Aldosteron jako endogenní kardiovaskulární toxin a možnosti jeho terapeutického ovlivnění

Za fyziologických i patologických situací aldosteron významně ovlivňuje volumovou, tlakovou a elektrolytovou rovnováhu. Autonomní nadprodukce, nejčastěji adenomem nadledviny, je funkčním podkladem primárního hyperaldosteronizmu. Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem (Connovým syndromem) mají výraznější hypertrofii levé komory a vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než pacienti s esenciální hypertenzí (EH) s porovnatelnými hodnotami krevního tlaku. Proto je v poslední době zvýšená pozornost věnována tkáňové úloze aldosteronu u kardiovaskulárních onemocnění. Cílem tohoto sdělení je upozornit na pleiotropní působení aldosteronu na kardiovaskulární systém a na možnosti jejich léčebného ovlivnění. Vedle vlivu cirkulujícího aldosteronu na úroveň TK a renálního vlivu na exkreci vody a elektrolytů se sleduje i možnost extrarenálního účinku aldosteronu, který parakrinním účinkem přes tkáňové mineralokortikoidní receptory (MR) může ovlivnit endoteliální dysfunkci, elasticitu cév, prozánětlivé změny v myokardu, cévách a ledvinách. Iniciální oxidativní stres při zvýšených koncentracích aldosteronu může spouštět subklinické endoteliální zánětlivé změny a následnou myokardiální fibrózu. Ovlivnění všech 3 vrstev cévní stěny, spolu se zvýšením krevní srážlivosti a cévní trombogenicity, zvyšuje pravděpodobnost mikrotrombózy a tkáňových mikroinfarktů. Mírné zvýšení koncentrace aldosteronu v srdeční tkáni nepříznivě ovlivní vedle myofibril i funkci koronárních arterií. Podobně jako u periferních cév zvyšuje obsah kolagenu a mění rigiditu cév i rychlost pulzové vlny, podporuje vznik perivaskulární fibrózy. Tyto patofyziologické účinky aldosteronu mohou být potencovány vyšším přívodem soli v potravě a omezovány vyšším přívodem kalia. Aldosteronová vaskulopatie spolu s perivaskulární fibrózou již při koncentracích aldosteronu běžných u kardiálního selhání přispívá k manifestaci srdečního selhání. V tomto směru lze právem aldosteron nazývat „kardiovaskulárním toxinem“. K nepříznivému účinku aldosteronu přispívá u pacientů dlouhodobě léčených ACEI i „fenomén vymanění aldosteronu“ z inhibičního účinku ACEI a paralelní aktivace renin-angiotenzinového systému. Terapeuticky lze u těchto stavů využít blokátorů mineralokortikoidních receptorů, event. přímého blokátoru reninu aliskirenu. Příznivý efekt blokády MR je dán zvýšeným uvolňováním oxidu dusnatého (NO) s dalším zlepšením endoteliálních funkcí. Podrobný rozbor pleiotropních účinků aldosteronu pomáhá při objasnění řady patofyziologických situací u esenciální hypertenze, podporuje názor na aldosteron jako potenciální kardiovaskulární toxin a indikuje využití blokátorů mineralokortikoidních receptorů u rezistentních hypertenzí a nemocných s kardiovaskulárním nebo renálním orgánovým poškozením.

Klíčová slova:
aldosteron – endogenní kardiovaskulární toxin – hyperaldosteronizmus – extrarenální účinky aldosteronu – aliskiren

Aldosteron jako hlavní lidský mineralokortikoid zásadním způsobem ovlivňuje volumovou, elektrolytovou a tlakovou homeostázu. Aldosteron má, vedle své obecně známé účasti na klinickém obrazu primárního hyperaldosteronizmu (PA) [1–5], zvýšení TK a edémových stavů, i další pleiotropní tkáňové účinky, které nás nutí k zamyšlení, zda nepřiměřeně zvýšené koncentrace aldosteronu nepůsobí orgánová poškození jako endogenní „kardiovaskulární toxin“. Svědčí pro to nálezy, že pacienti s primárním hyperaldosteronizmem (Connovým syndromem) mají výraznější hypertrofii levé komory a vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než pacienti s esenciální hypertenzí (EH) při porovnatelných hodnotách krevního tlaku. Jedním z možných patogenetických mechanizmů může být skutečnost, že u pacientů s primárním hyperaldosteronizmem může oxidativní stres spouštět subklinické endoteliální zánětlivé změny a následnou myokardiální fibrózu [6,7]. Tento proces je akcentován vysokým přívodem sodíku, a naopak tlumen zvýšeným přívodem draslíku. Aldosteronem vyvolaná cévní zánětlivá odpověď je nezávislá na zvýšení TK a charakterizovaná perivaskulární leukocytární infiltrací, fibrinoidním remodelingem cévního hladkého svalstva [8]. K průkazu endoteliálního subklinického zánětu nejčastěji využíváme stanovení koncentrací ultrasenzitivního C-reaktivního proteinu. Byl také prokázán profibrotický účinek aldosteronu na endoteliální a myokardiální tkáně. Tento efekt je přičítán zvýšenému oxidativnímu stresu a endoteliálnímu zánětu. Byly prokázány i vyšší hladiny malondialdehydu (MDA) a aminoterminálu propeptidu prokolagenu I a III (PINP) svědčící u primárního hyperaldosteronizmu pro zvýšení oxidativního stresu a myokardiální fibrózy. Úlohu aldosteronu při vzniku myokardiální fibrózy nepřímo potvrzuje její regrese po léčbě blokátorem aldosteronových receptorů spirolaktonem [9] a rozdíly mezi PA a esenciální hypertenzí u pacientů se stejným TK. Nadbytek ukládání depozit kolagenu se odráží ve zvýšených hladinách PINP a může vést k srdeční hypertrofii, infarktu myokardu nebo srdečnímu selhání.

Specifická léčba primárního hyperaldosteronizmu blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) redukuje jak MDA, tak PINP a předpokládá, že aldosteron zprostředkovává jejich efekt prostřednictvím interakce s mineralokortikoidními receptory v buňkách endotelu a myokardiálních vláken.

Pokud jde o markery myokardiálních kolagenových depozit, pak vyšší PINP u primárního hyperaldosteronizmu ve srovnání s EH svědčí pro přímou asociaci mezi PINP, sérovým aldosteronem a poměrem aldosteronu k reninu (Aldosteron to Renin Ratio – ARR) u PA. To dokazuje důležitou úlohu aldosteronu při vzniku myokardiální fibrózy u těchto nemocných. Nepřímo to potvrzuje snížení tohoto jevu po léčbě spironolaktonem [9].

Reaktivní zvýšení sekrece a plazmatické koncentrace aldosteronu, nejčastěji vlivem vystupňované stimulace systémem renin-angiotenzin (SRA), bývá přítomno u srdečního selhání nebo u renálních a jaterních onemocnění. Jeho obecně známý vliv na renální exkreci vody a elektrolytů (zadržování natria a zvýšené vylučování kalia) přispívá ke klinické manifestaci edémových stavů, provázejících pokročilé fáze těchto onemocnění. Bylo také prokázáno, že pacienti s PA mají vyšší frekvenci výskytu hypertrofií levé komory srdeční a kardiovaskulárních příhod ve srovnání s EH při srovnatelném TK [6].

Klinické studie posledního desetiletí RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [9] a EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [10] prokázaly další terapeutický přínos užití přímých inhibitorů mineralokortikoidních receptorů (MR), a to i u pacientů již léčených inhibitory angiotenzin I-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptorů angiotenzinu II, typ AT₁ (AT₁R). Přídatný léčebný efekt blokátorů aldosteronových receptorů u pacientů léčených současně již blokátory systému renin-angiotenzin (SRA) svědčí pro nepříznivý vliv aldosteronu u těchto stavů. Proto můžeme aldosteron považovat za „endogenní kardiovaskulární toxin“ s pleiotropním účinkem [10], schematicky znázorněným na obr. 1.

Co se týká rozložení a četnosti MR v jednotlivých tkáních mimo ledvinu, tak nejvíce jsou MR prokazovány v myokardu, cévách a mozku. Tyto tkáňové MR zprostředkovávají lokální parakrinní účinky aldosteronu ve jmenovaných tkáních. Pozitivní sodíková bilance vede k nadměrné aktivaci MR, a potencuje tak účinek aldosteronu.

Dříve předpokládaná extraadrenální syntéza aldosteronu přímo v myokardu nebyla posledními pracemi jednoznačně potvrzena, protože v kardiovaskulárních tkáních chybí aldosteronsyntáza, klíčový enzym nutný pro syntézu tohoto mineralokortikoidu [11]. Množství tkáňového aldosteronu v myokardu odráží jeho vychytávání z cirkulující krve v závislosti na jeho plazmatických koncentracích. Ty se výrazně zvyšují u selhávajícího myokardu.

V myokardu je aldosteron lokalizován intracelulárně, především v jádře, kde působí prostřednictvím intranukleárních DNK a RNK. Tento genomický efekt vede ke zvýšené tvorbě enzymů nutných pro jeho patofyziologické působení [11,12]. Menší část aldosteronu je vázána na buněčnou membránu, kde se předpokládají, dosud nepotvrzené, specifické membránové mineralokortikoidní receptory. Připouští se také, že malá část účinku aldosteronu je zprostředkována non-mineralokortikoidními receptory [13,14].

Co se týká rozložení a četnosti MR v jednotlivých tkáních mimo ledvinu, tak nejvíce jsou MR prokazovány v myokardu, cévách a mozku. Těmto tkáňovým MR se přičítají parakrinní lokální účinky aldosteronu ve jmenovaných tkáních. Pozitivní sodíková bilance vede k nadměrné aktivaci MR, a potencuje tak účinek aldosteronu  [15].

Mezi patofyziologické kardiovaskulární účinky aldosteronu zprostředkované MR patří ovlivnění endoteliální funkce a morfologie cévní stěny s následnou fibrózou a hypertrofií. Důležitou roli zde hraje oxidativní stres, zvýšená tvorba kyslíkových radikálů a aktivace metaloproteináz. Změny srdeční inotropie negativně ovlivňují koronární průtok a přispívají k proarytmogennímu účinku [15].

Dalším patofyziologickým jevem, který přispívá ke zvýšení aktivity MR, je „vymanění se aldosteronu z inhibičního vlivu ACEI“ [16]. Léčba ACEI vede po počátečním poklesu hladiny aldosteronu o 10–53 % u pacientů s chronickým srdečním selháním k pozvolnému zvyšování plazmatických koncentrací aldosteronu a nárůstu aktivity MR.

Vyšší plazmatická koncentrace aldosteronu bývá asociována s hypertrofií masy levé komory, poklesem námahové funkční kapacity a albuminurií, s následným poklesem glomerulární filtrace [17]. Na tkáňovém poškození se podílí i zvýšená tvorba kyslíkových radikálů. Přehled patofyziologických kardiovaskulárních účinků aldosteronu zprostředkovaných mineralokortikoidními a non-mineralokortikoidními receptory je souhrnně uveden na tab. 1.

Aldosteron se v kardiovaskulárním systému podílí na zvýšení TK a vývoji hypertenze prostřednictvím retence sodíku a zmnožením extracelulární tekutiny [18]. Dalšími mechanizmy, kterým se nověji připisuje významný patofyziologický podíl na urychlení orgánových změn, je vliv aldosteronu na rychlost pulsové vlny (její urychlení) a s tím související zvýšení pulzního a centrálního tlaku [19].

Aldosteron ovlivňuje všechny 3 vrstvy cévní stěny. Na endotelu dochází ke zvětšení a nerovnostem endoteliálních buněk. Vedle těchto morfologických změn endoteliálních buněk dochází také ke změně jejich funkčních vlastností, jako je změna modulu elasticity koronárních endoteliálních buněk, přispívajících k endoteliální dysfunkci. Nepříznivé endoteliální změny po léčbě blokátorem MR eplerenonem ustupují. Tato příznivá odezva je potencována dietou s omezením chloridu sodného [19]. Endoteliální dysfunkce přispívá ke zvýšení trombogenicity a doprovodná koronární vaskulopatie podporuje vznik mikrotrombů a následných mikroinfarktů. Spolu s poklesem krevního průtoku podporují tyto změny vznik perivaskulární a myokardiální intersticiální fibrózy. Regrese perivaskulárních a intersticiálních depozit kolagenu je příznivě ovlivnitelná léčbou blokátory MR eplerenonem a je podporována omezením přívodu soli [20].

Aldosteron má rovněž mnohočetný trofický účinek na myokard levé komory a buňky cévní stěny, vedoucí ve svých důsledcích spolu s myokardiální fibrózou k srdeční dilataci a dysfunkci. Echokardiograficky prokazatelná nižší ejekční frakce a frakční zkrácení po akutním infarktu myokardu se do 4 týdnů při léčbě eplerenonem normalizují. Také tento efekt je příznivě potencován omezeným přívodem soli v dietě [15,21].

Aldosteron ovlivňuje také sympatoadrenální aktivitu, a to dvojím mechanizmem. Přes centrální nervový systém zvyšuje sympatickou a snižuje parasympatickou aktivitu. Na periferii pak aldosteron blokuje vychytávání noradrenalinu v srdci, a zvyšuje tak pohotovost k arytmiím a náhlé srdeční smrti. Léčba blokátory MR, např. spironolaktonem, tento efekt blokuje. Klinicky se to projeví snížením srdeční frekvence, zvýšením pulzové variability a disperze QT intervalu [22]. U hypertoniků léčených spirolaktonem dochází k redukci sympatoneuronální aktivity, přispívající k antiarytmogennímu efektu léčby.

Aldosteronu se přičítá i proarytmogenní účinek, mající řadu příčin, shrnutých přehledně v tab. 2. Komplexní příznivé účinky blokátorů MR spirolaktonu a eplerenonu ve studiích RALES a EPHESUS se klinicky projevily poklesem výskytu náhlé srdeční smrti a obecně příznivému účinku eplerenonu u AIM [23]. Na rozdíl od duální blokády ACEI a blokátory receptorů AT₁R přidání blokátorů receptorů aldosteronu k běžné péči, včetně léčby ACEI, prodlužuje signifikantně dobu přežití. Pokles mortality o 25 % v posledních dvou metaanalýzách hovoří ve prospěch přidání blokátorů aldosteronu spíše než blokátorů AT₁ receptorů [24].

Blokáda MR snižuje vazokonstrikční tonus, a tím také TK. Snížení rizika KV příhod je vyšší, než by odpovídalo jen snížení TK. V experimentu na potkanech eplerenon omezuje cévní apoptózu nezávisle na změnách TK. Další mnohočetné předpokládané mechanizmy příznivého vlivu blokátorů MR na kardiovaskulární systém jsou shrnuty na tab. 3.

Početná populace pacientů s hypertenzí, diabetes mellitus a koronární nemocí léčená ACEI/ARBs a beta-blokátory, u kterých došlo k vývoji srdečního selhání i přes zavedenou léčbu těmito léky, vyvolávají závažnou otázku týkající se současné léčby pacientů se srdečním selháním, pokud jde o dostatečnost dávky neurohumorálních blokátorů, vývoje infarktu myokardu a myokardiálního jizvení nebo vývoj určité formy tolerance (aldosterone escape) [25].

Závěr

Z prezentovaného přehledu o tkáňovém účinku aldosteronu a vlivu podávání jeho blokátorů vyplývají i nové poznatky o distribuci aldosteronu a MR ve tkáních a z nich i nový pohled na úlohu aldosteronu za fyziologických i patologických situací. Aldosteron ve fyziologických koncentracích je nutný k udržení tlakové a volumové homeostázy, avšak nepřiměřeně vysoké koncentrace aldosteronu se svým pleio­tropním tkáňovým účinkem mohou uplatňovat jako endogenní KV toxin na vzniku akutní dysfunkce LK srdeční u akutního infarktu myokardu, u chronického srdečního selhání, při poruchách srdečního rytmu a dále u hypertenze, především hypertenze rezistentní na běžnou kombinační léčbu. Poznatky o příznivém účinku blokátorů receptorů aldosteronu dávají předpoklady pro jejich mnohem širší využití v blízké budoucnosti.

Práce podpořena grantem MZ ČR číslo MZO 00064165.

prof. MUDr. Karel Horký, DrSc.

www.vfn.cz

e-mail: khork@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 5. 10. 2011