hladiny antioxidantů [16,17], ale i karbonylový stres, který mj. urychluje vznik pokročilých produktů glykace [18].

Ostatní faktory zvyšující inflamaci jsou u pacientů s renální nedostatečností stejné jako v obecné populaci – pokročilý věk, genetické vlivy, komorbidita, fokální infekce a další.

V subpopulaci dialyzovaných navíc přispívá k aktivaci inflamace i samotná dialyzační procedura. V případě hemo­dialýzy se jedná zejména o bioinkompatibilitu dialyzační membrány a přítomnost cévního přístupu, v němž může dojít k akutní i chronické infekci a tvorbě biofilmu, a dále suboptimální kvalita vody pro přípravu dialyzačního roztoku, byť ještě vyhovující oficiálním normám.

V případě peritoneální dialýzy jde analogicky o bioinkompatibilitu peritoneálních dialyzačních roztoků, trvalou přítomnost peritoneálního katétru v břišní dutině (s případným biofirem) a epizody bakteriální peritonitis nebo infekce výstupu katétru.

Intraperitoneální inflamace, ač nečiní nemocným žádné obtíže, je klinicky relevantní, neboť mění propustnost peritonea, což ovlivňuje clearance i ultrafiltraci, a v dlouhodobém horizontu urychluje fibrotizaci peritonea s narušením jeho anatomické a funkční integrity jako dialyzační membrány, což může vyústit ve ztrátu dialyzační funkce a nutnost ukončení peritoneální dialýzy a převedení na hemodialýzu [19].

Při bakteriální peritonitidě dochází ke zvýšení počtu leuko­cytů v dialyzátu vstupně s převahou neutrofilů, později v průběhu léčené infekce s převahou monocytů. V neinfikovaném dialyzátu je detekováno maximálně 100 leukocytů/ml roztoku, při bakteriální peritonitidě se počet leukocytů pohybuje obvykle mezi 3 000–15 000/ml roztoku. Současně se zvyšují cytokiny, IL1, IL6, TGFβ, TNFα. Podle poměru dialyzátové a sérové koncentrace je doloženo, že cytokiny jsou produkovány lokálně v peritoneální dutině. Přestup ze systémové cirkulace není jejich hlavním zdrojem [20]. Zvýšení hladiny IL6 a TGFβ je prokazatelné ještě 6 týdnů po klinické remisi peritonitidy [21]. Případná rekurence peritonitidy pak inflamaci dále stimuluje.

Intraperitoneální inflamaci může podporovat i implantovaný peritoneální katétr jako cizí těleso. V okolní tkáni dochází do 20 týdnů od implantace katétru ke zmnožení T-lymfocytů, makrofágů, fibroblastů, myofibroblastů a mezoteliálních buněk i bez provádění peritoneální dialýzy [22].

Poměrně překvapivým zjištěním byla skutečnost, že intraperitoneální sekrece cytokinů závisí i na velikosti objemu peritoneálního dialyzačního roztoku napouštěného do peritoneální dutiny [23]. Nemocným léčeným peritoneální dialýzou byl v náhodném pořadí ve 3 následujících dnech napuštěn dialyzát v objemu 2,0, 2,5 a 3,0 l. Bylo provedeno měření hemodynamické, clearance (urea, kreatinin, β₂-mikroglobulin, albumin, IgG, transferin) a „apperance rate“ interleukinu 6 (IL6) a TNFα. Appearance rate se počítá jako objem vypuštěného dialyzátu vynásobeno koncentrací sledované substance vztaženo na minutu prodlevy. Zvýšení objemu napouštěného roztoku zvýšilo signifikantně peritoneální clearance urey i kreatininu, ovšem za cenu zvýšení appearance rate jak IL6 (o 17 % a 43 %; p < 0,01), tak TNFα (od 14 % a 50 %; p < 0,01) při napouštění objemu 2,5 a 3 l ve srovnání s 2 l. Patogenetický mechanizmus zvýšení produkce cytokinů v závislosti na velikosti objemu dialyzačního roztoku napuštěného do peritoneální dutiny, potažmo na hydrostatickém tlaku v peritoneální dutině nebyl objasněn, je však zřejmé, že je to jev nežádoucí a je třeba brát jej při preskripci peritoneální dialýzy (PD) v úvahu.

Jednoznačně největší prostor dostal výzkum intraperitoneální inflamace v oblasti peritoneálních dialyzačních roztoků 2. generace, které byly vyvíjeny s cílem zvýšení biokompatibility. Jako její marker je obecně přijat IL6.

Studie zaměřené na biokompatibilitu PD roztoků

K prvním studiím zaměřeným na biokompatibilitu PD roztoků patří studie Cooker [24]. V randomizované kontrolované studii byly zkoumány dva PD roztoky: konvenční s nízkým pH obsahující jako pufr laktát v koncentraci 40 mmol/l a biokompatibilní s pufrem v kombinaci bikarbonátu (25 mmol/l) a laktátu (15 mmol/l), s fyziologickým pH. Pufr v suprafyziologických koncentracích je esenciální součásti PD roztoku ke korekci metabolické acidózy [25]. Studie trvala 6 měsíců a jak po 3, tak po 6 měsících došlo v biokompatibilním roztoku k signifikantnímu poklesu IL6. V séru nebyl IL6 bohužel vyšetřován [24]. Tento nález byl považován za jeden z dokladů vyšší biokompatibility pH neutrálního roztoku pufrovaného kombinačně bikarbonátem a laktátem. Byl potvrzen i v další randomizované kontrolované studie s překříženým designem. V rámci této studie byl vyšetřován i IL6 v krvi a tam nedošlo k žádným signifikantním změnám [26]. Pokud byl užit čistě bikarbonátový roztok, nedošlo ke změnám IL6 ani v dialyzátu, ani v séru, došlo však k poklesu TNFα a TGFβ v dialyzátu [27]. Další studie tyto nálezy vesměs potvrzovaly.

Na našem pracovišti jsme realizovali několik studií srovnávajících intraperitoneální inflamaci navozenou biokompatibilním glukózovým roztokem (pufrovaným kombinačně laktátem a bikarbonátem) a ikodextrinovým roztokem, který rovněž patří do 2. generace PD roztoků. Ikodextrin generuje ultrafiltraci na principu koloidní osmózy a peritoneem není prakticky vstřebáván. V klinické praxi se proto uplatní při dlouhých, např. nočních cyklech peritoneální dialýzy nebo u nemocných s vysokou permeabilitou peritonea [28]. Dává tak předpoklad pro lepší kontrolu stavu hydratace a snižuje zátěž glukózou. Ikodextrinový roztok navíc vykazuje lepší parametry biokompatibility – např. je izoosmolární s uremickým sérem, odpadá tedy faktor hyperosmolarity, dále je bezglukózový a má velmi nízkou koncentraci degradačních produktů glukózy [29]. Přesto se podle některých studií zdálo, že tento roztok více indukuje intraperitoneální inflamaci [30–32]. Tyto studie však byly prováděny u prevalentních pacientů s různou dobou léčení peritoneální dialýzou včetně těch, kteří prodělali jednu i více epizod peritonitid, což výsledky mohlo zkreslit. Navíc tyto studie měřily pouze IL6, jehož aktivity jsou pleiotropní a jehož aktivita na tkáňové úrovni je regulována jednak vazbou na jeho solubilní receptor (sIL6R), jednak interakcí s jeho signální subjednotkou – solubilním glykoproteinem 130 (sGp130). Cirkulující Gp130 funguje jako antagonista biologických funkcí IL6, vazba na sIL6R zvyšuje bioaktivitu IL6. Na našem pracovišti jsme proto navrhli a realizovali prospektivní studii srovnávající parametry IL6 v dialyzátu glukózovém a ikodextrinovém po dobu 1 roku, a to u incidentních pacientů bez epizody bakteriální peritonitis. V této studii jsme prokázali, že ve všech časových intervalech v průběhu 1 roku byly koncentrace nebo appearance rate IL6 i jeho obou solubilních receptorů signifikantně vyšší u ikodextrinového roztoku. Systémové parametry mikrozánětu však nebyly ovlivněny stejně jako propustnost peritonea, a proto je klinický význam tohoto nálezu zatím nejasný. Je možné, že sice došlo k celkové aktivaci systému interleukinu 6, ale paralelní vzestup obou solubilních receptorů bezprostřední klinický efekt eliminoval [33]. Prakticky souběžně s naší studií byla publikována i studie z Nizozemí, která dospěla ke stejným závěrům [34]. V ní byl srovnáván vliv konvenčního režimu peritoneální dialýzy (pouze standardní glukózové roztoky) a režimu PD se sníženým obsahem glukózy a degradačních produktů glukózy, který obsahoval glukózové roztoky s vyšším stupněm biokompatibility ve dne a na noc ikodextrinový roztok. Odběry pro stanovení IL6 se prováděly z nočního vypuštěného dialyzátu, ne tedy ze všech jednotlivých vaků v průběhu celého dne. Fakticky tak byl srovnáván ikodextrinový roztok s glukózovým, podobně jako v naší studii, a výsledky obou studií se shodují. IL6 v systémové cirkulaci vyšetřován ale nebyl, takže tyto studie nemohou odpovědět na otázku, zda toto signifikantní zvýšení koncentrace IL6 v dialyzátu vede ke zvýšení systémového zánětu, a potenciálně tedy i ke zhoršení dlouhodobých klinických výsledků. Problematika vztahu mezi intraperitoneální a systémovou inflamací byla řešena v dalších studiích.

Pozitivní korelace mezi intraperitoneální a systémovou inflamací se ukázala ve studii trvající 1 rok u 31 pacientů. Vyšetřený soubor je poměrně malý, navíc pacienti, kteří prodělali bakteriální peritonitis, byli ve studii ponecháváni [35]. Pokud byla studie realizována u incidentních pacientů bez bakteriální peritonitis, resp. po ev. epizodě peritonitidy, byli pacienti ze studie vyloučeni, vztah mezi intraperitoneálním a systémovým IL6 prokázán nebyl [36].

Největší studie řešící tuto problematiku byla Global Fluid Study, multicentrická, mnohonárodnostní prospektivní studie sledující 575 incidentních a 384 prevalentních pacientů po dobu až 8 let. Vztah mezi intraperitoneální a systémovou koncentrací IL6 zjištěn nebyl a autoři proto uzavírají, že se jedná o odlišné entity. Potvrzují to i další výsledky, a to, že s intraperitoneální inflamací souvisí jiné klinické faktory než se systémovou. Intraperitoneální inflamace je pozitivně asociována s peritoneálním transportem, věkem, užitím ikodextrinu a vysoce koncentrovaných glukózových roztoků a překvapivě i se systolickým krevním tlakem. Systémovou inflamaci nejvýznamněji ovlivňuje věk a komorbidita. Pouze systémová, nikoliv intraperitoneální inflamace predikuje riziko úmrtí [37].

Závěr

Závěrem je možné shrnout, že při peritoneální dialýze dochází k intraperitoneální aktivaci inflamace, jejíž stupeň je u stabilních pacientů bez infektu závislý zejména na typu použitého peritoneálního dialyzačního roztoku [38]. Stupeň intraperitoneální inflamace ovlivňuje permeabilitu peritonea, nejsou však doklady pro to, že by přímo zvyšoval systémovou inflamaci a nekoreluje s mortalitou. Naopak systémová inflamace ovlivňovaná u PD pacientů zejména věkem a komorbiditou, tedy faktory nezávislými na vlastním peritoneálním dialyzačním léčení, dlouhodobé klinické výsledky predikuje.

Studie byla financována z Národního programu udržitelnosti (NPU) č LO 1503 poskytovaného Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy.

prof. MUDr. Sylvie Opatrná, PhD.

opatrna@fnplzen.cz

I. interní klinika LF v Plzni UK a FN Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 19. 8. 2016

Přijato po recenzi 10. 10. 2016