Cinitaprid rozšiřuje možnosti léčby funkční dyspepsie

Overview

Medikamentózní léčba funkčních trávicích poruch je zpravidla obtížná, vyžaduje komplexní přístup a u řady pacientů také podávání účinných prokinetik. Ta se nově v České republice rozšiřuje o léčivou látku cinitaprid. Předložený text shrnuje jeho základní farmakologické vlastnosti a dostupné relevantní aspekty jeho klinického využití.

Klíčová slova:

funkční dyspepsie – prokinetika – cinitaprid

Úvod

Funkční dyspepsie (FD) je v české populaci velmi častá porucha trávení, která je charakterizována řadou příznaků horní části gastrointestinálního traktu, jako jsou říhání, pocity plnosti a tlaku v nadbřišku, předčasná sytost, nauzea a nechutenství, které mají negativní vliv na kvalitu života pacienta. Terapeuticky dlouhodobě využívaná prokinetika představují hlavní třídu léčiv indikovaných u FD kvůli své schopnosti modulovat gastrointestinální motilitu; bohužel ta nejúčinnější léčiva této skupiny (cisaprid a tegaserod) byla z bezpečnostních důvodů stažena z trhu. Potřeba bezpečnějších alternativ tak povzbudila další vývoj a testování dalších prokinetik. Selektivní agonisté serotoninových receptorů 5-HT₄ (např. prukaloprid a velusetrag) a neselektivní agonisté 5-HT₄, kteří současně nemají žádnou afinitu k receptoru 5-HT₁ (např. mosaprid), jsou zmiňovány jako účinné a současně i bezpečné s menším počtem nežádoucích účinků. Do České republiky nově vstupuje látka cinitaprid.

Farmakologie cinitapridu

Zmíněná aktivita serotoninových receptorů je modulována též látkou cinitaprid (4-amino-N-[1- (3-cyklohexen-1-yl-methyl) -4-piperidinyl]-2-ethoxy-5-nitro-benzamid 4) působící jako agonista receptorů 5-HT₁ a 5-HT₄ a současně antagonista 5-HT₂ a dopaminových D2 receptorů. Výsledným účinkem uvedené receptorové modulace je zesílení evakuační funkce žaludku [1], přičemž pravděpodobně důležitější pro prokinetický efekt, je agonizmus uvedených subtypů serotoninových receptorů. Receptor 5-HT₁ se podílí na zesílení peristaltických a sekrečních reflexů, stimulace receptoru 5-HT₄ pak zvyšuje presynaptické uvolňování acetylcholinu, čímž se zvyšuje neurotransmise s pozitivním efektem na propulzní peristaltiku a sekreční reflexy v horní části trávicí trubice.

Klinické zkušenosti

Cinitaprid je určen k léčbě dospělých osob trpících mírnou až středně těžkou dysmotilitní dyspepsií, případně je využíván jako adjuvantní léčba gastroezofageálního refluxu při nedostatečné účinnosti inhibitorů protonové pumpy (IPP). Hodnocení jeho terapeutické účinnosti a bezpečnosti bylo předmětem řady klinických studií, povětšinou realizovaných – vzhledem k jeho zemi původu – ve Španělsku, kde je v klinické praxi využíván již řadu let.

Rozsáhlá multicentrická studie zahrnující nemocné s gastroezofageálním refluxem, funkční dyspepsií či syndromem dráždivého tračníku (n = 7 320) při léčbě cinitapridem v dávce 1 mg 3krát denně vedla k výraznému zlepšení klinických obtíží u 72,58 % subjektů; mírné zlepšení bylo pozorováno u 26,55 % osob, žádné zlepšení nebo zhoršení klinického stavu bylo zcela výjimečné (beze změny u 0,84 % a zhoršení u 0,03 % osob). Při hodnocení lékařem bylo pozorováno zlepšení stavu následující: kompletní vymizení symptomatologie 62,35 %, střední úleva 34,27 %, mírná úleva 2,92 % nemocných [2].

Studie fáze II ukázala, že cinitaprid v dávce 1 mg 3krát denně podávaný po dobu 4 týdnů byl signifikantně lepší než placebo u pacientů s dysmotilitní dyspepsií a zpomalenou evakuací žaludku (n = 19) [3].

Analogické výsledky byly též zaznamenány v multicentrické studii fáze IV u osob s funkční dyspepsií (n = 121). Po 4 týdnech léčby bylo možné pozorovat signifikantní zlepšení celkového symptomového skóre při jeho užívání v dávce 3krát denně 1 mg 15 min. před jídlem u 48,92 % nemocných (p < 0,01). Stejně signifikantní se ukázal přínos cinitapridu v léčbě dyspepsie, odstranění předčasné sytosti, postprandiální plnosti či abdominální distenze. Autoři studie dokumentují rovněž významné zlepšení kvality života ve 2. i 4. týdnu, a to bez zjevných bezpečnostních rizik [4].

Koncem loňského roku byla publikována metaanalýza celkem 28 klinických studií porovnávající různá prokinetika navzájem v léčbě funkční dyspepsie. Metoklopramid měl vyšší celkovou míru účinnosti než mosaprid (OR 3,53), domperidon (OR 2,29), itoprid (OR 2,77), akotiamid (OR 2,63) a placebo (OR 5,68), avšak podobnou jako měl cinitaprid (OR 1,62) (graf 1). Cinitaprid měl vyšší celkovou míru účinnosti než mosaprid (OR 2,18) a placebo (OR 3,52) a měl nižší riziko celkových nežádoucích účinků než domperidon [5].

Komparace s domperidonem

Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii zahrnující nemocné s mírnou až středně těžkou funkční dyspepsií byl cinitaprid v obvyklém režimu komparován s domperidonem v dávce 10 mg 3krát denně po dobu 4 týdnů (n = 383). Zmírnění symptomů se mezi oběma rameny studie významně nelišilo: 85,8 vs. 81,8 % (p = 0,332). Cinitaprid však významněji snížil celkovou závažnost postprandiální plnosti, časné sytosti a nadýmání (4,3 ± 3,9 vs. 17,8 ± 6,6; p < 0,001) než domperidon (5,4 ± 4,9 vs. 18,4 ± 6,9; p < 0,001); pro srovnání mezi oběma skupinami p = 0,021 (graf 2). Cinitaprid také zkrátil průměrnou dobu nutnou k vyprázdnění žaludku ze 131,1 ± 119,4 na 86,5 ± 18,7 min. (p = 0,0002). Nežádoucí účinky související s cinitapridem byly pozorovány u 9,1 % pacientů, včetně jednoho pacienta s extrapyramidovými příznaky. U žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT intervalu [6].

Komparace s metoklopramidem

V randomizované dvojitě zaslepené studii zahrnující nemocné se zpomalenou gastrointestinální pasáží (n = 103) byl cinitaprid porovnáván oproti metoklopramidu a placebu. Ukázal se být signifikantně účinnější než metoklopramid při obnově normálního stavu defekace u pacientů se zácpou po 7 a 14 dnech léčby (p = 0,036 a p = 0,008) a významně účinnější než placebo při obnovení normální konzistence kompaktní stolice po 7 a 14 dnech léčby (p = 0,006 a p = 0,051). Cinitrapid se také ukázal jako významně účinnější než metoklopramid při vyléčení nebo zlepšení postprandiální distenze epigastria (p = 0,031), postprandiální epigastrické plnosti (p = 0,037) a bolesti břicha (p = 0,002) po 7 a 14 dnech léčby. Míra účinnosti byla dle hodnotitelů 64 % u cinitapridu, 28 % u metoklopramidu (p = 0,004) a 39 % u placeba (p = 0,031). Celkem 44 % z pacientů léčených cinitapridem, 51 % metoklopramidem a 26 % pacientů léčených placebem zaznamenalo nežádoucí účinky [7].

Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u osob s gastroezofageálním refluxem (n = 239) byl cinitaprid signifikantně superiorní ve své účinnosti oproti metoklopramidu 10 mg po 14 dnech léčby stran zvracení (p = 0,031); dále byl patrný trend vyšší účinnosti rovněž u postprandiální plnosti, pálení žáhy, nauzey, regurgitace, retrosternální a epigastrické bolesti. Léčba cinitapridem byla nemocnými i lépe snášena [8].

V rozsahem menší studii (n = 20) s nemocnými s funkční dyspepsií byla každá z hodnocených látek provázena signifikantním zlepšením v intenzitě postprandiální plnosti epigastria, flatulence, epigastralgie, pyrózy, regurgitace i anorexie. Metoklopramid byl účinnější v potlačení zvracení, cinitaprid pak zase výrazněji zlepšoval četnost defekace [9].

V další studii bylo 60 nemocných s funkční bolestí epigastria nebo postprandiálním diskomfortem randomizováno k metoklopramidu či cinitapridu podávaných po dobu 6 týdnů. Zatímco u mužů byl cinitaprid signifikantně superiorní svému komparátoru, u žen byl zaznamenán pouze trend k vyšší účinnosti. Cinitaprid byl nemocnými lépe snášen [10]. S odkazem na popsané klinické studie se ukazuje, že metoklopramid v dané indikaci není účinný, a proto se dnes za tímto účelem ani nevyužívá.

Komparace s levosulpridem

Dostupné porovnání účinnosti se týká nemocných stižených diabetickou gastroparézou. Jednalo se o dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii zahrnující 32 nemocných s diabetem typu 1 nebo 2. Po 6 měsících trvání studie byl rozdíl v průměru celkového skóre GCSI významně nižší ve skupině léčené levosulpiridem (0,52 bodu; p = 0,043). Levosulpirid významně zrychlil evakuaci žaludku, zatímco po terapii cinitapridem se tak nestalo. Obě léčiva nicméně zlepšila kvalitu života nemocných a byla obecně dobře tolerována (pouze v jednom případě došlo k aktivaci silentního hypofyzárního mikroadenomu ve skupině s levosulpiridem) [11].

Stručně k bezpečnosti

Profil možných nežádoucích účinků cinitapridu jednak vychází z výše popsané modulace aktivity serotoninových a dopaminových receptorů, jednak je zmíněn ve výše popsaných klinických studiích. K uvedenému dodejme jeho velmi dobrou snášenlivost v čínské populaci zdravých dobrovolníků, a to při jednorázovém i opakovaném podávání [12].

Vzhledem k metabolizaci cinitapridu prostřednictvím cytochromu P450 3A4 a 2C8 nelze vyloučit možné interakce s obecně známými induktory či inhibitory tohoto mikrozomálního systému [13]. Nicméně podaný samostatně ani v kombinaci s ketokonazolem nikterak neovlivňuje srdeční repolarizaci, respektive délku QT intervalu [14].

Vzhledem k popsanému prokinetickému působení cinitapridu se zkracuje doba potřebná pro efektivní vstřebání komedikovaných léčiv (např. digoxinu).

Závěr

Cinitaprid je léčivá látka ze skupiny benzamidů, primárně modulující aktivitu serotoninových, v menší míře i dopaminových receptorů. Již řadu let je klinicky využíván v řadě zemí EU (např. Španělsko) i mimo EU. Dosavadní zkušenosti z této praxe i závěry dosud realizovaných klinických studií dokládají jeho solidní terapeutický účinek na pozadí veskrze příznivého bezpečnostního profilu.