Aldosteron jako endogenní kardiovaskulární toxin a možnosti jeho terapeutického ovlivnění
:
K. Horký
:
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
:
Vnitř Lék 2011; 57(12): 1012-1016
:
70th birthday of prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
Za fyziologických i patologických situací aldosteron významně ovlivňuje volumovou, tlakovou a elektrolytovou rovnováhu. Autonomní nadprodukce, nejčastěji adenomem nadledviny, je funkčním podkladem primárního hyperaldosteronizmu. Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem (Connovým syndromem) mají výraznější hypertrofii levé komory a vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než pacienti s esenciální hypertenzí (EH) s porovnatelnými hodnotami krevního tlaku. Proto je v poslední době zvýšená pozornost věnována tkáňové úloze aldosteronu u kardiovaskulárních onemocnění. Cílem tohoto sdělení je upozornit na pleiotropní působení aldosteronu na kardiovaskulární systém a na možnosti jejich léčebného ovlivnění. Vedle vlivu cirkulujícího aldosteronu na úroveň TK a renálního vlivu na exkreci vody a elektrolytů se sleduje i možnost extrarenálního účinku aldosteronu, který parakrinním účinkem přes tkáňové mineralokortikoidní receptory (MR) může ovlivnit endoteliální dysfunkci, elasticitu cév, prozánětlivé změny v myokardu, cévách a ledvinách. Iniciální oxidativní stres při zvýšených koncentracích aldosteronu může spouštět subklinické endoteliální zánětlivé změny a následnou myokardiální fibrózu. Ovlivnění všech 3 vrstev cévní stěny, spolu se zvýšením krevní srážlivosti a cévní trombogenicity, zvyšuje pravděpodobnost mikrotrombózy a tkáňových mikroinfarktů. Mírné zvýšení koncentrace aldosteronu v srdeční tkáni nepříznivě ovlivní vedle myofibril i funkci koronárních arterií. Podobně jako u periferních cév zvyšuje obsah kolagenu a mění rigiditu cév i rychlost pulzové vlny, podporuje vznik perivaskulární fibrózy. Tyto patofyziologické účinky aldosteronu mohou být potencovány vyšším přívodem soli v potravě a omezovány vyšším přívodem kalia. Aldosteronová vaskulopatie spolu s perivaskulární fibrózou již při koncentracích aldosteronu běžných u kardiálního selhání přispívá k manifestaci srdečního selhání. V tomto směru lze právem aldosteron nazývat „kardiovaskulárním toxinem“. K nepříznivému účinku aldosteronu přispívá u pacientů dlouhodobě léčených ACEI i „fenomén vymanění aldosteronu“ z inhibičního účinku ACEI a paralelní aktivace renin-angiotenzinového systému. Terapeuticky lze u těchto stavů využít blokátorů mineralokortikoidních receptorů, event. přímého blokátoru reninu aliskirenu. Příznivý efekt blokády MR je dán zvýšeným uvolňováním oxidu dusnatého (NO) s dalším zlepšením endoteliálních funkcí. Podrobný rozbor pleiotropních účinků aldosteronu pomáhá při objasnění řady patofyziologických situací u esenciální hypertenze, podporuje názor na aldosteron jako potenciální kardiovaskulární toxin a indikuje využití blokátorů mineralokortikoidních receptorů u rezistentních hypertenzí a nemocných s kardiovaskulárním nebo renálním orgánovým poškozením.
Klíčová slova:
aldosteron – endogenní kardiovaskulární toxin – hyperaldosteronizmus – extrarenální účinky aldosteronu – aliskiren
Aldosteron jako hlavní lidský mineralokortikoid zásadním způsobem ovlivňuje volumovou, elektrolytovou a tlakovou homeostázu. Aldosteron má, vedle své obecně známé účasti na klinickém obrazu primárního hyperaldosteronizmu (PA) [1–5], zvýšení TK a edémových stavů, i další pleiotropní tkáňové účinky, které nás nutí k zamyšlení, zda nepřiměřeně zvýšené koncentrace aldosteronu nepůsobí orgánová poškození jako endogenní „kardiovaskulární toxin“. Svědčí pro to nálezy, že pacienti s primárním hyperaldosteronizmem (Connovým syndromem) mají výraznější hypertrofii levé komory a vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než pacienti s esenciální hypertenzí (EH) při porovnatelných hodnotách krevního tlaku. Jedním z možných patogenetických mechanizmů může být skutečnost, že u pacientů s primárním hyperaldosteronizmem může oxidativní stres spouštět subklinické endoteliální zánětlivé změny a následnou myokardiální fibrózu [6,7]. Tento proces je akcentován vysokým přívodem sodíku, a naopak tlumen zvýšeným přívodem draslíku. Aldosteronem vyvolaná cévní zánětlivá odpověď je nezávislá na zvýšení TK a charakterizovaná perivaskulární leukocytární infiltrací, fibrinoidním remodelingem cévního hladkého svalstva [8]. K průkazu endoteliálního subklinického zánětu nejčastěji využíváme stanovení koncentrací ultrasenzitivního C-reaktivního proteinu. Byl také prokázán profibrotický účinek aldosteronu na endoteliální a myokardiální tkáně. Tento efekt je přičítán zvýšenému oxidativnímu stresu a endoteliálnímu zánětu. Byly prokázány i vyšší hladiny malondialdehydu (MDA) a aminoterminálu propeptidu prokolagenu I a III (PINP) svědčící u primárního hyperaldosteronizmu pro zvýšení oxidativního stresu a myokardiální fibrózy. Úlohu aldosteronu při vzniku myokardiální fibrózy nepřímo potvrzuje její regrese po léčbě blokátorem aldosteronových receptorů spirolaktonem [9] a rozdíly mezi PA a esenciální hypertenzí u pacientů se stejným TK. Nadbytek ukládání depozit kolagenu se odráží ve zvýšených hladinách PINP a může vést k srdeční hypertrofii, infarktu myokardu nebo srdečnímu selhání.
Specifická léčba primárního hyperaldosteronizmu blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) redukuje jak MDA, tak PINP a předpokládá, že aldosteron zprostředkovává jejich efekt prostřednictvím interakce s mineralokortikoidními receptory v buňkách endotelu a myokardiálních vláken.
Pokud jde o markery myokardiálních kolagenových depozit, pak vyšší PINP u primárního hyperaldosteronizmu ve srovnání s EH svědčí pro přímou asociaci mezi PINP, sérovým aldosteronem a poměrem aldosteronu k reninu (Aldosteron to Renin Ratio – ARR) u PA. To dokazuje důležitou úlohu aldosteronu při vzniku myokardiální fibrózy u těchto nemocných. Nepřímo to potvrzuje snížení tohoto jevu po léčbě spironolaktonem [9].
Reaktivní zvýšení sekrece a plazmatické koncentrace aldosteronu, nejčastěji vlivem vystupňované stimulace systémem renin-angiotenzin (SRA), bývá přítomno u srdečního selhání nebo u renálních a jaterních onemocnění. Jeho obecně známý vliv na renální exkreci vody a elektrolytů (zadržování natria a zvýšené vylučování kalia) přispívá ke klinické manifestaci edémových stavů, provázejících pokročilé fáze těchto onemocnění. Bylo také prokázáno, že pacienti s PA mají vyšší frekvenci výskytu hypertrofií levé komory srdeční a kardiovaskulárních příhod ve srovnání s EH při srovnatelném TK [6].
Klinické studie posledního desetiletí RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [9] a EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [10] prokázaly další terapeutický přínos užití přímých inhibitorů mineralokortikoidních receptorů (MR), a to i u pacientů již léčených inhibitory angiotenzin I-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptorů angiotenzinu II, typ AT1 (AT1R). Přídatný léčebný efekt blokátorů aldosteronových receptorů u pacientů léčených současně již blokátory systému renin-angiotenzin (SRA) svědčí pro nepříznivý vliv aldosteronu u těchto stavů. Proto můžeme aldosteron považovat za „endogenní kardiovaskulární toxin“ s pleiotropním účinkem [10], schematicky znázorněným na obr. 1.
Co se týká rozložení a četnosti MR v jednotlivých tkáních mimo ledvinu, tak nejvíce jsou MR prokazovány v myokardu, cévách a mozku. Tyto tkáňové MR zprostředkovávají lokální parakrinní účinky aldosteronu ve jmenovaných tkáních. Pozitivní sodíková bilance vede k nadměrné aktivaci MR, a potencuje tak účinek aldosteronu.
Dříve předpokládaná extraadrenální syntéza aldosteronu přímo v myokardu nebyla posledními pracemi jednoznačně potvrzena, protože v kardiovaskulárních tkáních chybí aldosteronsyntáza, klíčový enzym nutný pro syntézu tohoto mineralokortikoidu [11]. Množství tkáňového aldosteronu v myokardu odráží jeho vychytávání z cirkulující krve v závislosti na jeho plazmatických koncentracích. Ty se výrazně zvyšují u selhávajícího myokardu.
V myokardu je aldosteron lokalizován intracelulárně, především v jádře, kde působí prostřednictvím intranukleárních DNK a RNK. Tento genomický efekt vede ke zvýšené tvorbě enzymů nutných pro jeho patofyziologické působení [11,12]. Menší část aldosteronu je vázána na buněčnou membránu, kde se předpokládají, dosud nepotvrzené, specifické membránové mineralokortikoidní receptory. Připouští se také, že malá část účinku aldosteronu je zprostředkována non-mineralokortikoidními receptory [13,14].
Co se týká rozložení a četnosti MR v jednotlivých tkáních mimo ledvinu, tak nejvíce jsou MR prokazovány v myokardu, cévách a mozku. Těmto tkáňovým MR se přičítají parakrinní lokální účinky aldosteronu ve jmenovaných tkáních. Pozitivní sodíková bilance vede k nadměrné aktivaci MR, a potencuje tak účinek aldosteronu [15].
Mezi patofyziologické kardiovaskulární účinky aldosteronu zprostředkované MR patří ovlivnění endoteliální funkce a morfologie cévní stěny s následnou fibrózou a hypertrofií. Důležitou roli zde hraje oxidativní stres, zvýšená tvorba kyslíkových radikálů a aktivace metaloproteináz. Změny srdeční inotropie negativně ovlivňují koronární průtok a přispívají k proarytmogennímu účinku [15].
Dalším patofyziologickým jevem, který přispívá ke zvýšení aktivity MR, je „vymanění se aldosteronu z inhibičního vlivu ACEI“ [16]. Léčba ACEI vede po počátečním poklesu hladiny aldosteronu o 10–53 % u pacientů s chronickým srdečním selháním k pozvolnému zvyšování plazmatických koncentrací aldosteronu a nárůstu aktivity MR.
Vyšší plazmatická koncentrace aldosteronu bývá asociována s hypertrofií masy levé komory, poklesem námahové funkční kapacity a albuminurií, s následným poklesem glomerulární filtrace [17]. Na tkáňovém poškození se podílí i zvýšená tvorba kyslíkových radikálů. Přehled patofyziologických kardiovaskulárních účinků aldosteronu zprostředkovaných mineralokortikoidními a non-mineralokortikoidními receptory je souhrnně uveden na tab. 1.
Aldosteron se v kardiovaskulárním systému podílí na zvýšení TK a vývoji hypertenze prostřednictvím retence sodíku a zmnožením extracelulární tekutiny [18]. Dalšími mechanizmy, kterým se nověji připisuje významný patofyziologický podíl na urychlení orgánových změn, je vliv aldosteronu na rychlost pulsové vlny (její urychlení) a s tím související zvýšení pulzního a centrálního tlaku [19].
Aldosteron ovlivňuje všechny 3 vrstvy cévní stěny. Na endotelu dochází ke zvětšení a nerovnostem endoteliálních buněk. Vedle těchto morfologických změn endoteliálních buněk dochází také ke změně jejich funkčních vlastností, jako je změna modulu elasticity koronárních endoteliálních buněk, přispívajících k endoteliální dysfunkci. Nepříznivé endoteliální změny po léčbě blokátorem MR eplerenonem ustupují. Tato příznivá odezva je potencována dietou s omezením chloridu sodného [19]. Endoteliální dysfunkce přispívá ke zvýšení trombogenicity a doprovodná koronární vaskulopatie podporuje vznik mikrotrombů a následných mikroinfarktů. Spolu s poklesem krevního průtoku podporují tyto změny vznik perivaskulární a myokardiální intersticiální fibrózy. Regrese perivaskulárních a intersticiálních depozit kolagenu je příznivě ovlivnitelná léčbou blokátory MR eplerenonem a je podporována omezením přívodu soli [20].
Aldosteron má rovněž mnohočetný trofický účinek na myokard levé komory a buňky cévní stěny, vedoucí ve svých důsledcích spolu s myokardiální fibrózou k srdeční dilataci a dysfunkci. Echokardiograficky prokazatelná nižší ejekční frakce a frakční zkrácení po akutním infarktu myokardu se do 4 týdnů při léčbě eplerenonem normalizují. Také tento efekt je příznivě potencován omezeným přívodem soli v dietě [15,21].
Aldosteron ovlivňuje také sympatoadrenální aktivitu, a to dvojím mechanizmem. Přes centrální nervový systém zvyšuje sympatickou a snižuje parasympatickou aktivitu. Na periferii pak aldosteron blokuje vychytávání noradrenalinu v srdci, a zvyšuje tak pohotovost k arytmiím a náhlé srdeční smrti. Léčba blokátory MR, např. spironolaktonem, tento efekt blokuje. Klinicky se to projeví snížením srdeční frekvence, zvýšením pulzové variability a disperze QT intervalu [22]. U hypertoniků léčených spirolaktonem dochází k redukci sympatoneuronální aktivity, přispívající k antiarytmogennímu efektu léčby.
Aldosteronu se přičítá i proarytmogenní účinek, mající řadu příčin, shrnutých přehledně v tab. 2. Komplexní příznivé účinky blokátorů MR spirolaktonu a eplerenonu ve studiích RALES a EPHESUS se klinicky projevily poklesem výskytu náhlé srdeční smrti a obecně příznivému účinku eplerenonu u AIM [23]. Na rozdíl od duální blokády ACEI a blokátory receptorů AT1R přidání blokátorů receptorů aldosteronu k běžné péči, včetně léčby ACEI, prodlužuje signifikantně dobu přežití. Pokles mortality o 25 % v posledních dvou metaanalýzách hovoří ve prospěch přidání blokátorů aldosteronu spíše než blokátorů AT1 receptorů [24].
Blokáda MR snižuje vazokonstrikční tonus, a tím také TK. Snížení rizika KV příhod je vyšší, než by odpovídalo jen snížení TK. V experimentu na potkanech eplerenon omezuje cévní apoptózu nezávisle na změnách TK. Další mnohočetné předpokládané mechanizmy příznivého vlivu blokátorů MR na kardiovaskulární systém jsou shrnuty na tab. 3.
Početná populace pacientů s hypertenzí, diabetes mellitus a koronární nemocí léčená ACEI/ARBs a beta-blokátory, u kterých došlo k vývoji srdečního selhání i přes zavedenou léčbu těmito léky, vyvolávají závažnou otázku týkající se současné léčby pacientů se srdečním selháním, pokud jde o dostatečnost dávky neurohumorálních blokátorů, vývoje infarktu myokardu a myokardiálního jizvení nebo vývoj určité formy tolerance (aldosterone escape) [25].
Závěr
Z prezentovaného přehledu o tkáňovém účinku aldosteronu a vlivu podávání jeho blokátorů vyplývají i nové poznatky o distribuci aldosteronu a MR ve tkáních a z nich i nový pohled na úlohu aldosteronu za fyziologických i patologických situací. Aldosteron ve fyziologických koncentracích je nutný k udržení tlakové a volumové homeostázy, avšak nepřiměřeně vysoké koncentrace aldosteronu se svým pleiotropním tkáňovým účinkem mohou uplatňovat jako endogenní KV toxin na vzniku akutní dysfunkce LK srdeční u akutního infarktu myokardu, u chronického srdečního selhání, při poruchách srdečního rytmu a dále u hypertenze, především hypertenze rezistentní na běžnou kombinační léčbu. Poznatky o příznivém účinku blokátorů receptorů aldosteronu dávají předpoklady pro jejich mnohem širší využití v blízké budoucnosti.
Práce podpořena grantem MZ ČR číslo MZO 00064165.
prof. MUDr. Karel Horký, DrSc.
www.vfn.cz
e-mail: khork@lf1.cuni.cz
Doručeno do redakce: 5. 10. 2011
Sources
1. Vonend O, Quack I, Rump LC. Aldosterone und Hypertonie. Wien Klin Wochenshr 2010; 122: 65–74.
2. Gordon RD. Primary aldosteronism – actual epidemics or false alarm? Arq Bras Endocrinol Metab 2004; 48: 666–673.
3. Funder JW, Carey RM, Fardella C et al. Endocrine Society. Case detection, diagnosis and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab 2008; 9: 3266–3281.
4. Widimský jr. J. Primární hyperaldosteronizmus: epidemie anebo jen častá příčina sekundární hypertenze. Cor Vasa 2008; 50: 366–367.
5. Štrauch B, Zelinka T, Widimský jr. J et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens 2003; 17: 349–352.
6. Miliez P, Girard X, Plouinn PF et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary hyperaldosteronism. J Am J Coll Cardiol 2005; 45: 1243–1248.
7. Stehr CB, Mellado R, Ocaranza MP et al. Increase levels of oxidative stress, subclinical inflammation and myocardial fibrosis markers in primary aldosteronism patients. J Hypertens 2010; 28: 2120–2126.
8. Rossi GP, DiBello V, Ganzaroli C et al. Excess of adosterone is associated with alterations of myocardial textures in primary aldosteronism Hypertension 2002; 40: 523–526.
9. Pitt B, Zanand F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717.
10. Pitt B, Remme W, Zanand F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–1321.
11. Struthers AD, MacDonald TM. Review of aldosterone and angiotensin II-induced target organ damage and prevention. Cardiovasc Res 2004; 61: 663–670.
12. Chai W, Danser AH. Why are mineralocorticoid receptor antagonists cardioprotective? Naunyn-Schmiedbergs Arch Parmacol 2006; 374: 153–162.
13. Barbato JC, Rashid S, Mulrow PJ et al. Mechanisms for aldosterone and spirolactone-induced positive inotropic action in the rat heart. Hypertension 2004; 44: 751–757.
14. Funder JW. The nongenomic actions of aldosterone. Endocr Rev 2005; 26: 313–321.
15. Urabe A, Izumi T, Abe Y et al. Effects of eplerenone and salt intake on left ventricular remodeling after myocardial infarction in rats. Hypertens Res 2006; 29: 627–634.
16. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 486–492.
17. Krum H, Gilbert RE. Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in the management of hypertension and related disorders. J Hypertens 2007; 25: 25–35.
18. Büssenmaker E, Hillebrand U, Hausberg K et al. Pathogenesis of hypertension: Interactions among sodium, potassium and aldosterone. Am J Kidney Dis 2010; 55: 1111–1123.
19. Tomaschitz A, Maerz W, Pilz S et al. Aldosterone/renin ratio determines peripheral and central blood pessure values over a broad range. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2171–2178.
20. Hillebrand U, Schillers H, Rietthmüller K et al. Dose-dependent endothelial cell growth and stiffening by aldosterone: endothelial protection by eplerenone. J Hypertens 2007; 25: 639–647.
21. Shah NC, Pringle S, Struthers A. Aldosterone blockade over and above ACE--Inhibitors in patients with coronary artery disease but without heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7: 20–30.
22. Wray DW, Supiano MA. Impact of aldosterone receptor blockade compared with thiazide therapy on sympathetic nervous system function in geriatric hypertension. Hypertension 2010; 55: 1217–1223.
23. Anand K, Mooss AN, Mohiuddin SM. Aldosterone inhibition reduces the risk of sudden cardiac death in patients with heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7: 15–19.
24. Ezekowitz JA, McAlister FS. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systemic review of randomized clinical trials. Eur Heart J 2009; 30: 469–477.
25. Struthers AD. The clinical implications of aldosterone escape in congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 539–545.
26. Struthers AD. Aldosterone blockade in cardiovascular disease. Heart 2004; 90: 1229–1234.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue 12](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/3f9e64bd265e07925d629dfac02be4b5.jpeg)
2011 Issue 12
Most read in this issue
- Neuroendocrine tumours of the upper gastrointestinal tract, characteristics and comparison of localization diagnostics
- Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography and how to minimize them
- Aldosterone as an endogenous cardiovascular toxin and the options for its therapeutic management
- Do we need endoscopic sclerotherapy of oesophageal varices or the last turn off the light