Stane se vitamin D novým antidiabetikem?

Overview

Na základě řady poznatků z experimentálních i humánních studií lze vitamin D považovat za významný faktor snižující riziko vzniku diabetes mellitus 1. i 2. typu. V mechanizmu jeho účinku se uplatňuje přímý vliv prostřednictvím jaderných receptorů na geny kódující proteiny, související s normálními funkcemi B-buněk Langerhansových ostrůvků, a geny kódující proteiny zajišťující normální funkce imunitního systému. Uplatňuje se i nepřímo regulací homeostázy vápníku. Z klinických observačních a průřezových studií vyplývá, že existuje inverzní vztah mezi deficitem vitaminu D a vznikem poruch metabolizmu glukózy, diabetes mellitus typu 2. Výrazný deficit vitaminu D u diabetes mellitus 2. typu se jeví jako nezávislý faktor schopný predikovat zvýšené riziko budoucí kardiovaskulární mortality, rovněž u diabetes mellitus 1. typu predikuje významný deficit D vitaminu obecnou mortalitu. Deficit v časných fázích života predisponuje v experimentu i u člověka k pozdějšímu vzniku autoimunitního diabetes mellitus 1. typu. Prevence deficitu vitaminu D, zejména v této fázi života, ale i později, je tak základním předpokladem úspěchu preventivních opatření vzniku diabetes mellitus 1. typu. Jednoznačné doklady o významu korekce deficitu vitaminu D pro zlepšení metabolické kontroly u již manifestovaných diabetiků pro velmi omezený počet intervenčních placebem kontrolovaných a zejména randomizovaných studií dosud chybí. Intervenční studie často ale přinesly pozitivní ovlivnění stavů doprovázejících vlastní diabetes, jako je systolická hypertenze či endoteliální dysfunkce. Na rozdíl od manifestní formy dia­betu přinesly intervenční studie provedené u nediabetických, ale pro vznik diabetes mellitus 2. typu rizikových jedinců s přítomnou poruchou lačné glykemie či inzulinovou rezistencí pozitivní výsledky. Závěrem lze konstatovat, že již stávající vědomosti a poznatky přesvědčivě dokládají, že udržovat hladinu 25-hydroxyvitaminu D > 30 ng/ml v průběhu celého roku bez sezónních poklesů bude v každém ohledu prospěšné s řadou reálných i potenciálních zdravotních benefitů. Velkým příslibem pro klinickou praxi jsou v experimentu testované strukturální analogy vitaminu D se zachovaným účinkem na funkci imunitního systému, účinek inzulinu a funkci B-buněk a s potlačeným vlivem na kostní metabolizmus.

Klíčová slova:
deficit vitaminu D – 25-hydroxyvitamin D – diabetes mellitus 2. typu – diabetes mellitus 1. typu

Úvod

Dle WHO v roce 2009 bylo na světě více než 200 miliónů nemocných s dia­betes mellitus (DM), v roce 2030 se očekává nárůst na asi 450 milionů nemocných [1]. Uvádí se, že u 9 z 10 nových diabetiků 2. typu vzniká onemocnění v důsledku chybné životosprávy, do které je možné vhodnými režimovými a dietními opatřeními intervenovat, a ovlivnit tak podstatným způsobem vývoj diabetické poruchy [2]. V této souvislosti nabývají na významu množící se poznatky o patogenetickém vztahu mezi deficitem/nedostatečným příjmem D vitaminu a poruchami metabolizmu glukózy, jako je IFG (porušená lačná glykemie), PGT (porušená glukózová tolerance), DM obou typů či inzulinorezistence (IR). Odhaduje se, že deficitem D vitaminu trpí více než 1 bilion obyvatel na světě [3]. Pro vzájemné vztahy obou pandemií nasvědčují zejména sezónní variace bazálních glykemií a glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), jejichž hodnoty bývají vyšší v zimních měsících a nižší v letním období [4]. Obdobně v závislosti na ročním období kolísá i hladina D vitaminu – v zimě je tvorba snížená v důsledku poklesu slunečního svitu, zejména v severních oblastech, v létě je tomu naopak.

Vitamin D – mechanizmus účinku s ohledem na vznik diabetes mellitus

Většina lidských buněk, včetně B-buněk Langerhansových ostrůvků, obsahuje 1-α-hydroxylázu, jejímž prostřednictvím je 25-hydroxyvitamin D po svém vstupu do buňky hydroxylován za vzniku 1,25(OH)₂ vitaminu  D (1,25-hydroxyvitamin D) – aktivní formy schopné aktivovat jaderné receptory pro 1,25-hydroxyvitamin D. Receptory pro 1,25-hydroxyvitamin D jsou popsány a chemicky charakterizovány. 1,25-hydroxyvitamin D ve vazbě na své jaderné receptory penetruje do buněčného jádra. Zde vzniká s kyselinou retinovou finální komplex působící na D vitamin responsivní elementy. Konečným efektem je aktivace či suprese asi 200 genů, představujících přibližně 3 % lidského genomu.

S ohledem na vznik DM jsou nejdůležitější geny kódující proteiny, související s normálními funkcemi B-buněk Langerhansových ostrůvků, a geny kódující proteiny zajištující normální funkce imunitního systému, jako jsou tvorba cytokinů, transkripčních faktorů, apoptózy, regulace prezentace antigenů, funkce T-lymfocytů a další.

Pato/fyziologické poznatky o vztahu D vitaminu a metabolizmu glukózy

Jak bylo již uvedeno, B-buňky Langerhansových ostrůvků exprimují receptory pro 1,25-hydroxyvitamin D a obsahují rovněž 1-α-hydroxylázu. Aplikace 1,25-hydroxyvitaminu vede též k expresi calbindin-D28k (Ca-vazebný protein), který reguluje extracelulární koncentraci Ca⁺ a jeho influx přes membránu do intracelulárního prostoru B-buněk Langerhansových ostrůvků a periferních buněk. Po aplikaci 1,25-hydroxyvitaminu D dojde k zvýšení influxu extracelulárního Ca⁺ do intracelulárního prostoru B-buněk a k stimulaci sekrece inzulinu. Tímto mechanizmem 1,25-hydroxyvitamin D ovlivňuje významně sekreci inzulinu a citlivost tkání k inzulinu. Exprese calbindin-D28k v B-buňkách rovněž chrání před apoptózou a nekrózou, mediovanou cytokiny, tím, že inhibuje tvorbu volných radikálů.

1,25-hydroxyvitamin D se podílí rovněž na regulaci účinku inzulinu v tkáních, jednak přímo stimulací exprese receptoru pro inzulin, jednak aktivací PPAR-ς, tedy transkripčních faktorů zahrnutých v regulaci metabolizmu mastných kyselin ve svalu a tukové tkáni. Zlepšení účinku inzulinu ovlivňuje D vitamin i nepřímo cestou regulace intracelulární koncentrace Ca⁺, která musí být udržována ve velmi úzkém rozmezí pro zajištění optimálního účinku inzulinu v inzulin-dependentních tkáních. Změny koncentrace intracelulárního Ca⁺ vedou k inzulinové rezistenci poruchou přenosu inzulinového signálu s následným poklesem aktivity transportéru glukózy-4 (GLUT4).

Efekt 1,25-hydroxyvitaminu D v B-buňkách Langerhansových ostrůvků je v experimentu vyvolán koncentracemi, které přesahují 100–1 000krát fyziologické koncentrace potřebné k dosažení efektu v oblasti kostního metabolizmu.

K porozumění genezi poruch glukózového metabolizmu v souvislosti s deficitem D vitaminu přispěly vedle molekulárně biologických a experimentálních dat i výsledky z humánních studií u nediabetické populace. Uveďme alespoň 3 častěji citované, 2 prospektivní a 1 průřezovou studii s klinicko-experimentálními metodami:

Inverzní vztah mezi aktuální hladinou 25-hydroxyvitaminu D a budoucím vývojem hyperglykemie a inzulinorezistence (IR) u nediabetické populace 40–70letých popsali Forouhi et al [5]. Prediktivní význam nízkých hodnot 25-hydroxyvitaminu D prokázali i Grimnes et al v Tromso studii při 11letém sledování 4 157 účastníků. V této studii ale vztah mezi deficitem D vitaminu a budoucím vznikem DM po adjustaci na BMI ztrácel signifikanci [6].

Ve studii publikované Kayaniyii et al [7] nízké hodnoty 25-hydroxyvitaminu D u dospělých nediabetiků s přítomnými rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus 2. typu (DM2T) nezávisle a signifikantně korelovaly s horší funkcí B-buněk a výraznější IR.

Některými autory byla popsána asociace mezi vznikem DM2T, metabolickým syndromem, IFG/PGT a polymorfizmem receptorů pro 1,25-hydroxyvitamin D. Výsledky jsou výrazně ovlivněny studovanými populacemi a nejsou zatím diskutovány v souvislosti s možným klinickým využitím.

Pato/fyziologické poznatky o imunomodulačních účincích D vitaminu

Účinek 1,25-hydroxyvitaminu D jako potenciálního imunomodulátoru je unikátní v tom, že ovlivňuje funkce nejen T-lymfocytů, ale i antigen prezentujících buněk. V experimentu 1,25-hydroxyvitamin D stimuluje fagocytózu a další funkce makrofágů, aktivitu makrofágů i dendritických buněk vedoucí k zvýšené prezentaci antigenů 1,25-hydroxyvitamin D ale suprimuje. Exprese MHC 2 a adhezivních molekul nutná pro stimulaci T-lymfocytů je po aplikaci 1,25-hydroxyvitaminu D rovněž suprimována. Inhibována je i sekrece cytokinů antigen prezentujícími buňkami, které aktivují T-lymfocyty, zejména je významná inhibice klíčového cytokinu IL-12.

Předpoklad, že tímto vlivem na funkce imunitního systému může 1,25-hydroxyvitamin D ovlivňovat řadu autoimunitních dějů v B-buňkách v průběhu inzulitidy a zabránit vzniku diabetes mellitus 1. typu (DM1T), byl skutečně potvrzen v experimentu. Dlouhodobé podávání farmakologických dávek 1,25-hydroxyvitaminu D významně snížilo incidenci autoimunitního diabetu. V klinice ale farmakologické dávky vyvolávají hyper­kalcemii a další nežádoucí projevy v kostním metabolizmu.

V experimentu jsou testovány strukturální analogy D vitaminu, které si zachovávají vliv na imunitní systém a jsou schopny zabránit vzniku inzulitidy. Tato zkušenost je velkým příslibem pro klinickou praxi, představuje atraktivní možnost, jak ovlivnit destrukci B-buněk v průběhu inzulitidy a další vývoj do manifestního diabetu 1. typu či rejekci po transplantaci endo­genního pankreatu, resp. Langerhansových ostrůvků.

Vitamin D a diabetes mellitus 2. typu

Průřezové a observační klinické studie

V průřezových a observačních studiích autoři většinou (ne všichni [8]) zjišťují inverzní vztah mezi hladinami D vitaminu a/nebo příjmem vápníku a rizikem pro vznik IFG/PGT a DM2T. Závěry mnoha studií je nutné hodnotit opatrně, výsledky nejsou obvykle adjustovány na tělesnou hmotnost a fyzickou aktivitu, často chybí údaje o hladinách D vitaminu a příjmu vápníku. Srovnání výsledků často komplikují i nepřesně definované studované soubory z hlediska etnického, věku, zeměpisného určení či typu poruchy metabolizmu glukózy (recentní DM, IFG, PGT, trvání DM atd.).

Studie, ve kterých byl stanoven 25-hydroxyvitamin, byly předmětem metaanalýzy Pitase et al [8], která po korekci etnických vlivů prokázala významný negativní vztah mezi prevalencí DM2T a hladinou 25-hydroxyvitaminu D.

Recentně Parker et al [9] v metaanalýze 28 průřezových a observačních studiích, které byly publikovány v letech 1990–2009 s 99 745 účastníky, zjistili v souvislosti s vysokými hladinami 25-hydroxyvitaminu D 55% pokles rizika pro vznik DM2T a 51% pokles pro vznik metabolického syndromu.

Velmi relevantní data poskytla moderní statistická analýza dat 2 465 osob sledovaných v rámci US PLCO Cancer Sreening Trial [10]. Po adjustaci na confounding faktory byla pravděpodobnost výskytu DM2T poloviční u hladin 25-hydroxyvitaminu D > 80 nmol/l ve srovnání s hladinou < 37 nmol/l, resp. u hladin 1,25-hydroxyvitaminu D > 103 pmol/l vs < 72 pmol/l.

Významný pokles rizika vzniku DM2T u vyšších hladin 25-hydroxyvitaminu D byl prokázán i v Mini-Finland Health Survey (25-hydroxyvitamin D 75 nmol/l vs 22 nmol/l) [11].

Některé studie dobře ilustrují vliv faktorů, jako jsou etnické rozdíly či příjem vápníku, vliv těhotenství, vztah mortality a hladin D vitaminu apod.

Scrag et al z USA v NHANES III prokázali inverzní asociace mezi hladinami D vitaminu a výskytem DM2T u non--hispánské bílé populace, vztah ale nebyl zjišťován u non-hispánské populace černých obyvatel [12]. Významné etnické rozdíly na Novém Zélandě byly zjišťovány u nově diagnostikovaných DM2T a PGT. Nízké hodnoty 25-hydroxyvitaminu D byly především u původních obyvatel [13].

Pittas et al v Nurses Health Study prokázali význam společného vyššího příjmu vápníku (> 1 200 mg/den) a D vi­-taminu (> 800 IU/den); ten byl spojen s 33% poklesem rizika vzniku DM2T oproti skupině s příjmem vápníku < 600 mg a D vitaminu < 400/IU/den. Kombinovaný příjem vápníku a D vitaminu byl efektnější ve srovnání s příjmem samotného vápníku nebo D vitaminu [14].

Lau et al demonstrovali význam deficitu D vitaminu i v patogenezi poruch metabolizmu glukózy během těhotenství tím, že prokázali nezávislý vztah mezi nízkými hodnotami 25-hydroxyvitaminu D a horší kompenzací gestačního DM [15].

Ginde et al prokázali, že negativní vztah mezi obecnou mortalitou a hladinou 25-hydroxyvitaminu D je u diabetické populace mnohem silněji vyjádřený [16].

V analýze publikované Joergensenem et al se výrazný deficit D vitaminu u DM2T ukázal jako nezávislý faktor, který byl schopen predikovat zvýšené riziko budoucí kardiovaskulární (KV) mortality nezávisle na dalších KV rizikových faktorech [17].

Intervenční klinické studie

Výsledky intervenčních studií jsou obecně považovány za významnější ve srovnání s nálezy z průřezových a observačních studií. Do současné doby byla provedena řada intervenčních studií s cílem prověřit potenciální význam úpravy deficitu D vitaminu u manifestovaných poruch glukózové tolerance, resp. DM2T. Studie publikované do roku 2006 byly většinou nekontrolované a trpěly řadou metodických nedostatků. Jejich kritické zhodnocení najdeme v práci Pitase et al [8].

Sedm kontrolovaných studií, které byly publikovány později, mezi roky 2007–2010, bylo již metodicky na vyšší úrovni, vliv D vitaminu v nich byl hodnocen pomocí diabetologických parametrů, jako bazální glykemie, HbA_1c, incidence DM2T. Trvaní suplementace v těchto sledováních bylo od 2 měsíců do 7 let. Dávky D vitaminu byly v rozmezí 400 IU/den až po jednotlivou dávku 100 000 IU/den. V 5 studiích byl podáván pouze D vitamin bez vápníku. Podrobnější hodnocení těchto studií lze nalézt v některých přehledech [18–20].

Ukázalo se, že v žádné studii nepřinesli autoři jednoznačné doklady o pozitivním efektu korekce deficitu D vitaminu při léčbě manifestního diabetického syndromu.

U nemocných s IFG ale efekt suplementace D vitaminu naproti tomu prokázán byl. Pittas et al zjistili, že 3 roky trvající aplikace 700 IU/den D vi-taminu spolu s vápníkem 500 mg/den nemocným s IFG vedla k signifikantnímu poklesu glykemií a IR [21].

Pro úvahy o velikosti suplementační dávky D vitaminu jsou zajímavé následující 2 studie.

V rozsáhlé a často citované studii RECORD aplikace 800 IU/den D vitaminu, samotného či v kombinaci s Ca carbonicum 1 g/den, nedovedla zabránit vývoji DM2T ani trvale zvýšit hladinu 25-hydroxyvita-minu D > 30 ng/ml [22].

Podávání D vitaminu 40 000 IU/tý­den po 6 měsíců nevedlo k zlepšení sekrece inzulinu nebo inzulinové senzitivity ve studii Jorde et al [23].

Na možnost příznivého efektu korekce deficitu D vitaminu na jiné významné poruchy doprovázející DM upozornila studie Sugdena et al [24]. Tito autoři zjistili, že dávka 100 000 IU D2 vitaminu zlepšovala endoteliální funkce i u DM2T – jde o významný efekt vzhledem k významu poruch endoteliální funkce při nárůstu KV rizika. Ve studii byl zjišťován rovněž pokles systolického TK.

Poučení z dosud uskutečněných klinických studií

Z observačních a průřezových studií vyplývá, že nepochybně existuje inverzní vztah mezi vznikem poruch metabolizmu glukózy, DM2T a deficitem D vitaminu.

Jednoznačné doklady o významu suplementace D vitaminu, resp. korekce deficitu D vitaminu pro zlepšení metabolické kontroly u již manifestovaných diabetiků pro velmi omezený počet intervenčních placebem kontrolovaných a zejména randomizovaných studií dosud chybí, ostatní studie přinesly většinou kontradikční závěry.

Intervenční studie často ale přinesly pozitivní ovlivnění stavů doprovázejících vlastní diabetes, zejména vliv na hypertenzi je důležitý. Tyto pozitivní a klinicky zajímavé výsledky mohou být spojovány se zlepšením svalové výkonnosti a s následným event. poklesem hmotnosti i IR.

Na rozdíl od manifestní formy diabetu přinesly intervenční studie provedené u nediabetických, ale pro vznik DM2T rizikových jedinců s přítomnou IFG či inzulinovou rezistencí pozitivní výsledky. Především je citovaná již zmíněná studie Pitase et al, prokazující efekt 3leté suplementace u nemocných s IFG, u kterých došlo k poklesu glykemie i IR, na rozdíl od nesuplementovaných, u nichž došlo naopak k progresi stavu.

Je citována i studie von Hursta et al [25], kteří u nediabetických IR jihoasijských žen s deficitem D vitaminu po aplikaci 4 000 IU/den D3 vitaminu za 6 měsíců dosáhli průměrné hodnoty 25-hydroxyvitaminu D 32 ng/ml, a ženy, které ho dosáhly či přesáhly, vykazovaly zlepšení IR. Zlepšení postprandiální inzulinové senzitivity pozorovali Nagpal et al u obézních nediabetiků indiánského etnika během podávání D vitaminu [26].

Mitri et al [27] recentně popisují u nediabetických dospělých s přítomnými rizikovými faktory pro vznik DM2T zlepšení funkce B-buněk již po krátkodobé intervenci cholecalciferolem.

Intervenční studie přinesly i poučení týkající se dávek D vitaminu a formy jejich aplikace. Autoři snažící se o aplikaci velkých dávek i.m. (300 000 IU D3 vitaminu) pozorovali u některých nemocných s DM zhoršení IR i hyperkalcemické stavy [23,28].

Jiní autoři u starých žen při dávce 500 000 IU/rok D3 vitaminu zjišťovali zvýšené riziko pádů [29].

Obecně ale zkušenosti potvrzují, že nativní D vitamin není toxický v dávkách užívaných v klinické praxi, a je zdůrazňován faktor 100–1 000 mezi terapeutickou a toxickou dávkou.

V USA je recentně doporučený příjem D vitaminu 400 IU/den pro věk 51–70 let a 600 IU/den > 70 let. V probíhající diskuzi začíná převládat názor, že příjem D vitaminu by měl být vyšší, než je v uvedených doporučeních, a to zejména u diabetické populace.

Závěrem lze konstatovat, že již stávající vědomosti a poznatky přesvědčivě dokládají, že udržovat hladinu 25-hydroxyvitaminu D > 30 ng/ml v průběhu celého roku bez sezónních poklesů bude v každém ohledu prospěšné s řadou reálných i potenciálních zdravotních benefitů.

Vitamin D – diabetes mellitus 1. typu

Epidemiologické a klinické studie

Deficit D vitaminu je již dlouho považován za výrazné riziko vzniku DM1T [30]. Nepřímé doklady pocházejí z pozorování, že incidence i prevalence DM1T v severských zemích je vyšší, dále ze sezónní variace narození nemocných s DM1T (vyšší riziko vzniku DM je spojeno s narozením na jaře a v letních měsících v důsledku sníženého slunečního osvitu v době těhotenství). Vlastní onemocnění DM1T se naopak manifestuje nejčastěji v zimě [31].

Nejčastěji se citují 4 retrospektivní studie a 1 prospektivní z Evropy, které prezentují data o stavu saturace D vitaminem těhotné matky, dítěte po narození a budoucím vzniku DM1T u dítěte [32]. Ve všech stu­diích zjistili autoři inverzní vztah mezi příjmem D vitaminu během laktace nebo po narození a incidencí DM. Metaanalýza těchto dat prokázala nižší riziko pro vznik DM1T s příjmem D vitaminu v době gravidity a v časném dětství.

Na základě těchto nálezů většina autorů připisuje D vitaminu příznivý//preventivní účinek při vzniku a rozvoji autoimunity B-buněk [32]. Takovýto závěr významně podporuje i studie Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) [33], v níž měl výskyt specifických protilátek proti Langerhansovým ostrůvkům negativní korelaci s příjmem D vitaminu během gravidity.

Zde je třeba zdůraznit, i s ohledem na experimentální data, že tyto pozitivní výsledky jsou důsledkem prevence deficitu D vitaminu v kritických obdobích, jako je gravidita, laktace či časné období po narození, a ne výsledkem supersuplementace suprafyziologickými (farmakologickými) dávkami D vitaminu.

Dlouhodobé randomizované intervenční studie, prokazující vliv podávání D vitaminu na průběh již manifestního DM1T, nejsou dosud k dispozici.

V pilotní studii měl calcitriol mírný pozitivní vliv na snížení poklesu reziduální vlastní sekrece inzulinu v prvém roce po stanovení diagnózy, vliv na kompenzaci a hodnoty HbA_1c nebyl prokázán. Pokles dávky inzulinu nutné ke kompenzaci byl zaznamenán pouze přechodně, a to v prvních 6 měsících [34].

U recentních pacientů s DM typu LADA byla po 12 měsících aplikace inzulinu + D vitaminu oproti samotné léčbě inzulinem spojena se signifikantně lépe zachovanou funkcí B-buněk, bez vedlejších účinků [35].

Placebem kontrolovaná aplikace 0,25 µg 1,25-hydroxyvitaminu D po 9 měsíců u recentních nemocných s DM1T ve věku 18–39 let nevedla k snížení poklesu reziduální funkce Langehansových ostrůvků, substituční dávky inzulinu/den či hodnot HbA_1c [36].

U již manifestního DM1T predikoval významný deficit D vitaminu obecnou mortalitu, ale neměl vztah k vývoji mikrovaskulárních komplikací [37].

Poučení z dosud získaných epidemiologických a klinických dat

Na základě dostatečně solidních dokladů je většinově akceptován škodlivý vliv deficitu D vitaminu na funkci B-buněk. Deficit v časných fázích života predisponuje v experimentu i u člověka k pozdějšímu vzniku autoimunitního DM1T. Prevence deficitu D vitaminu, zejména v této fázi života, ale i později, je tak základním předpokladem úspěchu preventivních opatření vzniku auto­imunitního DM1T.

Aplikace vysokých (farmakologických) dávek aktivní formy 1,25-hydro­xyvitaminu D má výrazné imunomodulační účinky a v experimentu u laboratorních zvířat dovede zabránit vzniku inzulitidy, autoimunitního DM1T či rejekci po transplantaci. Klinické použití vysokých dávek 1,25-hydroxyvitaminu D v prevenci i v léčbě DM je limitováno hyperkalcemickými stavy a remodelačními účinky v kosti. Dostupnost strukturálních analogů 1,25-hydroxyvitaminu D otevírá nové perspektivy využití výrazných imunomodulačních účinků 1,25-hydroxyvitaminu D i u člověka [38]. Až výsledky intervenčních studií s těmito analogy samotnými, event. v kombinaci s dalšími imunomodulátory, ukážou klinický potenciál v prevenci DM1T. V současnosti je > 2 000 molekul (analogů) v různé fázi prověřování, některé jsou již v klinickém zkoušení (calcipotriol při léčbě psoriázy).

Cílem jsou analogy s co největší disociací vlivu na kalciový a kostní metabolizmus a vlivu na funkci imunitního systému, funkci B-buněk, resp. účinek inzulinu.

prof. MUDr. Karel Vondra, DrSc.

www.endo.cz

e-mail: kvondra@endo.cz

Doručeno do redakce: 26. 9. 2011