#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Inkretinová léčba a metabolický syndrom


Authors: Š. Svačina
Authors‘ workplace: III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Published in: Vnitř Lék 2011; 57(4): 417-421
Category: 12th national Symposium diabetes, "Diabetes and Gastroenterology", Hradec Kralove, 4 to 5 June 2010

Overview

Inkretinová léčba zahrnuje léčbu inkretinovými analogy (exenatid a liraglutid) a tzv. inkretinovými enhencery (gliptiny, resp. DPP-4 inhibitory – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin). Tato moderní léčba diabetu obvykle vede u diabetiků 2. typu k úspěšné redukci glykemie lačné i postprandiální a glykovaného hemoglobinu. Současně však významně zlepšuje všechny složky metabolického syndromu (dyslipidemii, hypertenzi, systémový zánět). Inkretinová analoga snižují také hmotnost, DPP-4 inhibitory jsou hmotnostně neutrální. U obou skupin léků se předpokládají pozitivní kardiovaskulární efekty a není zatím jisté, zda jsou přímo či nepřímo působené zlepšenou kompenzací složek metabolického syndromu.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – inkretinová analoga – gliptiny – exenatid – liraglutid – sitagliptin – vildagliptin – saxagliptin – linagliptin – obezita – metabolický syndrom

Úvod

U celé řady antidiabetik byl v minulosti popsán efekt na zlepšení kompenzace některých složek metabolického syndromu [1]. Inzulinové senzitizéry snižují např. krevní tlak a pioglitazon zlepšuje i dyslipidemii, metformin má pozitivní kardiovaskulární efekty a někdy mírně snižuje hmotnost [2]. Zásadní komplexní efekt na složky metabolického syndromu je však spojován až s tzv. inkretinovou léčbou.

Léčba založená na inkretinech

V letech 2008–2009 byl do léčebné praxe zaveden nový léčebný princip – ovlivnění inkretinového systému [3]. Dvě nové skupiny, tzv. inkretinové enhencery (blokátory dipeptidázy-4 neboli gliptiny) a inkretinová analoga, se rychle staly velmi úspěšnými antidiabetiky. Je přitom zajímavé, že určitou blokádu DPP-4 mají i některé starší léky, např. metformin [4], a některé statiny.

Inkretinové enhencery

První zmínky o antidiabetickém efektu blokády dipeptidázy-4 v literatuře pocházejí z roku 1998 a klinické studie s blokátory tohoto enzymu pak byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005. O 3 roky později se stal tento princip v klinické praxi běžným. Ve vývoji je dnes nejméně 10  látek ze skupiny tzv. gliptinů [5]. V klinickém užívání jsou nyní 4: sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus) a saxagliptin (Onglyza), linagliptin (Ondero). Jsou to hmotnostně neutrální, úspěšná, per­orálně podávaná antidiabetika.

Všechny tři látky snižují glykovaný hemoglobin o asi 1 % v monoterapii. Pokud jde o kombinace s metforminem, bylo nejprve prokázáno, že oba léky jsou v účinku na HbA1c prakticky ekvivalentní metforminu. V dalších studiích bylo u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii prokázáno, že přidání např. vildagliptinu či sitagliptinu vede znovu k poklesu HbA1c, a to asi o 1 % během půlroční léčby. Překvapivým zjištěním bylo, že gastrointestinální vedlejší příznaky byly častější u pacientů léčených samotným metforminem v porovnání s pacienty léčenými kombinací.

Inkretinová analoga

Endogenní glukagon like peptid-1 se rozkládá rychle endogenní dipeptidázou-4. Kromě výše uvedené blokády dipeptidázy-4 a prodloužení efektu endo­genního GLP-1 je možné podávat látky rezistentní k dipeptidáze a zachovávající si efekt GLP-1. Prvním takovým inkretinovým mimetikem se stal injekčně podávaný exenatid – Byetta [3].

Exenatid (syntetický exendin-4) patří mezi tzv. inkretinová mimetika. Je v klinickém užívání již několik let v USA, od roku 2009 i u nás. Byl zachycen ve slinách americké ještěrky Gila monster, kde pravděpodobně působil jako inkretin. Je dobře tolerován a kromě toho, že výrazně snižuje glykemie bez vyvolání hypoglykemie, zlepšuje i sekreci endogenního inzulinu.

Liraglutid firmy Novo je inkretinový analog modifikovaný přidáním lipidového řetězce. Je již registrován a je možné ho podávat i u nás.

Oba léky je nutno podávat injekčně – exenatid (Byetta) 2krát denně, liraglutid (Victoza) 1krát denně. Až u poloviny pacientů vyvolávají dyspeptický syndrom, který však během několika týdnů mizí, a jen ojediněle je nutno lék vynechat. Snižují lačné i postpran­diální glykemie nejméně 4 mechanizmy – inzulinotropním efektem závislým na glukóze, supresí vysokých hladin glukagonu, zpomalením vyprazdňování žaludku a snížením příjmu jídla.

Na sekreci inzulinu působí jen v případě elevace glykemie. Sekrece inzulinu trvá, pokud je glykemie zvýšena, a pak se ztratí. Ani exenatid ani liraglutid tak nevyvolávají hypoglykemie a jsou schopny upravit i tzv. časnou fázi sekrece inzulinu, která chybí u diabetika 2. typu.

Zpomalují rovněž kinetiku žaludku. Prodlužují setrvání stravy v žaludku u zdravých i u diabetiků 2. typu. Snižují tak postprandiální glykemie. S tímto působením souvisí i nejčastější vedlejší účinek – nauzea.

Exenatid i liraglutid snižují podle studií příjem potravy až o 20 % a výrazně redukují hmotnost. Efekt na redukci hmotnosti přetrvává a hmotnost klesá i v 3letých studiích s exenatidem na rozdíl od efektu na kompenzaci diabetu, kdy se HbA1c sníží, ale už dále neklesá. Pod vlivem exenatidu dochází k regeneraci a neogenezi β buněk a zároveň i snížení apoptózy β buněk. Zvětšuje se tak celková hmotnost β buněk.

Ve vývoji jsou léky podávané i v intervalech 1–2 týdnů – depotizovaný exenatid – Byetta once weekly, albiglutid a taspoglutid [5]. Studie s taspoglutidem byly v září roku 2010 pro vedlejší účinky zastaveny.

Inkretinová léčba ovlivňuje všechny 3 důležité složky metabolického syndromu – krevní tlak, obezitu i dyslipidemii.

Inkretinová léčba a krevní tlak

Diabetes typicky koinciduje s hypertenzí, a je proto důležité pohlížet rovněž při léčbě na obě onemocnění společně. Část antihypertenziv snižuje výskyt diabetu nebo snižuje inzulinorezistenci [6]. Nemají přitom velmi pravděpodobně přímý vliv na sekreci inzulinu. Významně však mohou ovlivňovat také proteinurii při diabetické nefropatii (ACE inhibitory a další). Významným úspěchem léčby hypertenze u diabetiků je zavedení nové třídy antihypertenziv – inhibitoru reninu aliskirenu s výrazným antiproteinurickým efektem [7]. To je po mnoha létech uplatnění nové třídy antidiabetik v léčbě hypertenze. Naopak některé jiné zkoušené třídy antihypertenziv – testované mimo jiné pro antiproteinurický efekt – nebyly úspěšné. Inkretinová léčba snižuje krevní tlak velmi významně [8]. Je tak možné, že další vývoj povede k vytvoření nové třídy antihypertenziv na inkretinovém principu, ač přesný mechanizmus tohoto efektu neznáme.

Pokles krevního tlaku byl v mnoha studiích popsán po inkretinových analogách exenatidu i liraglutidu i po DPP-4 inhibitorech sitagliptinu, vildagliptinu a saxagliptinu u diabetiků 2. typu [3,8]. Tato antidiabetika nevyvolávají hypoglykemie, a proto nepřekvapí, že byl efekt testován i u hypertoniků bez diabetu (tab. 1) [9,10]. V zaslepené studii s placebem a dvěma dávkami sitagliptinu, 100 a 50 mg 2krát denně, byl sitagliptin podáván diabetikům s mírnou hypertenzí po dobu 5 dnů. Krevní tlak klesal mírně a 5. den, podle dávky, o 2–3 mm Hg systolického i diastolického krevního tlaku. Exenatid, podávaný u nás již běžně jako injekční antidiabetikum, rovněž významně snižuje krevní tlak [11]. Obr. 1 ukazuje pokles krevního tlaku při podávání exenatidu u diabetiků 2. typu v monoterapii. To potvrdily i další zaslepené studie s exenatidem [12]. Grafy jsou ze studií s podáváním inkretinového analoga liraglutidu (obr. 2) v kombinaci s dalšími antidiabetiky v souboru studií LEAD [3]. Liraglutid vede k významnému poklesu krevního tlaku, který bývá srovnáván až se studiemi s antihypertenzivy. Prakticky všechny studie s liraglutidem v programu LEAD ukázaly významný pokles krevního tlaku. Toto snížení průměrně o 5,6 mm Hg je srovnáváno s anti­hypertenzivy ve studii ADVANCE [13]. Lze nepřímo odhadovat, že takové snížení znamená u diabetika až 18% snížení kardiovaskulárního rizika.

Table 1. Exenatid u 299 pacientů s MS bez DM za 16 týdnů [10].
Exenatid u 299 pacientů s MS bez DM za 16 týdnů [10].

Image 1. Monoterapie exenatidem: Pokles krevního tlaku. Podle [11].
Monoterapie exenatidem: Pokles krevního tlaku. Podle [11].

Image 2. Pokles krevního tlaku po liraglutidu ve studiích LEAD.
Pokles krevního tlaku po liraglutidu ve studiích LEAD.

Podle zmíněné studie se zdá, že, podobně jako u sitagliptinu, je působení na pokles krevního tlaku signifikantní, ale je menší u nediabetiků než u diabetiků.

Z DPP-4 inhibitorů (tzv. inkretinové enhencery) je to např. vildagliptin, po němž je u diabetiků doložen pokles krevního tlaku (obr. 3) [3].

Image 3. Vildagliptin a krevní tlak. Podle [21].
Vildagliptin a krevní tlak. Podle [21].

Lze tedy shrnout, že dnes užívané léky působící na inkretinovém principu, ať již ze skupiny DPP-4 inhibitorů či inkretinových analog, nepochybně snižují krevní tlak u diabetiků a mírně i u nediabetiků. Mechanizmus, jakým inkretinová mimetika či analoga takto významně snižují krevní tlak, je nejasný.

Inkretinová analoga a hmotnost

O problematice inkretinových analog a hmotnosti jsme referovali ve Vnitřním lékařství podrobně již v minulém roce [14]. Jen stručně zopakujme, že hmotnostní neutralita je prokázána u diabetiků 2. typu u sitagliptinu, vilda­gliptinu i saxagliptinu. Exenatid trvale snižuje hmotnost u diabetiků 2. typu v 3leté studii [15] a ve výše uvedeném sledování u nediabetiků (tab. 1). Ve 3,5leté studii redukuje hmotnost 84 % diabetiků 2. typu (obr. 4). Po liraglutidu klesá hmotnost u diabetiků v 1. roce a dále stagnuje. Efekt na redukci hmotnosti u nediabetiků s metabolickým syndromem byl exaktně popsán v zaslepené studii [16].

Image 4. Srovnání poklesu HbA1c a hmotnosti v 3,5leté studii s exenatidem. Podle [15].
Srovnání poklesu HbA1c a hmotnosti v 3,5leté studii s exenatidem. Podle [15].

Inkretinová analoga a dyslipidemie

Klasická dyslipidemie metabolického syndromu je charakterizována poklesem HDL-cholesterolu, vyššími triglyceridy a výskytem malých denzních LDL částic [2].

Efekt na vzestup HDL-cholesterolu je u studií s inkretinovou léčbou u diabetiků 2. typu zaznamenáván nejčastěji [17,18], dále je obvykle popsán efekt na snížení triglyceridů. Typický dlouhodobý účinek ukazuje např. 3,5letá studie s exenatidem [15] (tab. 2). Je zajímavé, že ve studiích s nediabetiky signifikantní vzestup HDL v souvislosti s exenatidem popsán nebyl (tab. 1). Snížení obsahu malých denzních LDL částic je popsáno již ve velmi starých studiích [19]. Typický efekt na snížení triglyceridů a vzestup HDL-cholesterolu je popsán prakticky ve všech studiích s gliptiny.

Table 2. Zlepšení ukazatelů kardiovaskulárního rizika po 3,5 letech léčby exenatidem (N = 151) [15].
Zlepšení ukazatelů kardiovaskulárního rizika po 3,5 letech léčby exenatidem (N = 151) [15].

Další složky metabolického syndromu a inkretinová léčba

V dalších studiích s inkretinovou léčbou [18,20] byl prokázán pokles jaterní steatózy a pokles systémového zánětu, tedy pokles CRP. Antiaterogenní působení inkretinové léčby je tedy velmi komplexní.

Závěr

Inkretinovým mechanizmem působící antidiabetika, jak DPP-4 inhibitory, tak inkretinová mimetika, zlepšují nejasným mechanizmem složky metabolického syndromu od krevního tlaku až po dyslipidemii a systémový zánět. Dochází tak nepochybně k významnému snížení kardiovaskulárního rizika. Tento efekt na složky metabolického syndromu je podle několika studií pravděpodobně přítomen i u nediabetiků s metabolickým syndromem. Není tedy vázán na pokles glykemie. Bylo zahájeno mnoho dalších studií s inkretinovými analogy i DPP-4 inhibitory s cílem prokázat kardiovaskulární efekty jako primární cíl studie. S ohledem na komplexní efekt této léčby na metabolický syndrom je velmi pravděpodobné, že se i kardiovaskulární efekty podaří přímo prokázat.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
www. lf1.cuni.cz
e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 13. 2. 2011


Sources

1. Svačina Š. Diabetologie. 1. vyd. Edice Lékařské repetitorium. Sv. 2. Praha: Triton 2010.

2. Svačina Š et al. Metabolický syndrom. Praha: Triton 2010.

3. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. 1. vyd. Praha: Mladá Fronta 2010.

4. Svačina Š. Postavení metforminu jako antidiabetika první volby. Vnitř Lék 2010; 56: 1225–1227.

5. Svačina Š. Potenciální nová antidiabetika v příštím desetiletí. Vnitř Lék 2009; 55: 429–433.

6. Svačina Š. Hypertenze při obezitě a diabetu. Praha: Triton 2007.

7. Widimský J jr, Slíva J. Přímé inhibitory reninu: nová léková skupina antihypertenziv. Farmakoterapie 2008; 8: 569–571.

8. Rizzo M, Rizvi AA, Spinas GA et al. Glucose lowering and anti-atherogenic effects of incretin-based therapies: GLP-1 analogues and DPP-4-inhibitors. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18: 1495–1503.

9. Mistry GC, Maes AL, Lasseter KC et al. Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on blood pressure in nondiabetic patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 2008; 48: 592–598.

10. Bhushan R, Elkind-Hirsch KE, Bhushan M et al. Exenatide use in the management of metabolic syndrome: a retrospective database study. Endocr Pract 2008; 14: 993–999.

11. Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2008; 30: 1448–1460.

12. Gill A, Hoogwerf BJ, Burger J et al. Effect of exenatide on heart rate and blood pressure in subjects with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study. Cardiovasc Diabetol 2010; 9: 632.

13. Patel A. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.

14. Svačina Š. Léčba obézního diabetika. Vnitř Lék 2010; 56: 1078–1081.

15. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275–286.

16. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L et al. NN8022–1807 Study Group. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009; 374: 1606–1616.

17. Grieve DJ, Cassidy RS, Green BD. Emerging cardiovascular actions of the incretin hormone glucagon-like peptide-1: potential therapeutic benefits beyond glycaemic control? Br J Pharmacol 2009; 157: 1340–1351.

18. Chilton R et al. Weight loss, glycemic control, and changes in cardiovascular bio­markers in patients with type 2 diabetes receiving incretin therapies or insulin in a large cohort database. Diabetes Care 2010; 33: 1759–1765.

19. Juntti-Berggren L, Pigon J, Karpe F et al. The antidiabetogenic effect of GLP-1 is maintained during a 7-day treatment period and improves diabetic dyslipoproteinemia in NIDDM patients. Diabetes Care 1996; 19: 1200–1206.

20. Horton ES et al. Weight loss, glycemic control, and changes in cardiovascular biomarkers in patients with type 2 diabetes receiving incretin therapies or insulin in a large cohort database. Am J Med 2011; 124 (1 Suppl): S35–S53.

21. Bosi E, et al. Presented at ADA Annual Meeting, June 22-26, 2007; Chicago, IL. Abstract 521-P

Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicine
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#