Diabetes mellitus a jaterní cirhóza

Riziko rozvoje diabetes mellitus u nemocných s jaterní cirhózou výrazně stoupá, zejména u nemocných s jaterním onemocněním na podkladě hereditární hemochromatózy, autoimunitní hepatitidy, nealkoholové steatohepatitidy a chronické infekce virem hepatitidy C. Prognóza nemocných je určována zejména pokročilostí jaterního onemocnění a přidruženými komplikacemi z něho plynoucími. Pokročilé jaterní onemocnění modifikuje terapii jak diabetu, tak i diabetes ovlivňuje léčbu vlastního jaterního onemocnění, zejména asociované portální hypertenze. Autoři přinášejí krátký přehled jednotlivých chorob s vyšším výskytem diabetu a specifika léčby.

Klíčová slova:
jaterní cirhóza – diabetes mellitus

Úvod

Jaterní cirhóza je konečným stadiem mnoha jaterních onemocnění. Přesná hranice mezi méně závažnou jaterní fibrózou a jaterní cirhózou, která je kromě přítomnosti vazivových sept a nekrózou hepatocytů charakterizována i přítomností uzlovité regenerace, prakticky neexistuje. Zlatým standardem pro diagnózu stále zůstává jaterní biopsie, i když v případě jasného klinického nálezu je pro diagnózu postačující charakteristický nález na zobrazovacích vyšetřeních (UZ, CT) a typický laboratorní obraz s alterací jaterního souboru, koagulopatií a hypoalbuminemií. Vzhledem k poruše portální cirkulace je toto onemocnění spojeno též se syndromem portální hypertenze. Klinická manifestace jaterního onemocnění poté závisí jak na tíži dysfunkce jaterního parenchymu, tak na tíži asociované portální hypertenze a může se pohybovat od zcela bezpříznakového stadia až po stavy ohrožující život nemocného. Pro popis tíže jaterní insuficience je nejčastěji používána Childova-Pughova klasifikace rozdělující nemocné do 3 kategorií (tab. 1).

Závažnost portální hypertenze můžeme posoudit buď přímo invazivním měřením portosystémového gradientu (normální hodnoty tlaku v portální žíle jsou do 5 mm Hg), či nepřímo endoskopickým vyšetřením, popřípadě pomocí zobrazovacích metod (UZ, CT, MRI).

Dysfunkce jater, jako jednoho z hlavních orgánů glycidového metabolizmu, je spojena i s výskytem poruchy metabolizmu glukózy, která je popisována již od začátku minulého století. Poruchu glukózové tolerance nalézáme až u 80 % nemocných, manifestní diabetes mellitus u 15–20 % nemocných. Příčiny tohoto stavu, označovaného někdy jako „hepatogenní diabetes“, nejsou zcela jasné a kromě nutričního stavu, vlivu prostředí nebo hormonálních interakcí se uplatňuje také tíže dysfunkce hepatocytů. Základní charakteristikou je v úvodu přítomná periferní inzulinová rezistence a chronická hyperinzulinemie. Rozvoj manifestního diabetu je pak spojen s progredující dysfunkcí β buněk pankreatu, která je u nemocných s jaterní cirhózou významně modifikována etiologií jaterního onemocnění. U nemocných s jaterní cirhózou a diabetem se většinou nevyskytují klasické rizikové faktory jako věk, BMI a rodinná zátěž. I výskyt pro diabetes typických komplikací ve smyslu mikro- a makroangio­patií je významně nižší v porovnání s nemocnými bez jaterní cirhózy a prognóza nemocného je určována spíše tíží jaterní insuficience a asociované portální hypertenze. Na druhou stranu je však asociace diabetu pro nemocné s jaterní cirhózou významným rizikovým faktorem a je spojena s vyšší úmrtností [1]. Asociovaný diabetes mellitus je i rizikovým faktorem rozvoje další závažné komplikace jaterní cirhózy, kterou je hepatocelulární karcinom [2,3].

Jaterní onemocnění modifikuje i strategii léčby diabetu a v některých případech naopak znesnadňuje léčbu komplikací portální hypertenze.

V praxi diabetologa je vhodné myslet při vyšetření nemocného s diabetem nebo poruchou glukózové tolerance i na možnou asociaci s jaterním onemocněním. Mezi onemocnění, která mohou vést ke vzniku jaterní cirhózy a mají výrazně vyšší riziko rozvoje diabetu, patří zejména nealkoholová steato­hepatitida, hereditární hemochromatóza, autoimunitní he­patitida a chronická infekce virem he­patitidy C. Proto by bylo vhodné na tyto choroby v diagnostickém algoritmu myslet i v ordinaci diabetologa.

Hereditární hemochromatóza

Hereditární hemochromatóza je autozomálně recesivně dědičné onemocnění s nízkou fenotypovou penetrancí. Genetický defekt je v úrovni genu pro HFE protein inhibující vstřebávání železa enterocytem (inhibice transferinu). 80 % nemocných s klinicky diagnostikovanou genetickou hemochromatózou má v HFE genu mutaci C2812Y (výměna aminokyseliny cysteinu za tyroxin). V naší populaci je výskyt této mutace poměrně vysoký a je udáván v rozmezí 9–10 %. Výskyt homozygotní formy má prevalenci 1 : 300–800, takže se jedná vůbec o jednu z nejčastěji přenášených genetických chorob. Klinická manifestace je však méně výrazná a podílí se na ní řada dalších faktorů (pohlaví, vrozené vlohy k fibrogenezi). Naopak, 5–15 % homozygotů klinicky manifestní hemochromatózu nevyvine. Akumulace železa probíhá v parenchymatózních orgánech a následně v retikuloendotelovém systému, z čehož plynou i klinické projevy onemocnění. Dominuje postižení jater až s rozvojem jaterní cirhózy, při kterém je fibrogeneze zprostředkována zejména aktivovanými hvězdicovými buňkami. Může dojít k rozvoji kardiomyopatie, atropatie a hypogonadotropického hypogonadizmu. Dia­betes mellitus lze prokázat u 53–80 % manifestně nemocných. Naopak, prevalence hemochromatózy se u diabetiků pohybuje kolem 1,3 %, takže hereditární hemochromatóza není jasným etiologickým faktorem [4]. Nadbytek železa snižuje sekreci inzulinu i glukózovou toleranci již v časných fázích onemocnění. V patogenezi vzniku dia­betu u těchto nemocných se spolu s rozvojem inzulinové rezistence, která je vlastní i dalším jaterním chorobám, uplatňuje i oxidativní poškozením β buněk pankreatu vlivem katalytické funkce železa.

Diagnostika této choroby je poměrně snadná. Kromě vysoké saturace transferinu (nad 60 % u mužů a nad 50 % u žen) nalézáme typicky vysoké hodnoty ferritinu, obvykle tisícové. Hodnoty jaterních aminotransferáz však bývají většinou zvýšené jen mírně. V současné době je možné provést i genetické vyšetření a stanovit nejčastější mutace (C282Y, H63D a S65C). Jaterní biopsie pak v některých případech není nutná. V případě jejího provedení zjišťujeme vysokou koncentraci železa v jaterní sušině (norma do 35 μmol/ g). Přínosná jsou i zobrazovací vyšetření, zejména magnetická rezonance [5]. Léčba je založena na provádění pravidelných krevních odběrů. Včasné zahájení je prevencí vzniku těžkých orgánových komplikací a v počátečním stadiu choroby vede i ke zlepšení glukózové tolerance. V počátku léčby jsou krevní odběry prováděny týdně a dále dle hodnot ferritinu (hodnoty se udržují pod 50 μg/ l).

Autoimunitní hepatitida

Autoimunitní hepatitida (AIH) je chronické zánětlivé onemocnění jater zatím ne zcela jasné etiologie se zcela typickými projevy autoimunitní choroby. Častěji postihuje mladé ženy (poměr muži : ženy je 1 : 4), ale výjimkou nejsou ani dětští pacienti a nemocní ve věku nad 60 let. Incidence choroby je asi 1–2/100 000. Typická je vazba na HLA B8, DR3 a DR4. K poškození hepatocytů dochází zejména T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxickou reakcí. Velice často bývají s autoimunitní hepatitidou asociovány i další autoimunitně podmíněné choroby, zejména tyreoditida, vitiligo, celiakie, ulcerózní kolitida a diabetes mellitus 1. typu. Na rozdíl od hereditární hemochromatózy bývá zvýšení jaterních aminotransferáz výrazné. Do diagnostické mozaiky patří i typická hypergamaglobulinemie a pozitivita cirkulujících autoprotilátek. Nejčastěji nalézáme protilátky antinukleární (AIH I. typu), protilátky proti hladkému svalu (ASMA), ANCA protilátky a protilátky proti jaterním a ledvinným mikrozomům (LKM1, AIH II. typu). Definitivní diagnóza je v tomto případě ale až histologická. Základem léčby je kombinovaná imunosupresivní terapie (kortikosteroidy, azathioprin, cyklosporin).

U nemocných s AIH a diabetem současně bývá tato léčba problematičtější, a zejména při vyšších dávkách glukokortikoidů bývá spolupráce diabetologa a hepatologa nezbytná.

Chronická infekce virem hepatitidy C

Chronická infekce virem hepatitidy C (RNA virus z čeledi Flaviviridae) je dalším onemocněním z řady jaterních chorob, u kterých je asociace diabetu vyšší než v běžné populaci nemocných se stejně pokročilým jaterním onemocnění. U nemocných s chronickou hepatitidou C je zvýšení rizika sice mírné, ale signifikantní a v porovnání se stejně rizikovými nemocnými téměř dvojnásobné. Příčiny tohoto stavu se stále studují a budou jistě multifaktoriální. Často je citována přímá interakce viru a inzulinové signální cesty [6] i nepřímý virový efekt mediovaný chronickým vzestupem TNFα [7].

Naopak, u nemocných s diabetes mellitus či poruchou glukózové tolerance je pozorována nižší odpověď na protivirovou léčbu (sustaind virological response – SVR) [8]. HOMA index je i jedním z negativních prediktivních faktorů odpovědi na virologickou léčbu. U nemocných, kteří SVR dosáhnou, naopak inzulinová rezistence klesá a snižuje se i incidence diabetu [7].

Hepatocelulární karcinom

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově 5. nejčastější malignitou a 4. nejčastější příčinou úmrtí na maligní onemocnění. V České republice je incidence tohoto onemocnění 0,8/100 000. Až 8krát častěji je postižena mužská populace. 80–90 % případů je asociováno s jaterní cirhózou. Nejrizikovější nemocní jsou přitom pacienti s chronickou infekcí virem hepatitidy C a B, hereditární hemochromatózou, alkoholovým postižením jater a nealkoholovou steatohepatitidou. Mezi rizikovější skupiny nemocných této vážné komplikace konečného stadia jaterního onemocnění patří i pacienti s asocio­vaným diabetes mellitus (OR 3,12 vs 2,2) [2,3,9]. Za možný patofyziologický faktor je některými autory označován promitogenní efekt hyperinzulinemie a působení insulin like growth faktoru 1 (IGF1) na hepatocyty [9].

Pětileté přežití je v současné době, zejména v důsledku pozdní diagnostiky, jen 5 %. Diagnóza je založena na zobrazovacích vyšetřeních a sérové hladině α-fetoproteinu. Cílená biopsie ložiska bývá nutná většinou jen u lézí pod 2 cm. U nemocných v časném stadiu onemocnění je indikována anatomická či neanatomická resekce ložiska či jaterní transplantace (nemocní s již významnou portální hypertenzí a manifestní jaterní dysfunkcí). V případě lokálně pokročilého onemocnění je metodou volby radiofrekvenční ablace ložiska nebo intraarteriální embolizace. Progresi generalizované choroby u nemocných ve funkční třídě A a B dle Childa a Pugha lze zpomalit podáváním multityrosinkinázového inhibitoru sorafenibu [10].

Specifika léčby

Souběh obou onemocnění komplikuje i léčebnou strategii. Nemocní s jaterní cirhózou mají, v závislosti na pokročilosti jaterní choroby, větší tendenci k rozvoji hypoglykemických stavů. Z tohoto důvodu nebývají dobře tolerovány preparáty sulfonylurey. V pokročilých stadiích je vhodnější léčba inzulinem. Podání biguanidu bývá někdy u nemocných s jaterní cirhózou spojeno s obavou z rozvoje laktátové acidózy, ale u nemocných v kompenzovaném stavu nebylo toto riziko v prospektivních studiích prokázáno [11]. Navíc vede podávání metforminu při současné protivirové léčbě u nemocných s chronickou infekcí virem hepa­titidy C podle některých prací k lepší virologické odpovědi na léčbu [12].

Vzhledem ke snížení inzulinové rezistence, jako jednoho z možných promitogenních faktorů, se dle některých prací i podání metforminu jeví, na rozdíl od preparátů sulfonylurey či dlouhodobé inzulinoterapie, jako protektivní faktor rozvoje hepatocelulárního karcinomu [3].

V případě symptomatické portální hypertenze, která bývá spojena s rozvojem významných jícnových, žaludečních či ektopických varixů, je indikována v rámci primární či sekundární prevence varikózního krvácení léčba neselektivním beta-blokátorem. U nemocných s nestabilním diabetem může být tato medikace obtížná či zcela kontraindikována, a je pak třeba volit endoskopické formy léčby.

Závěr

Riziko rozvoje diabetes mellitus u nemocných s jaterní cirhózou výrazně stoupá, zejména u některých jaterních onemocnění. V praxi diabetologa je třeba na tyto choroby myslet a po eventuálním asociovaném jaterním onemocnění pátrat. Pokročilé jaterní onemocnění modifikuje terapii jak diabetu, tak i vlastního jaterního onemocnění, zejména aso­ciované portální hypertenze. Prognóza nemocných je určována zejména pokročilostí jaterního onemocnění a přidruženými komplikacemi z něho plynoucími.

Práce byla podpořena Grantem IGA MZŘ NS 10363-3 a VZ: MZO 00179906.

MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D.
www.lfhk.cuni.cz
e-mail: fejfar@fnhk.cz

Doručeno do redakce: 31. 10. 2010