Antifosfolipidový syndrom - popisy dvou případů

Overview

Antifosfolipidový syndrom (APS) se často vyskytuje u mladých osob, je definován přítomností žilních či tepenných trombóz, opakovanými samovolnými ztrátami plodu, trombocytopenií a zvýšenými hladinami antifosfolipidových protilátek. Klinické projevy jsou rozdílné, často bývá prodělaná flebotrombóza dolních končetin, ztráty plodu nebo neurologické projevy charakterizované přechodnými ischemickými atakami (TIA). Pokud je APS asociován s jiným systémovým onemocněním, nejčastěji systémovým lupus erytematodes (SLE), nazývá se sekundární APS. V práci předkládáme dva případy sekundárního APS. V prvním případě popisujeme současný výskyt SLE se sekundárním APS, který se klinicky projevil flebotrombózou žil bérce. U druhé starší nemocné byla stanovena diagnóza nediferencovaného onemocnění pojiva se sekundárním APS s klinickými projevy kardiálními, plicními i neurologickými.

Klíčová slova:
antifosfolipidový syndrom primární i sekundární - antifosfolipidové protilátky - MR mozku

Antifosfolipidový syndrom (APS) - Hughesův syndrom - je definován jako arteriální i žilní trombóza ve spojení s mnohočetnými spontánními potraty či cévními mozkovými příhodami a s antifosfolipidovými protilátkami v séru nemocných [1,2,3,4,5]. Vyskytuje-li se samostatně, je označován jako primární [3]. Je-li přítomen současně s jiným systémovým onemocněním pojiva, např. systémovým lupus erythematodes (SLE) či léky indukovaným lupusem, nazýváme jej sekundárním APS 6,7). V rámci APS mohou být postiženy jakékoliv cévy, takže dochází k rozsáhlé klinické symptomatologii (tab. 1). Antifosfolipidové protilátky (aPL) byly poprvé zjištěny Wassermanem na začátku 20. století jako falešně pozitivní reakce na syfilis [8]. Teprve v 50. letech 20. století byly detekovány precipitačními nebo komplement fixačními standardními testy na syfilis, které však nebyly specifické [9]. Později bylo zjištěno, že antigenem, který váže reagin, byl kyselý fosfolipid získaný alkoholovou extrakcí z hovězího myokardu a byl nazván kardiolipinem. Antikardiolipinové protilátky (aCL) byly nejprve vyšetřovány metodou radioimunoanalýzy (RIA), kde byl jako antigen použit negativně nabitý fosfolipid kardiolipin [10]. Později se rozšířil jednodušší průkaz pomocí enzymatické metody ELISA [11]. Lupusový antikoagulans (LA) je nespecifický inhibitor vedoucí v in vitro koagulačních testech k jejich prodloužení, které však není provázeno krvácivými, nýbrž trombotickými komplikacemi. V současné době se používají k průkazu nespecifického inhibitoru koagulace LA vhodnější testy, zejména hemokoagulační. Označení LA vyplynulo z časté asociace se SLE a poprvé bylo použito v roce 1972 [12]. V práci Fojtíka byla zjištěna asociace LA u 28 % nemocných se SLE [13]. Teprve před několika lety bylo zjištěno, že vazba autoprotilátek na negativně nabité fosfolipidy je závislá na přítomnosti plazmatického proteinového kofaktoru, kterým je β₂-glykoproten I (β₂-GPI), původně známý jako apolipoprotein H [14,15]. Molekula β₂-GPI prodělá díky vazbě s fosfolipidem konformační změny, jenž vedou k odhalení antigenního epitopu. Protilátky proti tomuto epitopu jsou jednak tzv.„pravé“ autoimunitní antifosfolipidové protilátky a jednak parainfekční, reagující se samotným fosfolipidem. Druhé z nich jsou nezávislé na kofaktoru a nepůsobí klinické projevy a po vyléčení infekce zmizí. Stanovení anti β₂-GPI protilátek ELISA testem doplňuje diagnostiku APS, umožňuje rozlišit trombofilní antifosfolipidové protilátky a včas odhalit případné riziko klinických komplikací tohoto syndromu. Stejnou roli mohou však hrát další sérové proteiny, jako protein S, C, anexin V, trombomodulin, vysoko i nízkomolekulární kininogeny a protrombin [16]. Interakcí mezi aPL a přirozenými inhibitory koagulace se zvyšuje riziko tromboembolických příhod. Za opakované potraty a ztráty plodu je předpokládáno, že jsou zodpovědné protilátky proti Anetinu [5,6].

Klasifikační kritéria pro tento syndrom byla vypracována Harrisem (tab. 2) a ke stanovení diagnózy by měli mít nemocní pozitivní alespoň jeden klinický příznak a opakovaně, tj. alespoň dvakrát s časovým odstupem 2 - 3 měsíců, i jeden laboratorní příznak ve středním až vysokém titru. O tzv. pravděpodobném APS hovoříme tehdy, pokud je u nemocného přítomen jeden klinický příznak a vysoká koncentrace aCL nebo jsou přítomny dva klinické příznaky při nízké hladině aCL protilátek [10]. V roce 1998 byla v Sapporu revidována starší Harrisova klasifikační kritéria pro APS (tab. 3) [16].

Kazuistiky

Případ 1

22letá nemocná s roční anamnézou systémového lupus erythematodes (SLE) a sekundárního antifosfolipidového syndromu (APS) byla vyšetřena v Revmatologickém ústavu (RÚ). V rodinné anamnéze je sledována matčina sestra pro SLE, osobní anamnéza je nevýznamná. Operovaná byla poprvé v lednu roku 1999, ve svých 21 letech, pro apendicitidu s následným rozvojem pravostranné pleuropneumonie středního a dolního laloku s pleuritickým syndromem, pro kterou byla přeléčena antibiotiky s přetrvávajícími pachypleuritickými změnami na kontrolním CT snímku. V květnu stejného roku se objevily kloubní potíže ve formě migrujících artralgií s artritidami (zápěstí a drobné ruční klouby) a ranní ztuhlostí přes 2 hodiny, provázané celkovými projevy onemocnění, subfebriliemi a necíleným váhovým úbytkem (4 kg/3 měsíce) s nočním pocením. O devět měsíců po výskytu pleuropneumonie s pleuritidou, tedy v září 1999, prodělala nemocná flebotrombózu bérce pravé dolní končetiny a proto byla zahájena antikoagulační léčba.

Pro splnění kritérií pro SLE, na podkladě motýlovitého erytému, artritid, serozitidy, laboratorního průkazu leukopenie a antinukleárních protilátek (ANA) s APS byla v prosinci roku 1999 zahájena léčba antimalariky s kortikosteroidy (Medrol 8 mg denně) a ponechána byla stávající antikoagulační léčba.

Během hospitalizace v RÚ u nemocné dominovaly kloubní potíže s objektivně prokazatelnou polyartritidou drobných ručních kloubů a náznakem motýlovitého erytému na kůži obličeje. Z laboratorních hodnot byly středně zvýšené reaktanty akutní fáze a v krevním obraze se potvrdila leukopenie s průkazem protilátek proti leukocytům a trombocytům. Při imunologickém vyšetření byla konstatována středně vysoká protilátková aktivita onemocnění, s přítomností ANA protilátek v titru 1 : 1280 a anti ds DNA protilátek v titru 1 : 80. V imunoblottingu byly prokázány protilátky proti Ro a La a antihistonové protilátky. Antikardiolipinové (ACLA) protilátky byly zvýšené v obou třídách IgG i IgM, rovněž byla hematologickými testy prokázána přítomnost LA, spolu s prodlouženým APTT testem. Genetickým vyšetřením nebyla prokázána přítomnost leidenské mutace v genu pro koagulační faktor V ani mutace v protrombinovém genu.

V rámci systémového přešetření při SLE sekundárním APS nebylo zjištěno orgánové postižení, provedeno bylo i vyšetření mozku pomocí MR s normálním nálezem. Při očním vyšetření Schirmerův test ukázal ještě normální hodnoty. Při hospitalizaci nebyl prokázán sekundární Sjögrenův syndrom při laboratorní pozitivitě Ro a La protilátek. Pro přetrvávající klinickou i autoprotilátkovou aktivitu byla nemocné terapeuticky navýšena dávka kortikosteroidů na 16 mg Medrolu denně, po úpravě medikace došlo k mírnému klinickému i laboratornímu zlepšení. Nemocná je i nadále sledována v naší ambulanci, při plánování mateřství bude pod odborným lékařským dohledem po celou dobu gravidity.

Případ 2

71letá nemocná s 15letou anamnézou ischemické choroby srdeční a hypertenze (od 22 let) byla přeložena z interního oddělení s podezřením na APS. Rodinná i gynekologická anamnéza nemocné je negativní. Již 15 let je nemocná léčena pro algickou formu ischemické choroby srdeční s recidivujícími atakami anginózních bolestí. V 70 letech nemocné, tedy rok před přijetím, prodělala diafragmatický infarkt myokardu, při provedené srdeční katetrizaci byla pro 50% stenózu na ramus circumflexus a významnou stenózu ramus marginalis sinister indikována k chirurgickému řešení. Stav nemocné se však komplikoval nejprve rozvojem sukcesivní plicní embolizace v lednu roku 2001, v únoru roku 2002 prodělala ischemickou cévní mozkovou příhodu s pravostrannou lokalizací a následovalo několik tranzitorních ischemických atak (TIA), poslední z nich byla v březnu roku 2003, tj. 2 měsíce před přijetím do RÚ. Od výskytu neurologických projevů byla nemocná trvale na antikoagulační léčbě. Provedené CT vyšetření mozku (únor roku 2002) prokázalo nález periventrikulární mozkové atrofie s hypodenzními zónami paraventrikulárně odpovídající encefalopatii bez známek hemoragie. Sonografické vyšetření karotid (únor roku 2002) ozřejmilo sklerotické pláty v bifurkacích bilaterálně bez stenotického zrychlení toku. Pro laboratorní pozitivitu antinukleárních, Ro, La a antikardiolipinových protilátek byla doporučena k diagnostickému pobytu. Subjektivně byla nemocná zcela bez obtíží, objektivně na kůži byly patrné četné hematomy, orientačně neurologický nález byl zcela v normě.

Nemocná byla během hospitalizace vyšetřena v rámci orgánového přešetření u SLE, pro tuto diagnózu však nebyla splněna kritéria. V imunologii byla potvrzena pozitivita ANA protilátek v titru 1 : 320 s jemně zrnitou a homogenní fluorescencí, dále anti ds DNA protilátek v titru 1 : 40. V testu extrahovatelných nukleárních antigenů (ENA) byla potvrzena pozitivita Ro a La. Splněna byla klinická kritéria s anamnézou infarktu myokardu, sukcesivní plicní embolizace, CMP a opakovaných TIA i laboratorní kritéria pro APS: tedy pozitivita antikardiolipinových protilátek (ACLA) obou izotypů IgG i M s prokázanou přítomností inhibitorů typu LA i anti β2-GPI. V krevním obraze byla potvrzena sekundární normochromní, normocytární anémie s hemoglobinem 101 g/l kombinované etiologie při základním systémovém onemocnění a chronické renální insuficienci.

Chronická renální insuficience nejasné etiologie s významnou proteinurií (přes 1 g denně) a retencí dusíkatých látek, bez nálezu erytrocyturie a válců byla v souladu s nefrologickým konziliem hodnocena spíše jako projev intersticiální nefritidy než glomerulonefritidy a renální biopsie nebyla indikována vzhledem ke klinickému stavu a warfarinizaci nemocné.

Podrobné neurologické vyšetření nemocné po prodělané CMP s lateralizací a opakovaných TIA prokázalo pouze frustní známky po proběhlé pravostranné cévní mozkové příhodě. MR mozku i krční míchy prokázala přítomnost splývavých ložiskových hyperintenzit v T2 vážených obrazech supra- i infratentoriálně (obr. 1). Tento nález je však nespecifický vzhledem k věku, odpovídá nejspíše postischemickým změnám staršího data v kombinaci s hypertenzní encefalopatií, bez poruchy hematoencefalické bariéry (HEB).

Zhodnocením veškerých klinických i laboratorních výsledků jsme stav nemocné uzavřeli jako nediferencované onemocnění pojiva se sekundárním APS a ponechána byla trvalá warfarinizace s pečlivým monitorováním INR. Další léčba systémového onemocnění vzhledem k věku nemocné a chybění jiných orgánových projevů nebyla indikována.

Diskuze

Předložené případy ilustrují, jak rozdílné mohou být klinické projevy antifosfolipidového syndromu, a zejména pak věk nemocných v době manifestace postižení. V prvním případě se jedná o typický výskyt u mladé ženy se SLE, která je po prodělané flebotrombóze DK trvale warfarinizována. Při plánované graviditě je nutná její trvalá dispenzarizace s léčebnou prevencí, neboť tato nemocná je ohrožena opakovanými ztrátami plodu. U gravidních žen s APS se podává dle tíže klinických projevů kyselina acetylsalicylová, heparin či nízkomolekulární hepariny, případně kortikosteroidy. V těžších případech je popisována i aplikace intravenózních imunoglobulinů či plazmaferéza [16].

V druhém případě starší ženy se první projevy nemoci vyskytují v pozdním věku, tedy v 7. dekádě života a během jednoho roku jsou postupně postiženy srdce, plíce i mozek nemocné. Zde nejsou splněna kritéria pro SLE a stav je hodnocen jako nediferencované onemocnění pojiva se sekundárním APS opět s nutností trvalé antikoagulační léčby. V obou případech je potvrzena asociace sekundárního APS s pozitivitou ANA a v druhém případě i s anémií [17,18].

Při neurologických symptomech u nemocných s APS i systémovými onemocněním jiné geneze je nejspecifičtější vyšetření mozku pomocí magnetické rezonance [19,20]. Na MR snímcích jsou nejčastěji patrná drobná (do 3 mm) difuzní, hyperintenzní ložiska odpovídající mikroinfarktům v bílé hmotě mozku v několika arteriálních teritoriích zasahujících až do subkortikální oblasti, způsobené vaskulárními mikrolézemi. Větší (> 6 mm) klínovité ložisko v bílé hmotě mozku odpovídá klinicky významnému infarktu. Glióza ložiska tvořená astrocyty a demyelinizací má v MR izosignální obraz. Porušení HEB se projeví enhancementem po podání kontrastní látky, chelátově vázaného gadolinia [19]. V rámci diferenciální diagnostiky magneticko-rezonančího nálezu přicházejí v úvahu všechna ložisková postižení bílé hmoty: roztroušená skleróza (RS) [21,22,23,24], neuroinfekce, jiná systémová onemocnění s postižením mozku [25], vaskulitidy [26], prosté postischemické změny cévní a migrény. Neuropsychiatrické projevy v rámci SLE, tzv. neuropsychiatrický lupus erythematodes (NPSLE) [27,28,29,30,31], se vyskytují u více než 50 % pacientů se SLE. Neurologické projevy postihují nejčastěji centrální nervový systém, dále periferní i vegetativní nervový systém. Rovněž se vyskytují i psychiatrické projevy a jednotlivé příznaky se mohou vyskytovat kdykoliv v průběhu SLE a mohou se vzájemně kombinovat. Neuropsychiatrické projevy mohou být vyvolány působením autoprotilátek nebo postižením cév zánětlivou vaskulitidou či častěji nezánětlivou vaskulopatií s mikroinfarzací drobných cév. Při výskytu CMP je nezbytné vyloučit možnost embolizace z endokardu pomocí jícnové echokardiografie. S rostoucím věkem může činit problémy odlišení postischemických ložisek v bílé i šedé hmotě, zároveň se zvyšuje počet lézí při arteriální hypertenzi [32], jako u námi prezentované druhé nemocné.

Přítomnost antifosfolipidových protilátek je většinou prokazována u nemocných s postižením mozku při SLE, velice často je asociována s cévní mozkovou příhodou [33,34,35]. Dokladem toho je studie, která prokázala přítomnost antikardiolipinových protilátek třídy IgG v autopsiích u více než 90 % pacientů zemřelých na SLE s prokázanými vaskulárními histopatologickými změnami. Kromě abnormální koagulace za přítomnosti aCL se pravděpodobně uplatňuje i přímé poškození endoteliálních buněk [17].

Závěr

Antifosfolipidový syndrom primární či sekundární se může objevit v různém věku a je nutno na něj v rámci diferenciální diagnostiky systémových onemocnění myslet, zejména pokud jsou přítomny klinické známky. Ke klinickým projevům mladších žen patří i riziko samovolných potratů a ztrát plodu, a proto je vhodné tyto ženy dispenzarizovat a léčit po celou dobu gravidity ve specializované poradně. V pozdějším věku jsou pozorovány neurologické projevy jako jsou ikty a TIA, při vyšetření MR neodlišíme změny postichemické a hypertenzní od mikroinfarktů při APS. Neurologické klinické projevy jsou různé: iktus v úvodu s očními příznaky mohou imitovat jak RS, tak i NPSLE [23]. MR vyšetření se jeví jako nejsenzitivnější metoda, avšak nález u APS není specifický, diferenciálně diagnosticky odlišujeme od jiných ložiskových postiženích bílé hmoty mozku. Podle dosavadních literárních údajů mají někteří nemocní s APS v nálezech na MR mozku ložiskové hyperintenzity v T2 vážených obrazech [19,20], které mohou jevit určitou podobnost nálezů u nemocných s RS [21,22,23,24] nebo se SLE s postižením nervového systému (NPSLE) [27,28,29,30,31]. Proto doporučujeme vyšetřit hladiny antifosfolipidových protilátek u všech nemocných nejenom žen mladšího věku s akutní symptomatologií a aborty, ale i u ostatních, u kterých je podezření na antifosfolipidový syndrom. Dosud však nebyla prokázána souvislost mezi titrem antifosfolipidových protilátek, klinickou manifestací a obrazem mozku v MR.

Práce vychází z grantu IGA MZČR NR 8459-3.

MUDr. Lucie Podrazilová roz. Linková

www.revma.cz

e-mail: link@revma.cz

Doručeno do redakce: 3. 10. 2005

Přijato po recenzi: 7. 11. 2005