AII antagonisté (candesartan a irbesartan) v léčbě kardiovaskulárních onemocnění

Overview

Antagonisté receptoru 1 pro angiotenzin II (AIIA) v léčbě hypertenze byly nejprve doporučovány především u diabetiků a nemocných s mikroalbuminurií. Dosud byly prezentovány a publikovány výsledky několika velkých klinických studií s AIIA, které prokázaly významný renoprotektivní efekt těchto léků ve srovnání s placebem (RENAAL a IRMA), ve srovnání s amlodipinem (MARVAL a IDNT) a v kombinaci ACEI a AIIA (CALM). V roce 2002 byly prezentovány výsledky 2 velkých srovnávacích studií u hypertenze: LIFE (Losartan Intervention For Endpoints) a SCOPE (the Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives). V roce 2003 byl publikován soubor studií CHARM u nemocných se srdečním selháním a od té doby se AIIA používají jako alternativa ACEI nebo v kombinaci s ACEI. V roce 2005 byly publikovány výsledky studie MOSES (Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention), v roce 2008 byla publikována studie ONTARGET v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Roku 2009 jsme publikovali studii CORD (Comparison of reccommended doses) a v témže roce byla publikována studie ACTIVE I (AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) u nemocných s fibrilací síní. Candesartan byl použit ve studiích CALM, SCOPE, RESOLVED a CHARM, irbesartan ve studiích IRMA, IDNT a ACTIVE I.

Klíčová slova:
AII antagonisté – candesartan – irbesartan – hypertenze – srdeční selhání – fibrilace síní

V roce 1999 WHO uznala blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (AIIA) lékovou skupinou první volby v léčbě hypertenze společně s dalšími 4 lékovými skupinami (diuretika, beta-blokátory, kalciové blokátory a ACE inhibitory) [6]. Jasnou indikací pro AIIA však byl pouze suchý dráždivý kašel po ACE inhibitorech (ACEI) u pacientů, kde jsou ACEI plně indikovány (srdeční selhání, hypertrofie levé komory, stavy po infarktu myokardu a diabetická nefropatie). Tímto krokem byla rozehrána velká hra o místo v léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

AII antagonisté vytáhly první trumfy již koncem roku 2001 a začátkem roku 2002, kdy byly prezentovány a publikovány výsledky 4 velkých klinických studií s AIIA, které prokázaly významný renoprotektivní efekt těchto léků ve srovnání s placebem (RENAAL a IRMA) a ve srovnání s amlodipinem (MARVAL a IDNT) [2,7,10,12]. Studie CALM pak naznačila, že ještě větší renoprotektivní účinek by mohla mít kombinace ACEI a AIIA [10].

Studie IRMA (The effect of irbe­sartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes) hodnotila účinnost irbesartanu na progresi raného stadia renálního postižení u hypertoniků s dia­betem 2. typu ve srovnání s placebem (n = 590, sledování 21 měsíců) [12]. Proteinurie se vyvinula významně méně po léčbě irbesartanem, a to především při vyšší dávce (150 mg vs 300 mg). Irbesartan u hypertoniků s diabetem 2. typu působil nefroprotektivně nezávisle na snížení krevního tlaku.

Studie IDNT (Renoprotective effect of the angiotensin-receptor anta­gonist Irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes) u nemocných s diabetes mellitus 2. typu porovnávala irbesartan, amlodipin a placebo (n = 1 715, sledování 2,6 roku) [7]. Léčba irbesartanem vedla ke snížení rizika výskytu primárního cíle (renální funkce) ve srovnání s placebem o 20 % a ve srovnání s amlodipinem o 23 %. Léčba irbesartanem vedla ke snížení rizika selhání ledvin ve srovnání s placebem a léčbou amlodipinem o 23 %. Tyto výsledky nelze vysvětlit pouhým rozdílem v hodnotách krevního tlaku.

Několik menších studií se zabývalo srovnáním ACEI a AIIA u nemocných s diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminurií. V práci Muirheada et al byl srovnán valsartan s captoprilem v multicentrické, dvojitě slepé studii u normotenzních diabetiků (n = 122, sledování 52 týdnů) [11]. Valsartan i captopril snížily albuminurii více než placebo, rozdíl mezi léčenými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Valsartan měl ale o 1/2 méně nežádoucích účinků než captopril.

Ve studii CALM (the Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study) byl srovnán candesartan, lisinopril a jejich kombinace na mikroalbuminurii u nemocných s diabetes mellitus 2. typu (n = 199, doba sledování 12 týdnů na monoterapii, dalších 12 týdnů srovnání monoterapie s kombinací) [10]. Candesartan byl srovnatelný na pokles krevního tlaku i na poměr albumin/kreatinin v moči s lisinoprilem (byl naznačen pozitivní trend pro candesartan), kombinace pak byla statisticky významně účinnější než monoterapie.

Studie RENAAL a IRMA prokázaly, že AIIA mají nefroprotektivní efekt ve srovnání s placebem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu bez ohledu na ovlivnění výšky krevního tlaku. Studie MARVAL a IDNT prokázaly tento účinek i ve srovnání s amlodipinem. Menší studie pak naznačily podobný trend i ve srovnání s ACEI. Studie CALM naznačila možnost kombinace ACEI a AIIA u nemocných s dia­betickou mikroalbuminurií. AIIA tak mají jasnou indikaci diabetická nefropatie [1].

Trumfové eso však bylo taženo až v roce 2002 na světovém kongresu o hypertenzi v Praze, kde byly prezentovány výsledky dosud největších srovnávacích studií u hypertenze – LIFE – Losartan Intervention For Endpoints (první výsledky byly prezentovány již v Atlantě v březnu roku 2002) a studie SCOPE – the Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives [3,5].

Ve studii SCOPE byl srovnáván candesartan s jinou antihypertenzní léčbou (vyjma ACEI a AIIA) u 4 937 hypertoniků starších 70 let [5]. Mezi hlavní zařazovací kritéria patřil věk 70–89 let, systolický krevní tlak (sTK) 160–179 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak (dTK) 90–99 mm Hg. Pokud měli nemocní již zavedenou antihypertenzní léčbu, museli být převedeni na hydrochlorothiazid 12,5 mg a splnit vstupní kritéria. Poté byli nemocní randomizováni k léčbě cande­sartan 8–16 mg nebo placebo, a pokud po 3 měsících byl sTK > 160 mm Hg a/nebo dTK > 90 mm Hg, mohla být přidána libovolná antihypertenzní medikace vyjma ACEI a AIIA, tak aby bylo dosaženo uspokojivé kontroly krevního tlaku. Nemocní byli sledování 3–5 let.

Krevní tlak na konci studie ve skupině s candesartanem byl 145/80 mm Hg, což znamená pokles o 21,7/10,8 mm Hg. Krevní tlak na konci studie v placebové větvi byl 149/82 mm Hg, což představuje snížení o 18,5/9,2 mm Hg. Rozdíl v poklesu tlaku mezi oběma skupinami byl 3,2/1,6 mm Hg (p < 0,001).

Primární cíl, pokles velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP), byl o 10,9 %, což nedosáhlo statistické významnosti (p = 0,19). Statisticky významný byl pokles cévních mozkových příhod a na hranici statistické významnosti byl pokles nového diabetes mellitus (tab. 1, obr. 1).

Primární cíl byl dosažen u nemocných, kteří neměli během studie přidánu další antihypertenzní medikaci, kde pokles velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP) v candesartanové větvi byl o 19 % (p = 0,012) (obr. 2).

Srovnání hlavních výsledků obou studií ukazuje na velkou homogennost a komplexnost těchto dat (tab. 2).

Rozdíly ve výskytu infarktu myokardu byly v obou studiích minimální, ve studii LIFE 10 infarktů a ve studii SCOPE pouhých 7 nefatálních příhod.

Věk je další významnou informací ze studie SCOPE. Ve studii SCOPE > 1/5 nemocných na začátku studie a > 1/2 nemocných na konci studie byla starší 80 let, přesto efekt léčby candesartanem u nemocných, u nichž nebyla jiná antihypertenzní medikace, byl vysoce pozitivní a ukazuje na prospěšnost a bezpečnost této léčby i u populace ve vysokém věku.

AIIA tak získaly jasné místo v léčbě hypertenze, především u nemocných s diabetes mellitus, hypertrofií levé komory, po cévní mozkové příhodě a/nebo u starších pacientů [18,21].

Již v roce 1999 byla publikována studie RESOLVD, na ni navazuje v roce 2003 soubor výsledků studií CHARM u nemocných se srdečním selháním.

Studie RESOLVD (Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study). Kombinace obou léků zvýšila více ejekční frakci a snížila objemy levé komory ve srovnání s monoterapií. Bohužel v mortalitě a počtu hospitalizací byl trend opačný, nejméně událostí bylo pozorováno ve skupině enalaprilu ve srovnání s candesartanem či kombinace obou léků (candesartan 14,6 %, kombinace 15,1 % a enalapril 6,4 %) [8].

Největším výzkumným programem s candesartanem u srdečního selhání byla studie CHARM Overall [13], která se skládala ze 3 podstudií:

CHARM Alternative – sledovala vliv candesartanu v dávce 32 mg u 2 028 nemocných se systolickým srdečním selháním (EF pod 40 %) a netolerujících ACE inhibitory. Candesartan signifikantně snížil relativní riziko KV mortality či hospitalizací pro srdeční selhání o 23 % ve srovnání s placebem (HR: 0,77, 95% CI: 0,67–0,89, p = 0,0004). Klinický prospěch byl také u nemocných s nefatálním infarktem myokardu, mozkovou příhodou či potřebou koronární revaskularizace, což jasně ukázalo na příznivý vliv candesartanu u srdečního selhání (obr. 3) [4].

CHARM Added testovala cande­sartan u nemocných se symptomatickým srdečním selháním, ejekční frakcí < 40 % a již léčených ACE inhibitory, kdy candesartan byl přidán do léčby k ACE inhibitoru. Zařazeno bylo 2 548 nemocných. Výskyt primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání – byl 483 (37,9 %) u nemocných léčených candesartanem a 538 (42,3 %) u nemocných léčených placebem (p = 0,01), což prokazuje účinnost kombinace ACEI + ARB u nemocných se systolickým srdečním selháním. Důležité je, že tato kombinace byla prospěšná i nemocným, kteří byli léčeni beta-blokátory, a není třeba z ní mít obavy (obr. 4) [9].

CHARM Preserved (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) byla první ukončenou mortalitní studií u nemocných se srdečním selháním a zachovalou systolickou funkcí – ejekční frakcí > 40 %. Do studie bylo zařazeno celkem 3 023 nemocných, průměrný věk 67 let. Průměrná ejekční frakce byla 54 %, 61 % nemocných bylo NYHA II a 39 % NYHA III–IV. Diuretikem bylo léčeno 75 % nemocných, beta-blokátorem 53 % a digoxinem 30 %, blokátorem vápníkového kanálu 32 %. Průměrná doba sledování byla 36,6 měsíců a předdefinovaný primární cíl kardiovaskulární úmrtí a/nebo hospitalizace dosáhl hraniční statistické významnosti, podobně je tomu u samotných hospitalizací pro srdeční selhání (obr. 5) [22].

Celkové výsledky všech 3 podstudií jsou uvedeny v tab. 3.

Program CHARM tak stanovil roli AIIA u pacientů se srdečním selháním netolerujících ACEI a u nemocných se srdečním selháním a zachovalou ejekční frakcí [20].

V roce 2005 byla publikována studie MOSES (Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention), která srovnala dosud zlatý standard v sekundární prevenci cévní mozkové příhody a v léčbě systolické hypertenze nitrendipin s eprosartanem, což je AII antagonista s významným účinkem na sympatický nervový systém [14]. Studie MOSES jasně ukázala nový směr v léčbě systolické hypertenze a v sekundární prevenci cévních mozkových příhod – ukazuje se, že sartany obecně by měly být lékem první volby.

Odpověď, zda v sekundární prevenci infarktu myokardu jsou ACE inhibitory a sartany rovnocenné nebo je některá skupina lepší, přinesla stu­-die ONTARGET. Studie sledovala 25 577 nemocných s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou chorobou dolních končetin či mozku, nebo s diabetes mellitus a orgánovým poškozením. Studie neprokázala rozdíl mezi telmisartanem a ramiprilem, ale neprokázala ani superioritu kombinace ACEI a AIIA. Naopak zřetelně upozornila na nebezpečí zhoršení renálních funkcí při léčbě kombinací obou preparátů [19].

Studie CORD A randomizovala 4 016 nemocných s krevním tlakem (TK) < 160/100 mm Hg, kteří byli léčeni ACE inhibitorem > 3 měsíce a kteří byli v jeden den převedeni na léčbu losartanem. Převod na losartan byl bezpečný a nedošlo k vzestupu krevního tlaku. Studie CORD B srovnala ramipril a losartan u 3 813 hypertoniků a neprokázala rozdíl v účinku na krevní tlak mezi losartanem a ramiprilem [16,17].

V květnu roku 2009 byla ukončena klinická studie ACTIVE I – irbesartanová větev (AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) [15].

Program ACTIVE měl dvojí randomizaci. V první části byli nemocní zařazeni buď do ACTIVE W – clopidogrel + + ASA vs warfarin (6 507 nemocných), nebo do ACTIVE A – clopidogrel + ASA vs ASA (7 554 nemocných). Pokud nemocní z ACTIVE W i A splnili zároveň kritéria pro další randomizaci, byli zařazeni do části ACTIVE I.

Studie ACTIVE I zahrnula 9 016 pacientů, kteří byli randomizováni na irbesartan a placebo. Vstupním kritériem byla dokumentovaná fibrilace síní (jakákoli forma), sTK > 110 mm Hg a některý z dalších rizikových parametrů jako věk > 75 let, hypertenze, anamnéza cévní mozkové příhody, ejekční frakce < 45 % a další.

Na irbesartan bylo randomizováno 4 518 nemocných, průměrného věku 69,5 let, 39,2 % byly ženy a v 66,0 % měli permanentní fibrilaci síní. Na placebo bylo randomizováno 4 498 nemocných, průměrného věku 69,6 let, 39,3 % byly ženy a v 64,4 % měli permanentní formu fibrilace síní. Srdeční selhání mělo 32,3 % v irbesartanové větvi a 31,6 % ve větvi placebové. Krevní tlak byl v obou větvích stejný 138/83 mm Hg, resp. 138/82 mm Hg a tepová frekvence 75,3 vs 74,9 tepů za min. V obou větvích nemocní dostávali téměř ve 2/3 ACE inhibitory (60,2 % vs 60,6 %) a v nadpoloviční většině beta-blokátory (54,4 % vs 54,6 %). Nelišila se léčba kalciovými blokátory, alfa-blokátory, antiarytmiky a digoxinem.

Krevní tlak poklesl v irbesartanové větvi o 6,84/4,51 mm Hg, na placebu o 3,93/2,63 mm Hg, rozdíl v poklesu tedy činil 2,91/1,88 mm Hg ve prospěch irbesartanu.

Primární cíl studie ukazuje tab. 4.

Sekundární cíle ukazuje tab. 5.

Výsledky studie ACTIVE můžeme shrnout:

1. U normotenzní populace s fibrilací síní snižuje irbesartan krevní tlak o 3/2 mm Hg. V této souvislosti:
   
   • nedošlo ke snížení cévních mozkových příhod, infarktů myokardu a vaskulární smrti;
   • došlo k signifikantnímu snížení srdečního selhání o 14 %;
   • bylo prokázáno výrazné snížení cévních mozkových příhod, tranzitorních atak a embolizací o 13 %.
2. Výrazné snížení opakovaných příhod vedlo k statisticky významnému snížení počtů hospitalizačních dní.
3. Irbesartan byl dobře tolerován.
4. Analýza podskupin ukázala, že větší prospěch měli nemocní, kteří neužívali beta-blokátor.

Studie ACTIVE-I je významným potvrzením role AIIA v tzv. upstream terapii fibrilace síní.

Závěr

Studie s candesartanem a irbesartanem výrazně obohatily naše znalosti o postavení AIIA v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Průkopnické byly studie s irbesartanem u nemocných mikroalbuminurií – IRMA a IDNT, na které navázala studie CALM prokazující dobrý efekt kombinace candesartan a lisinopril.

Studie SCOPE (s candesartanem) byla před 10 lety skutečným trumfovým esem pro AII antagonisty v léčbě hypertenze. Candesartan byl stejně účinný na tvrdé cíle (mortalita, IM) jako zavedená a doporučovaná antihypertenziva a byl účinnější v prevenci cévní mozkové příhody a rozvoje nového diabetes mellitus.

Komplex studií CHARM ukázal především, že candesartan je dobrá alternativa u nemocných se srdečním selháním netolerujících ACE inhibitor, naznačil možnost kombinace candesartanu s ACE inhibitory u nemocných se srdečním selháním a stanovil postavení candesartanu u nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (ne úplně správně diastolického srdečního selhání).

Studie ACTIVE I s irbesartanem potvrdila význam blokády renin-angiotenzinové osy u nemocných s fibrilací síní – tzv. upstream terapie.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a Euro­pean Regional Development Fund Project FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc, FESC

www.fnbrno.cz

e-mail: jspinar@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 24. 8. 2012

Přijato po recenzi: 30. 8. 2012