Screening celiakie u pacientů s osteoporózou a osteopenií

Overview

Celiakie je tradičně vnímána jako onemocnění dětského věku s typickou formou provázenou hlavně střevními symptomy a projevy malabsorpce. Tento názor je dosud všeobecně přijímán i lékařskou veřejností. Z výsledků celoplošného screeningu v evropských zemích a USA plyne zjištění, že prevalence vzrostla z původních 1 : 1 000–1 500 na 1 : 70–550. V průměru se prevalence v západních zemích blíží 1 : 100. V České republice je odhad prevalence celiakie kolem 1 : 200–250. V ČR je tedy pravděpodobně postiženo kolem 40 000–50 000 osob. V současnosti je však diagnostikováno a sledováno jen 10–15 % z celkového počtu nemocných. Dospělí představují hlavní diagnostický problém, neboť obraz nemoci je u nich individuální a hlavními příznaky jsou příznaky atypické (mimostřevní). Jsou to anémie (převážně sideropenická), předčasná osteoporóza, herpetiformní (Duhringova) dermatitida, polyneuritidy, ataxie, deprese, poruchy chování, poruchy menstruačního cyklu a infertilita. Proto je v současnosti zaměřena pozornost na screening v těchto skupinách. Cílem naší studie bylo ověřit četnost celiakie u nemocných s již potvrzenou osteoporózou a osteopenií. Ve studii jsme potvrdili, že prevalence celiakie u studovaného souboru byla 1 : 50, tedy 2,2 %, a proto se domníváme, že je vhodné provádět screeningové vyšetření u těchto pacientů s následnou kauzální léčbou (bezlepkovou dietou).

Klíčová slova:
celiakie – cílený screening – rizikové skupiny a choroby – osteoporóza – osteopenie – sekundární osteoporóza

Úvod

Celiakie (CS, celiakální sprue, gluten senzitivní enteropatie, netropická sprue) je celoživotní geneticky podmíněné autoimunitní onemocnění. Manifestuje se u geneticky vnímavého jedince (asociace HLA-DQ2, HLA-DQ8) po různě dlouhé době konzumace obilovin s obsahem lepku (glutenu). Gliadinové peptidy (štěpné produkty lepku) po prezentaci HLA-DQ2 a HLA-DQ8 pozitivním buňkám spouští ve sliznici tenkého střeva nepřiměřenou imunitní odpověď zprostředkovanou T-buňkami. Současně dochází k produkci vysoce specifických autoprotilátek (protilátky proti tkáňové transglutamináze – AtTGA). Konečným důsledkem reakce na lepek je poškození sliznice tenkého střeva (převážně duodena a jejuna) s různým stupněm atrofie a zánětlivých změn [1,2]. V současné době jsou překonána 2 dogmata, a to, že celiakie je onemocnění dětského věku a že je to onemocnění jen mírného klimatu.

Osteoporóza (OP) je progresivní systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hmoty a poruchami mikroarchitektury kostní tkáně s následným zvýšením fragility kostí a zvýšeným rizikem zlomenin. Zlomeniny obratlových těl vedou k poklesu výšky nemocných, zhoršení fyzických funkcí, poruchám hybnosti, zhoršení schopnosti starat se o sebe. Odhaduje se, že v ČR trpí osteoporózou okolo 600 000 osob. Zlomeniny obratlových těl jsou nečastější klinickou manifestací OP. Předpokládá se, že více než 30 % žen mladších 75 let a 50 % žen starších 75 let má netraumatické zlomeniny obratlových těl. Zlomeniny krčku stehenní kosti jsou zase nejzávažnější komplikací OP. Vyžadují hospitalizaci, způsobují závažnou imobilitu a mohou vést k 10–20% zvýšení mortality během 1. roku po zlomenině [3]. Osteopenie se vyskytuje u 18–24 % pacientů s celiakií. U postmenopauzálních žen s celiakií je potvrzena OP u 34 % v lumbální oblasti a ve 27 % v oblasti krčku stehenní kosti. Periferní fraktury (předloktí a zápěstí) jsou nejčastější zlomeninou u 25 % ve věku 38–50 let. Hlavní skupinou běžně diagnostikované OP je postmenopauzální a senilní [4]. Část pacientů léčených pro osteoporózu má i osteoporózu sekundární, jejíž incidence je poměrně veliká. U mužů je to kolem 30–60 %. U perimenopauzálních žen je to až 50 %. Hlavním problémem se tedy stává kombinace sekundární osteoporózy a nejběžnější osteoporózy postmenopauzální. Osteoporózu a osteopenii v rámci celiakie také nazýváme metabolickým onemocněním skeletu. Ze sekundárních příčin osteoporózy je nejčastější gastrointestinální, jak pro svoji četnost, tak důsledky ve spojení s poruchou nutrice. Jsou to zánětlivé onemocnění střev (morbus Crohn a ulcerózní kolitida), léčba glukokortikosteroidy, celiakální sprue, laktózová intolerance, jaterní onemocnění, žaludeční a střevní resekce, pankreatická insuficience a všechny typy mal­absorpce. Diagnostika těchto onemocnění spadá do péče gastroenterologů, ale léčba osteoporózy zde má svá specifika, která zase spadají do péče osteo­logů. Proto je nutný mezioborový přístup. U celiakie je vliv na kost a vznik OP založen na malabsorpci živin s následnou poruchou pasivního i aktivního transportu Ca, snížení hladiny regulačního proteinu vitaminu D, sníženou hladinou vitaminu D, růstového hormonu (GSF), inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-I) [5].

Podle kritérií Světové zdravotnické organizace pro screening jakékoli choroby by měly být splněny tyto předpoklady:

1. choroba je léčitelná a neléčení má závažné důsledky;
2. úvodní metoda má být jednoduchá, levná a přijatelná pro probanda i poskytovatele;
3. pokud jde o metodu nepřímou, má vykazovat málo falešně pozitivních výsledků [6].

Celkový počet celiaků v Evropě se odhaduje asi na 3 miliony. Kvalifikovaný odhad prevalence celiakiální sprue (CS) v ČR je na podkladě publikovaných studií 1 : 200–250 (0,4–0,5 %), což odpovídá celkovému počtu 40 000–50 000 celiaků. V současnosti je však diagnostikováno pouze 10–15 % z celkového počtu nemocných. Celiakie se tedy diagnostikuje v ČR nedostatečně a pozdě z mnoha důvodů. Příčinou je všeobecně malé povědomí o atypických formách celiakie u medicínské veřejnosti, ale také změna fenotypu celiakie s častějšími atypickými (mimostřevními) projevy [7]. Jedním z atypických projevů je osteoporóza, na kterou jsme se v našem souboru zaměřili. Screening celiakie by se měl provádět u rizikových osob, rizikových chorob a podezřelých symptomů u autoimunitních chorob asociovaných s celiakií. Rizikové osoby jsou především rodinní příslušníci 1. stupně (děti, sourozenci, rodiče), zejména v přítomnosti podezřelých symptomů či auto­imunitních onemocnění. Pokud je první výsledek sérologického vyšetření negativní, pak je doporučeno opakovat sérologické vyšetření v průběhu 2–3 let [8–10]. Rizikové choroby jsou anémie, většinou sideropenická, dermatitis herpetiformis (Duhring), již zmíněná osteoporóza, pak infertilita a poruchy menstruace a neuropsychické abnormality s polyneuropatií či ataxií a také deprese a poruchy chování. Autoimunitní choroby se vyskytují u celiaků 10–30krát častěji než u ostatní populace, pak mohou být příznaky překryty přidruženou chorobou. Rozpoznání celiakie a zahájení dietního opatření může zlepšit stav autoimunitní choroby. Podezřelé symptomy jsou anémie, úbytek tělesné hmotnosti a průjem (3 a více řídkých stolic denně). Jsou považovány za vysoce rizikové s doporučením vyšetřit biopticky [11].

Cíl studie

Cílem naší studie bylo ověřit předpoklad, že prevalence celiakie ve skupině pacientů léčených pro osteoporózu a osteopenii je vyšší než prevalence v běžné populaci 1 : 200–250 (0,4–0,5 %).

Metodika

Do studie byli zařazeni pacienti ze 2 osteologických pracovišť (Zlín a Ostrava – Osteologické centrum Mediekos Labor, a. s.). Zařazení pacienti již byli léčeni pro osteoporózu nebo osteo­penii, nebo byli nově vyšetřeni denzitometricky s nově zavedenou léčbou. Screening byl prováděn od června roku 2006 do září roku 2009. Vyřazeni byli pacienti s již známou celiakií. Do studie byli zařazeni jen pacienti s verifikovanou osteoporózou a osteopenií denzitometricky dle kritérií WHO na denzitometru Lunar (GE). Pacienti podepsali informovaný souhlas o screeningu. Všem bylo provedeno sérologické vyšetření na tkáňovou transglutaminázu (AtTGA) ve třídě IgA metodou ELISA v laboratoři P&R Lab Nový Jičín. Laboratorní hodnoty tkáňové transglutaminázy v IgA i IgG mělo rozmezí negativní od 0,0 do 0,8 U/ml, pozitivní v rozmezí > 5 U/ml. Pro EMA stanované pomocí imunofluorescence bylo rozmezí negativní, hraniční, slabě pozitivní, pozitivní, silně pozitivní. Anti­gliadinové protilátky se hodnotily jako negativní v rozmezí 0–0,89, hraniční 0,9–1,0 a pozitivní > 1,0 IP (index pozitivity) [12]. Pacientům s pozitivitou protilátek AtTGA bylo navrženo endoskopické dovyšetření s odběrem biopsie z duodena pod vaterskou papilou (4–6 vzorků) [13]. Endoskopické vyšetření bylo prováděno jedním endoskopistou, a to na pracovišti gastroenterologické ambulance Mediekos Labor, a. s., Zlín a endoskopickém pracovišti Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice, a. s., Ostrava. Bioptické vzorky byly hodnoceny na patologii Onkologického centra Nový Jičín a patologii Mediekos Labor, a. s., Zlín dle doporučené Marschovy klasifikace [14]. Metodika diagnostiky celiakie byla převzata ze směrnice Evropské společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hematologii a výživu (ESPGHAN), revidované v roce 1990 s následujícími kritérii:

1. anamnéza a klinické příznaky kompatibilní s CS,
2. pozitivní sérologické testování markerů na celiakii,
3. biopsie – histologie s kompatibilním nálezem s CS,
4. zřetelná klinická a sérologická odpověď na bezlepkovou dietu,
5. vyloučení onemocnění s podobnými klinickými projevy,
6. jde o probanda staršího 2 let [15].

Diagnostika OP je založena na hodnocení kostní minerální denzity (BMD) pomocí dvouenergiové absorpciometrie (DXA) s rozdělením do 3 skupin. Normální BMD: je definována jako T-skóre v rozsahu hodnot nižších než +2,5 a vyšších než –1,0 SD. Osteopenie: je definována jako T-skóre v rozmezí –1,0 až –2,5 SD včetně. Osteoporóza: je definována jako T-skóre nižší než –2,5 SD [3,4]. Pacienti sérologicky pozitivní byli vyšetřeni v gastroenterologické ambulanci Mediekos Labor, a. s., Zlín a Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice Ostrava. Zde bylo provedeno klinické vyšetření dle protokolu se změřením hmotnosti, výšky, zhodnocením typických příznaků ce­liakie, atypických příznaků a asociovaných autoimunních chorob, byla odebrána anamnéza na medikaci steroidů a na toleranci mléka. Dále bylo provedeno genetické dovyšetření HLA DQ2 a DQ8 a genetika na laktózovou intoleranci LCT: C/T-13910 a G/A-22018. Pak bylo doplněno roztestování na endomysiální protilátky (EMA), protilátky proti gliadinu (AGA) a sérologie na potravinové alergie – mléko.

Výsledky

Sérologicky bylo na tkáňovou transglutaminázu (AtTGA) vyšetřeno celkem 2 245 pacientů s osteoporózou a osteo­penií. Celkově bylo ve skupině sérologicky pozitivních na AtTGA 50 pacientů (2,2 %), z toho 5 pacientů odmítlo endoskopické dovyšetření a další 2 pacienti byli vyšetřeni v této době na celiakii s pozitivitou EMA při negativním AtTGA. Verifikováno histologicky bylo 45 screenovaných pacientů (2 %). Ve skupině jen s osteoporózou bylo sérologicky vyšetřeno 1 584 pacientů a pozitivních na AtTG bylo 34 pa­cientů (2,14 %), z toho 4 pacienti odmítli ­bi­o­ptické dovyšetření. Histologicky bylo tedy verifikováno ve skupině s osteoporózou celkem 30 pacientů (1,89 %). Ve skupině s osteopenií bylo sérologicky vyšetřeno 661 pacientů a pozitivních na AtTGA bylo celkem 16 (2,42 %) pacientů. Jedna pacientka odmítla endoskopické dovyšetření a u jedné pacientky byla verifikována celiakie dle EMA a histologie. Histologicky verifikováno bylo 15 pacientů (2,26 %). Dalších celkem 6 pacientů s celiakií, kteří byli histologicky verifikováni, nebylo do skupiny zařazeno, protože byli diagnostikováni mimo období screeningu a byli vyšetřeni pro rezistentní osteoporózu. Dalších 5 pacientů nesplnilo kritéria aktivní a atypické celiakie dle ESPGHAN – byli zařazeni do skupiny potenciální celiakie.

Charakteristika skupiny

Soubor pacientů s osteoporózou a osteopenií tvořilo 2 245 pacientů, z toho 2 128 (95 %) žen a 117 (5 %) mužů. Průměrný věk celkové skupiny pacientů s osteoporózou, osteopenií a celiakií byl 47 let. U skupiny s osteoporózou byl průměrný věk 54 let a s osteo­penií 40 let. Nejmladší pacientka ve sledované skupině byla s Downovým syndromem a diagnostikovanou osteoporózou ve 12 letech. Nejstarší pacientce bylo 77 let, ale odmítla endoskopické dovyšetření pro špatnou mobilitu. Průměrný věk stanovení diagnózy celiakie v celé skupině byl 51 let, ve skupině s osteoporózou to bylo 57 let a ve skupině s osteopenií 40 let. Celkový poměr ženy/muži byl 46/6, ve skupině s osteoporózou 29/6 a ve skupině s osteopenií 17/0 (tab. 1).

Pozitivita protilátek proti tkáňové transglutamináze ve třídě IgA metodou ELISA byla u 50 pacientů. Další 2 pacienti zařazení do souboru měli pozitivitu EMA a potvrzenou atrofii sliznice histologicky. Negativní EMA při jasné pozitivitě AtTGA bylo celkem 4krát. U 2 pacientů jsme prokázali selektivní imunodeficit IgA. Tito pacienti měli hraničně pozitivní AtTG ve skupině IgA, ale pozitivní sérologii AtTG ve skupině IgG (tab. 2).

Genetické vyšetření bylo provedeno u 47 pacientů. Potvrdili jsme převahu polymorfizmu HLA DQ2 v našem souboru, odpovídající literatuře. U jednoho pacienta byla genetika negativní, přesto měl vysokou pozitivitu titru AtTGA a potvrzenou atrofii sliznice histologicky. Genetické vyšetření na laktózovou intoleranci – LCT bylo vyšetřeno jen u 35 pacientů, z toho bylo pozitivních (homozygot a složený heterozygot) 27 (83 %) pacientů (tab. 3).

Z asociovaných chorob (tab. 4) byla nejčastější autoimunitní tyreoiditida u 13 pacientů (26 %). Další nejčetnější chorobou byla Basedowova hyper­tyreóza u 2 pacientů (4 %) a selektivní imunodeficit IgA u 2 pacientů (4 %).

Z nejčastějších zažívacích příznaků v souboru byla břišní distenze u 13 osob (22 %). Z atypických (mimo­střevních) příznaků byla nejčastější hypokalcemie a hypovitaminóza vitaminu D u 19 pacientů (38 %), pak hypovitaminóza kyseliny listové u 14 pacientů (28 %) a anémie u 10 osob (20 %) (tab. 5 a 6).

Diskuze

Panuje shoda v názoru, že bezlepková dieta u pacientů s celiakií a osteoporózou má jasný vliv na zvýšení BMD již po roce dodržování diety. Dosud vládla polemika o tom, zda ve skupině pacientů s osteoporózou má cenu provádět cílený screening na celiakii. Již práce Stensona [16] prokazuje prevalenci v této cílové skupině 3,4 %. K testování byla použita tkáňová transglutamináza a verifikace celiakie byla histologická. Doporučuje se kvantitativní stanovení protilátek proti tkáňové transglutamináze (AtTGA), které jsou vysoce senzitivní (90–98 %) i specifické (95–97 %). Vyšetření ELISA metodou je relativně levné a vhodné pro screeningové programy. Negativita prakticky vylučuje celiakii, pozitivní predikční hodnota je nižší než u EMA. Pozitivita AtTGA by měla být ověřena biopticky ze sliznice tenkého střeva. Falešně pozitivní mohou být AtTGA u chronických jaterních onemocnění a ledvinných onemocnění, monoklonální gamapatie a u další autoimunit. Anti­endomysiální protilátky (EMA) vykazují senzitivitu 75–98 % a jsou vysoce specifické a patognomické v 97–100 %. Metoda je imunofluorescenční, vyšetření je dražší než AtTGA. Vyšetření je zatíženo individuální chybou, naproti tomu jsou i nízké hladiny EMA specifické pro celiakii. Antigliadinové protilátky (AGA) v obou třídách IgA i IgG mají široké rozmezí hodnot senzitivity i specificity a mohou být pozitivní u mnoha jiných onemocnění. Mají nízkou pozitivní predikční hodnotu. Proto se při screeningu již nepoužívají [12]. Je vhodné stanovit i celkovou hodnotu IgA, protože se v populaci celia­­ků vyskytuje současný selektivní deficit IgA ve 2–3 % [17], což jsme potvrdili i v našem souboru. Biopsie sliznice tenkého střeva je dalším krokem k potvrzení diagnózy celiakie. Provedená biopsie z oblasti aborálního duodena (pod Vaterovou papilou) z Kerkringových řas bioptickými kleštěmi s 4–5 vzorky. Provádí ji gastroenterolog při gastroskopii či enteroskopii u pacientů se sérologickou pozitivitou. Standardním zhodnocením histologického nálezu je grading histologických změn podle Marsche a Oberhubera [14,15], které popisují typ 0: normální; typ I: infiltrativní; typ II: hyperplastický; typ III: destruktivní a typ IV: s vyhlazenou sliznicí. Typ III a–c je charakteristický pro celiakii, se 3 podskupinami podle stupně atrofie klků. Všichni pacienti v souboru měli potvrzen typ III. Z odběrů na genetiku HLA DQ2/DQ2 jsme potvrdili dominantní roli HLADQ2 v našem souboru. Překvapením byl 1 pacient s negativní genetikou obou alel, přesto vysoce pozitivním nálezem v protilátkách AtTGA a atrofií sliznice duodena. Tento nález si nedovedeme vysvětlit. Je asi pravděpodobná i jiná predispozice k rozvoji celiakie v non HLA genech. Potvrdili jsme i vysokou aso­ciaci s auto­imunitními onemocněními, hlavně s autoimunitní tyreoiditidou (13 %), Basedowovou strumou a selektivním imunodeficitem ve 2 %. To rovněž potvrzuje literární údaje o vyšší prevalenci autoimunitních onemocnění s celiakií, kdy je vyšší 10–30krát. Klasická (typická) forma: má obraz plně rozvinuté celiakie s projevy malabsorpce, pozitivní sérologií (AtTG, EMA) i verifikovanou totální nebo subtotální atrofií sliznice v biopsii. Subklinická (atypická) forma: typické příznaky gastrointestinální chybí, v klinickém obraze převažují mimostřední (extraintestinální) projevy. Týká se hlavně osob s podezřelými symptomy a rizikovými chorobami. Histologicky se v biopsii nachází totální a subtotální atrofie a pozitivita sérologických testů (AtTG, EMA). Pacienti v souboru měli atypické (mimostřevní) příznaky celiakie, a to metabolickou kostní chorobu. S největší četností střevních projevů byla přítomna břišní distenze u 11 osob (22 %). Tyto příznaky lze lehce zaměnit za projevy dráždivého střeva. Silentní (němá): klinicky jsou pacienti asymptomatičtí, bývá pozitivní rodinná anamnéza. Histologicky v biopsii nacházíme totální nebo subtotální atrofii, sérologicky s pozitivitou testů (AtTG, EMA) [1,17]. U dalších 5 pacientů jsme potvrdili latentní a potenciální celiakii. Tito pacienti nebyli zařazeni do souboru. Latentní forma: klinicky jsou to asymptomatičtí pacienti, mají pozitivní sérologii (AtTG, EMA), ale histologicky z biopsie nacházíme jen zvýšený počet IEL (intraepiteliálních lymfocytů). Tento nález můžeme nalézt u pacientů na dietě nebo u časných stadií ne plně vyjádřené celiakie. Potenciální forma: klinicky pacienti asymptomatičtí, histologicky můžeme nalézt normální sliznici či typ I dle Marsche nebo také zvýšený počet IEL, sérologicky bez pozitivity protilátek, nebo jen pozitivní EMA. Tyto pacienty je vhodné sledovat s kontrolními sérologickými odběry po 1–2 letech, řadí se sem příbuzní pacientů s celiakií I. stupně nebo pacienti s asociovanými chorobami [14]. Podobně jsme potvrdili vysokou prevalenci herpetiformní dermatitidy ve sledovaném souboru (14 %). Dle výsledků průměrného věku rozvoje osteoporózy a osteopenie v souboru vyplývá, že se metabolické kostní postižení projevuje o 10–15 let dříve než v běžné postmenopauzální populaci. Pokud bychom zařadili do souboru i 6 pacientů diagnostikovaných mimo screening, zvýšila by se prevalence celiakie z 2,2 na 2,49 %. Problémem léčby osteoporózy u pacientů s celiakií je kombinace běžné léčby převážně postmenopauzální osteoporózy a sekundární osteoporózy způsobené celiakií. Tito pacienti, pokud není diagnostikována celiakie, nereagují na léčbu OP. Proto je včasná diagnostika celiakie se započetím bez­lepkové diety kauzální v léčbě jak CS, tak OP [18]. Celoživotní bezlepková dieta je pilířem léčby CS. Dále je v dietě vhodné od počátku dostatečně doplňovat jak kalcium (1 000 mg/d), tak vitamin D v dávce až 1 600 IU/d [19]. Atrofie sliznice je také spojena se sekundární laktózovou intolerancí. V úvodu bezlepkové diety je proto vhodná kombinace s dietou na laktózovou intoleranci. Překvapením bylo potvrzení vysoké prevalence (83 %) primární laktózové intolerance ve skupině, což neodpovídá prevalenci v celkové populaci v ČR, která je udávána kolem 20 %. V České republice byl Fričem doporučen cílený screeningový program u rizikových skupin, rizikových chorob a podezřelých symptomů [2]. Doporučen byl dvoustupňový screening. V 1. etapě stanovení sérových protilátek proti tkáňové transglutamináze (AtTG) ve třídě IgA a celkové stanovení IgA. Pozitivní sérologie je indikací ke vstupu do 2. etapy screeningu, a to histologickému dovyšetření. Slabinou práce je, že nemáme kontrolní skupinu k posouzení celkové prevalence. Dále je v souboru převaha žen, což odpovídá poměru osteoporózy v populaci.

Závěry

Uvádíme výsledky první české studie zabývající se screeningem celiakie v populaci osteoporotických a osteopenických pacientů. Potvrdili jsme, že prevalence celiakie v této cílové skupině populace střední a severní Moravy je 2,2–2,49 %, oproti běžné populaci v ČR, kde je předpokládaná prevalence 0,4–0,5 %. Je tedy 4krát vyšší než v běžné populaci. Z toho usuzujeme, že screening v této populaci má smysl a měl by být zavedeno do běžné praxe, jak doporučuje Frič [2]. Tento screening je ekonomicky přijatelný, pacienti s potvrzenou celiakií mohou být kauzálně léčeni bezlepkovou dietou, která může zlepšit minerální kostní denzitu (BMD), sníží náklady léčby osteoporózy, zlepší kvalitu života a sníží následné komplikace v podobě zlomenin vertebrálních i zlomenin femuru.

MUDr. Petr Fojtík

www.nemvitkovice.cz

e-mail: petr.fojtik@nemvitkovice.cz

Doručeno do redakce: 3. 10. 2011