Léčba diabetes mellitus 2. typu GLP-1 agonisty

Zvýšený výskyt diabetes mellitus 2. typu a jeho těsné spojení s obezitou, arteriální hypertenzí, dyslipidemií a dalšími odchylkami, jejichž kombinace je nazývána metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence, představuje jeden z nejvýznamnějších zdravotních problémů současnosti. Nežádoucím účinkem většiny perorálních antidiabetik i inzulinu je zvýšení hmotnosti a/nebo zvýšený výskyt hypoglykemií, což limituje jejich použití u řady pacientů. GLP-1 agonisté jsou léky stimulující GLP-1 receptor podobně jako endogenní GLP-1. Tyto léky jsou však na rozdíl od endogenního GLP-1 rezistentní k inaktivaci enzymem dipetidyl peptidázou 4, což umožňuje jejich podávání jednou nebo dvakrát denně. GLP-1 agonisté vedou nejen k signifikantnímu zlepšení kompenzace diabetu s minimálním výskytem hypoglykemií, ale také ke snížení hmotnosti, mírnému poklesu krevního tlaku a zlepšení celé řady parametrů kardiovaskulárního rizika. Cílem tohoto článku je popsat současné použití GLP-1 agonistů v léčbě diabetu 2. typu a jeho další perspektivy. Zaměříme se především na 2 léky aktuálně dostupné v České republice – exenatid a liraglutid.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – obezita – GLP-1 agonisté – kardiovaskulární komplikace

Úvod

Stoupající prevalence obezity a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) je typickým jevem prakticky ve všech vyspělých zemích světa včetně České republiky a nově i v některých rozvojových zemích včetně Indie a Číny. Spolu se stoupající prevalencí diabetu roste také počet kardiovaskulárních komplikací u diabetiků [1].

Obecně jsou příčiny vcelku jasné, jejich preventivní ovlivnění je však velmi obtížné. Geneticky je lidský organizmus nastaven k šetření energií, které bylo sice výhodné v dobách nedostatku potravy, dnes je však spíše přítěží. Změna životního stylu s výrazným omezením fyzické aktivity a snadnou dostupností kaloricky bohaté potravy pro všechny obyvatele vyspělých zemí světa vede logicky k postupnému zvyšování hmotnosti. Obezita je pak výrazným rizikovým faktorem vzniku inzulinové rezistence a u predisponovaných jedinců posléze i DM 2. typu [2]. Současně se vznikem diabetu se také často rozvíjejí poruchy metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, které společně označujeme jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence [3]. Uvedená kombinace je z dlouhodobého hlediska nebezpečná, a to kvůli výraznému zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění [4]. Dosavadní léky používané u diabetu 2. typu dokážou jeho kompenzaci u řady pacientů dočasně zlepšit. Velkým problémem však zůstává postupný vzestup hmotnosti a výskyt hypoglykemií při podávání většiny používaných antidiabetik a také progresivní zhoršování funkce β buněk. Kombinace obou faktorů tak u řady pacientů vede k jejich přestupu na inzulinoterapii, která sice kompenzaci dočasně zlepší, obvykle však směřují k dalšímu zvýšení tělesné hmotnosti. Nové možnosti v léčbě diabetu, především využití tzv. inkretinové léčby, dávají naději, že by se tento neuspokojivý stav mohl změnit.

Patofyziologie DM 2. typu a úloha inkretinových hormonů v tomto procesu

Diabetes mellitus 2. typu je výsledkem kombinace 2 patofyziologických procesů inzulinové rezistence a poruchy inzulinové sekrece [5]. Dnes však poruchu na úrovni pankreatu chápeme podstatně šířeji. Kromě postupného snižování inzulinové sekrece v důsledku zvýšené apoptózy a snížení počtu β buněk dochází u diabetiků 2. typu také k výraznému zvýšení sekrece glukagonu, který vede k hyperglykemii především stimulací jaterní sekrece glukózy.

Nový přístup v terapii DM 2. typu: léčba založená na inkretinovém principu

Jako inkretiny označujeme 2 hormony produkované v tenkém střevě – glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a GIP (gastrický inhibiční polypeptid) [6]. U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po požití potravy a sníženou citlivostí β buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP-1 [7,8]. Podrobnější studie ukazují, že ne všichni dia­betici 2. typu mají hladiny GLP-1 skutečně snížené, podávání GLP-1 agonistů je nicméně u většiny pacientů účinné.

Patofyziologické důsledky dysfunkce inkretinového systému jsou značné, jejich klinická důležitost byla však plně objasněna, a především klinicky využita, až v posledním desetiletí. Vzhledem ke krátkému poločasu GLP-1, který je v řádu minut inaktivován enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4), není praktické využívat k léčbě DM 2. typu podávání GLP-1. Dva možné léčebné přístupy s využitím inkretinového systému jsou tak založeny jednak na podávání inhibitorů DPP-4, které prodlužují poločas endogenního GLP-1 [9], jednak na podání tzv. GLP-1 agonistů, tedy látek rezistentních k účinku DPP-4, které stimulují GLP-1 receptor [10]. DPP-4 inhibitory – tzv. gliptiny – vedou ke snížení především postprandiální glykemie s minimem nežádoucích účinků včetně zanedbatelného výskytu hypoglykemie. Některé experimentální studie svědčí také pro možnost protektivního vlivu gliptinů na β buňky pankreatu. Klinicky však tyto účinky zatím potvrzeny nebyly. Gliptiny se tak zdají být výhodnou alternativou k derivátům sulfonylurey, především v počátečních stadiích DM 2. typu.

Plné restituce účinků GLP-1 je však možné dosáhnout pouze podáváním GLP-1 agonistů (látek napodobujících účinky GLP-1). GLP-1 agonisté vedou u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykemie a glykovaného hemoglobinu díky zvýšené stimulaci inzulinové sekrece a poklesu hladin glukagon [11]. Tyto účinky jsou shodné s gliptiny, GLP-1 agonisté jsou však kvantitativně účinnější. Při podávání GLP-1 agonistů však oproti gliptinům dochází také ke snížení příjmu potravy, zpomalení vyprazdňování žaludku, k poklesu tělesné hmotnosti a také k mírnému snížení systolického i diastolického krevního tlaku. Gliptiny mohou vést u některých pacientů také k mírnému snížení tělesné hmotnosti, obecně jsou však z hlediska váhového ovlivnění označovány spíše za neutrální. Kombinace účinků GLP-1 agonistů je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulinu unikátní. Pokles tělesné hmotnosti odlišuje GLP-1 agonisty od většiny ostatních antidiabetik, která obvykle tělesnou hmotnost spíše zvyšují. Snížení hmotnosti vede, nezávisle na dalších přímých účincích těchto léků, ke zlepšení inzulinové senzitivity, hladin sérových lipidů a umožňuje také mnohdy snížení dávek dalších antidiabetik. Mezi další výhody GLP-1 agonistů patří minimální výskyt hypoglykemií a také komplementarita jejich působení k účinkům dalších perorálních antidiabetik.

GLP-1 agonisté: exenatid a liraglutid

Prvním GLP-1 agonistou dostupným na českém trhu se před necelými 2 lety stal exenatid (Byetta, Eli Lilly), který byl schválen pro diabetiky 2. typu s neuspokojivou kompenzací v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey či glitazony [12]. Exenatid je vzhledem ke svému kratšímu poločasu podáván injekčně 2krát denně. Účinky exenatidu byly sledovány v celé řadě klinických studií ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidia­betiky. Při srovnání s placebem vedlo podávání exenatidu v dávce 2krát 10 μg po dobu 24 týdnů k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,9 %, spolu se snížením tělesné hmotnosti i krevního tlaku [13]. Při přidání exenatidu pacientům neuspokojivě kompenzovaným při podávání maximální tolerované dávky metforminu došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,78 % a snížení hmotnosti o 2,8 kg [13]. Rovněž nasazení exenatidu pacientům neuspokojivě kompenzovaným při léčbě deriváty sulfonylurey nebo glitazony vedlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,86, resp. 0,98 % a ke snížení tělesné hmotnosti o 1,6, resp. 1,5 kg [14]. Při dlouhodobém podávání exenatidu po dobu 3 let byl zachován pokles glykovaného hemoglobinu o 1 % a došlo též k průměrnému poklesu hmotnosti o 5,3 kg. Kromě uvedených vlivů vedl exenatid také ke snížení krevního tlaku, zlepšení jaterních testů, poklesu hladin LDL-cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu[15]. Velmi zajímavé výsledky přinesly srovnávací studie exenatidu s inzulinem glargin, resp. premixovaným inzulinem aspart [16,17]. Ve všech těchto studiích bylo při léčbě oběma preparáty dosaženo poklesu glykovaného hemoglobinu kolem 1 %, exenatid však zároveň snižoval tělesnou hmotnost a jeho podávání bylo provázeno nižším výskytem hypoglykemií. Kromě „klasického“ exenatidu je nyní již k dispozici v pokročilých fázích vývoje jeho retardovaná forma, kterou je možné podávat 1krát týdně. Tento tzv. exenatid LAR vede k významnějšímu zlepšení kompenzace než klasický exenatid, navíc při nižším výskytu nežádoucích účinků [18,19].

Od poloviny roku 2010 je na českém trhu k dispozici další lék ze skupiny GLP-1 agonistů, liraglutid (Victoza, Novo Nordisk). Tento preparát funguje na podobném principu jako exenatid [20]. Odlišuje se však od něj delším poločasem, který umožňuje jeho podávání 1krát denně, a také větší podobností molekuly s endogenním GLP-1.

Rovněž účinnost druhého GLP-1 agonisty, liraglutidu, byla extenzivně sledována v sérii klinických studií LEAD 1–6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) v monoterapii i v podobných kombinacích jako exenatid [21,22]. Obecně lze říci, že výsledky byly podobné jako v případě podávání exenatidu. Ve všech stu­diích vedlo podávání liraglutidu k účinnému snížení glykovaného hemoglobinu, poklesu hmotnosti, mírnému snížení krevního tlaku, zlepšení lipidového profilu a řady dalších parametrů kardiovaskulárního rizika.

V přímé srovnávací studii exenatidu a liraglutidu (studie LEAD-6) byl liraglutid mírně účinnější vzhledem k poklesu glykovaného hemoglobinu (rozdíl 0,3 % ve prospěch liraglutidu), tělesné hmotnosti a glykemie nalačno [23]. Pokles postprandiální glykemie byl naopak výraznější při podávání exenatidu. Oba preparáty (exenatid i liraglutid) mají k dispozici i výsledky přímé srovnávací studie se zástupcem DPP-4 inhibitorů sitaglitinem. Podávání obou GLP-1 agonistů mělo významně lepší účinky jak na snížení glykovaného hemoglobinu, tak na pokles tělesné hmotnosti [24,25].

Z klinického hlediska je nutné také zmínit nežádoucí účinky vyskytující se při podávání GLP-1 agonistů. Nejčastější jsou gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea, zvracení, pocit plnosti, průjem) vyskytující se zejména na počátku léčby [22,26]. Tyto nežádoucí účinky se obvykle postupně zmírňují, až zmizí. GLP-1 agonisté s delším poločasem (liraglutid, exenatid LAR) mají výskyt nežádoucích účinků poněkud nižší než GLP-1 agonisté s kratším poločasem.

Další (extrapankreatické) účinky GLP-1 agonistů

GLP-1 receptory se vyskytují v řadě tkání a orgánů, mimo jiné v centrálním nervovém systému, endotelu a myokardu. Není proto překvapující, že podávání GLP-1 je spojeno s řadou dalších účinků nezávislých na ovlivnění sekrece inzulinu a glukagonu [27].

GLP-1, nervový systém a příjem potravy

Předpokládá se, že lokálně produkované GLP-1 ve střevních kapilárách působí na aferentní senzorická nervová zakončení z nodózních ganglií. Intraportální podání GLP-1 vede k ovlivnění vagové aktivity, což může představovat další velmi významný mechanizmus ovlivnění endokrinní sekrece pankrea­­tu a také gastrointestinální motility, včetně vyprazdňování žaludku a ovlivnění příjmu potravy [28].

Rovněž experimentální centrální podání GLP-1 intracerebrálně vede ke snížení pocitu hladu a příjmu potravy. Zřejmě nejdůležitější pro centrální působení GLP-1 je nucleus arcuatus, jehož zničení v experimentu centrální účinky GLP-1 potlačuje. V současné době se předpokládá, že na centrálním působení GLP-1 se může podílet jak jeho centrální produkce, tak i reflexní působení přes ovlivnění periferních nervů. Nezodpovězenou otázkou zůstává, zda může také periferně produkované GLP-1 přímo působit v centrálním nervovém systému.

Behaviorální a neuroprotektivní účinky GLP-1

GLP-1 receptor je exprimován v řadě oblastí centrálního nervového systému. Experimentální studie prokázaly, že transgenní myši se zvýšenou expresí GLP-1 receptoru v CNS se vyznačují změnami chování včetně zvýšení pohybové aktivity a aktivity při hledání potravy. U těchto zvířat se zlepšily i některé funkční motorické testy, což svědčí pro variantu, že centrální působení GLP-1 může hrát roli v regulaci lokomotorické aktivity.

Ještě zajímavější z hlediska možného terapeutického využití se jeví experimentálně prokázané poznatky, že GLP-1 má v centrálním nervovém systému, podobně jako v pankreatu, proliferativní, neogenní a antiapoptotické účinky na neurony [29,30]. GLP-1 agonisté by mohly mít podle experimentálních výsledků příznivý vliv u neurodegenerativních chorob typu vaskulární demence, Alzheimerovy nemoci, demence v důsledku prodělaných cévních mozkových příhod a u Parkinsonovy nemoci.

Kardiovaskulární účinky GLP-1

Již delší dobu je známo, že kardiomyocyty obsahují receptory pro glukagon a že tento hormon má v srdci pozitivně inotropní a chronotropní účinky. Přímý důkaz o působení GLP-1 v srdci přinesly studie na myších s knockoutem genu pro GLP-1 receptor. U těchto zvířat dochází již v relativně mladém věku (ve 2 měsících) ke snížení tepové frekvence a zvýšení end-diastolického tlaku. V 5 měsících je u myší postrádajících GLP-1 receptor již echokardiograficky detekovatelná hypertrofie levé komory, zhoršení její kontraktility a dia­stolické funkce [31]. Bylo prokázáno, že GLP-1 zvyšuje vychytávání glukózy kardiomyocyty díky zvýšení lokální produkce oxidu dusnatého a translokaci GLUT-1 receptorů k buněčně membráně. V této studii došlo také ke zvýšení inzulinové senzitivity srdečního svalu.

Ve studiích na psím modelu dilatační kardiomyopatie bylo prokázáno, že infuze GLP-1 vede ke zlepšení funkce levé komory, tepového objemu a snížení end-diastolického plnícího tlaku [32]. Přestože většina studií sledovala vliv akutního podávání GLP-1, existuje i nedávno publikovaná studie Poornimy et al, kde vedlo podávání GLP-1 k významnému zvýšení šance k přežití a k ochraně kardiální funkce u potkaního modelu diabetu 2. typu a arte­riální hypertenze.

K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci u lidí. V první studii Sokose et al bylo prokázáno, že 5měsíční infuzní podávání GLP-1 vedlo k signifikantnímu zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním [33]. V jiné studii vedlo 72hodinové podávání pa­cientům s infarktem myokardu a ejekční frakcí nižší než 40 % ke zlepšení ejekční frakce levé komory a ke zlepšení skóre pohyblivosti stěn levé komory [34]. V jiné randomizované studii provedené u pacientů podstupujících srdeční bypass vedlo podávání GLP-1 agonistů ke snížení množství podávaných inotropně působících léků. Ve stejné studii byla také snížena celková dávka inzulinu u skupiny léčené infuzí GLP-1 [35].

Otevřenou stále zůstává otázka přesného mechanizmu, jakým vede podávání GLP-1 ke zlepšení srdeční funkce. V úvahu připadá přímé působení prostřednictvím GLP-1 receptoru, případně nepřímé vlivy přes zlepšení hladin glukózy a inzulinu. Stále však není jasné, zda je toto zlepšení dáno zvýšením vychytávání glukózy v kardiomyocytech a stimulací glykolýzy, nebo jinými signálními kaskádami, které dosud nebyly plně zdokumentovány.

Postavení GLP-1 agonistů v léčbě diabetu a další perspektivy

Jaké je tedy postavení GLP-1 agonistů v léčbě DM 2. typu a jaký pacient by jimi měl být léčen? Z patofyziologického hlediska i podle výsledků studií by se zdálo rozumné podávat GLP-1 agonisty již v časných fázích léčby DM 2. typu. Finanční omezení však bohužel takový přístup zatím neumožňují. Podle stávajících indikačních omezení pro exenatid i liraglutid jsou tyto léky indikovány u neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu na monoterapii, dvojkombinaci či trojkombinaci perorálních antidiabetik. Pro tzv. rozšířenou úhradu s malým doplatkem pro pacienta je nutný body mass index nad 35 kg/m² a neuspokojivá kompenzace (glykovaný hemoglobin > 6 %) při léčbě trojkombinací perorálních antidiabetik. Pro běžnou úhradu (která však přináší nutnost vyššího doplatku pro pacienta) je GLP-1 agonisty možné přidávat i do kombinace s jedním či dvěma perorálními antidiabetiky. U běžné úhrady nemusí být splněna podmínka body mass indexu nad 35 kg/m².

Potenciálně zajímavou možností, která však vzhledem k omezeným zkušenostem není zatím povolena, je kombinace GLP-1 agonistů s inzulinem. Tato kombinace by mohla být velmi prospěšná z důvodu komplementarity účinků obou přístupů. Podávání GLP-1 agonistů by navíc mohlo potlačit vzestup hmotnosti, ke kterému při podávání inzulinu u diabetiků velmi často dochází. Studie sledující vliv kombinace inzulinu glargin a exenatidu na kompenzaci diabetu byla nedávno publikována Busem [36]. Tato studie potvrdila, ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou inzulinem bez exenatidu, signifikantní zlepšení kompenzace, možnost snížení dávky inzulinu a pokles hmotnosti.

Inkretinová léčba diabetu, a především pak podávání GLP-1 agonistů, je nepochybně nejvýznamnější změnou v léčbě DM 2. typu za posledních několik desítek let. GLP-1 agonisté mají kromě významného antidiabetického účinku a snížení tělesné hmotnosti i velký potenciál pro přímý ochranný vliv na β buňky pankreatu a přímé kardioprotektivní účinky, jak ukazují experimentální studie. V současné době probíhá celá řada studií přímo zaměřených na ověření kardioprotektivních účinků inkretinové léčby u diabetiků. Věřme, že inkretinové léky naplní očekávání do nich vkládaná, i pokud jde o snížení kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu. Nepochybně by se pak potenciál těchto léků i naše možnosti úspěšné léčby DM 2. typu dále rozšířily, což by významně zvýšilo možnosti ovlivnění nejen diabetu, ale také obezity a kardiovaskulárních komplikací.

Podporováno MZOVFN2005 a MŠM­--0021620814.

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.
www.lf1.cuni.cz
e-mail: mhalu@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 28. 2. 2011