Hepatitida E: co potřebujeme vědět o tomto onemocnění?

Overview

Virus hepatitidy E (HEV) je celosvětovým problémem a druhou nejčastější příčinou virové hepatitidy. Existuje osm genotypů HEV, z nichž čtyři způsobují onemocnění u lidí. Genotypy 1 a 2 se přenášejí kontaminovanou vodou, zatímco genotypy 3 a 4 jsou zoonotické a přenášejí se konzumací nedostatečně tepelně upraveného masa, zejména vepřového, zvěřiny a králičího. V České republice je endemický genotyp 3 s rezervoárem u prasat, spárkaté zvěře a králíků. Infekce HEV se projevuje podobně jako jiné typy hepatitid příznaky, jako je únava, horečka, nevolnost, žloutenka a tmavá moč. U imunokompetentních pacientů infekce obvykle odezní sama, ale u imunokompromitovaných a imusuprimovaných může přejít do chronického stavu vedoucího až k cirhóze a selhání jater. Preexistující onemocnění jater hraje v kontextu HEV významnou roli, jelikož u pacientů s chronickým onemocněním jater infikovaných HEV existuje významně vyšší riziko selhání jater, které může vést až k úmrtí. Diagnóza se provádí detekcí protilátek IgM a IgG proti HEV a HEV RNA v krvi a stolici. Doporučené diagnostické postupy se liší v závislosti na imunitním stavu pacienta a epidemiologickém prostředí. Léčba obvykle není nutná, ale v závažných případech se používá ribavirin a interferon a. Prevence zahrnuje zlepšení hygieny, dostatečnou tepelnou úpravu masa a v rozvojových zemích zvážení očkování. V Číně je dostupná vakcína Hecolin® účinná proti genotypům 1, 2 a 4, ale v Evropské unii zatím není registrována.

Klíčová slova:

hepatitida E – virus hepatitidy E – genotypy – přenos – Česká republika

Úvod

Virus hepatitidy E byl objeven v 80. letech 20. století jako nový virus způsobující onemocnění akutní hepatitidy u lidí, non-A a non-B hepatitidu. Začátkem 90. let byl virus hepatitidy E sekvenován a rozdělen do jednotlivých genotypů, kterých je známo osm, z nichž čtyři genotypy způsobují onemocnění u člověka. V současnosti je virus hepatitidy E druhou nejčastější příčinou virové hepatitidy ve světě a v některých evropských zemích je dokonce nejčastější příčinou akutní virové hepatitidy. Každoročně je evidováno ve světě 20 milionů infekcí virové hepatitidy E (HEV), symptomy akutní virové hepatitidy se rozvinou u 3,3 mil. lidí [1].

Virus hepatitidy E je malý RNA (ribonukleová kyselina) virus (27–34 nm) s ikosaedrickou kapsidou a má jednovláknový pozitivní RNA genom (RNA ss+) o velikosti přibližně 7,2 kb se třemi otevřenými čtecími rámci (ORF). ORF1 kóduje nestrukturální multidoménový polyprotein, který se podílí na replikaci genomu. ORF2 kóduje kapsidový protein. ORF3 kóduje multifunkční protein, který se začleňuje do cytoskeletu hepatocytů a hraje roli při vylučování virionů z hepatocytů. Při infekci HEV se vyskytují dva typy virionů (schéma 1):

• neobalený virion HEV (neHEV) – je přítomen ve žluči a stolici;
• obalený virion HEV (eHEV) – částice asociované s hostitelskou membránou a pokryté lipidy, které se vyskytují v krevním řečišti. Na jejich povrchu chybí detekovatelné virové proteiny a jsou odolné vůči neutralizačním protilátkám v séru [2].

Přenos viru hepatitidy E a epidemiologie

Virus hepatitidy E patří do čeledi Hepeviridae, podčeledi Orthohepevirinae. Osm různých genotypů (HEV1-HEV8) se dále dělí na 36 subtypů [3]. Genotypy 1 a 2 infikují pouze člověka a způsobily rozsáhlé epidemie přenášené vodou v endemických oblastech jižní a jihovýchodní Asie, Afriky a Mexika. Genotypy 3 a 4 infikují širokou škálu savců, včetně lidí, prasat, jelenů a králíků, způsobují ojedinělé případy hepatitidy E přenášené potravinami v Evropě a východní Asii. Genotypy 5 a 6 byly identifikovány u divokých prasat v Japonsku, genotyp 7 u dromedárů v zemích Blízkého východu, genotyp 8 u velbloudů dvouhrbých v Číně. Genotypy 5, 6, 7 a 8 mají zoonotický potenciál. Ve Spojených arabských emirátech byla hlášena infekce HEV genotypu 7 u člověka související s konzumací kontaminovaných velbloudích produktů [4].

Způsob přenosu HEV je závislý na genotypu a regionu. Přenos kontaminovanou vodou je typický pro HEV1 a HEV2 v rozvojových zemích s omezeným přístupem obyvatel k nezávadné pitné vodě. Infekce vodou HEV3 a HEV4 jsou velmi vzácné, ale možné, protože virus byl nalezen v odpadních vodách [5]. HEV3 a HEV4 jsou zoonózy a přenášejí se především přímým a nepřímým kontaktem s infikovanými zvířaty nebo konzumací nedostatečně tepelně upraveného kontaminovaného masa nebo masných výrobků. Infekce HEV3 a HEV4 u zvířat probíhá bez příznaků, ale virus se ve velkém množství vylučuje ve výkalech infikovaných zvířat, což přispívá k udržení viru ve stádech [6]. Všechny genotypy HEV se mohou přenášet iatrogenně mezi lidmi prostřednictvím infikované krve, krevních produktů nebo transplantací orgánů. Je také dokumentován vertikální přenos z matky na dítě [7].

Česká republika je regionem s přirozeným výskytem HEV3, kdy rezervoárem viru jsou prasata domácí a divoká, spárkatá zvěř, králíci a zajíci. Prevalenční studie obyvatel ČR na protilátky proti HEV je z roku 2017, ale ke studii byly využity vzorky sér z roku 2001 [8]. Prevalence protilátek IgG přepočtená na počet obyvatel dosahovala 8,6 %, kdy prevalence stoupala s věkem a dosahovala maxima ve věkové kategorii 55–64 let s hodnotou 16,8 %. Počet případů akutní HEV se v ČR sleduje od roku 1996, ročně bylo evidováno mezi 250 a 450 případy onemocnění (tab. 1). V roce 2023 bylo hlášeno celkem 685 onemocnění akutní HEV, což je nejvíce v historii sledování infekčního onemocnění [9].

Klinický průběh infekce virem hepatitidy E

Typický průběh akutní HEV infekce má inkubační fázi, symptomatickou fázi a fázi rekonvalescence. Inkubační doba se pohybuje od 2 do 10 týdnů s průměrnou dobou 5–6 týdnů u osob nakažených alimentární cestou. Většina příjemců vylučuje virus do 3–4 týdnů po infekci. Většina infekcí probíhá asymptomaticky, ale u 5–30 % jedinců se objevují příznaky nerozeznatelné od jiných akutních forem hepatitidy trvající 1–6 týdnů. Nejčastějšími příznaky jsou malátnost, horečka, bolesti těla, nevolnost a zvracení, žloutenka, světlá stolice a tmavá moč. U imunokompetentních pacientů s akutní HEV infekce obvykle spontánně odezní. U imunokompromitovaných pacientů, kteří jsou infikováni HEV3 nebo HEV4, může dojít k rozvoji chronické infekce. Žádné chronické případy HEV1 nebo HEV2 nebyly dosud hlášeny. Ve vzácných případech dochází u jedinců infikovaných HEV k akutnímu selhání jater, což je život ohrožující stav [10]. Přítomnost již existujících chronických jaterních onemocnění zvyšuje riziko jaterního selhání s úmrtností až o 67 % [11]. Ve studii autorů Mihalčin et al. z Fakultní nemocnice Brno došlo u 2,9 % pacientů s HEV k selhání jater a byla u nich provedena transplantace jater. U 2,3 % pacientů s infekcí HEV došlo k úmrtí v důsledku selhání jater, všichni tito pacienti měli před nákazou chronické onemocnění jater [12].

Chronická infekce HEV byla dosud hlášena pouze u genotypů HEV3 a HEV4, je definována přítomností HEV RNA v krvi a stolici po dobu delší než 3 měsíce. Případy chronické infekce HEV byly hlášeny u imunosuprimovaných nebo imunokompromitovaných osob, zejména u příjemců transplantovaných orgánů užívajících imunosupresiva [13]. Neléčená chronická HEV vede k fibróze a cirhóze jater. U pacientů po transplantaci jater byla pozorována rychlá progrese fibrózy způsobující cirhózu během 1–2 let od infekce a následné selhání štěpu [14].

V České republice se můžeme setkat s importovanou nákazou HEV způsobenou genotypy 1 a 2 ze zemí s endemickým výskytem. Závažný průběh může mít infekce HEV1 a HEV2 u gravidních žen. Těhotné ženy, zejména ve druhém a třetím trimestru, jsou vystaveny vysokému riziku rozvoje symptomatického onemocnění, což vede až k 20–25% úmrtnosti v důsledku akutního selhání jater [15]. Infekce HEV1 a HEV2 během těhotenství je také spojena se zvýšeným rizikem nepříznivých výsledků těhotenství, jako jsou potrat, předčasný porod, narození mrtvého dítěte a perinatální úmrtnost. Novorozenci těchto matek jsou vystaveni riziku nákazy HEV přenosem z matky na plod a vzniku komplikací, jako je ikterická hepatitida, hypoglykemie a úmrtí novorozence. Zdá se, že klinický průběh a výsledek infekcí HEV u gravidních žen ovlivňuje více hormonálních faktorů a skutečnost, že virus hepatitidy E může infikovat tkáň placenty. K objasnění úlohy genetických variant HEV, hormonálních, imunologických a genetických faktorů hostitelek jsou zapotřebí další studie [16].

Infekce HEV je asociována i s četnými extrahepatálními manifestacemi, nejlépe jsou popsány neurologické a renální manifestace infekce. Neurologické symptomy spojené s infekcí HEV3 jsou častější u imunokompetentních pacientů než u pacientů s imunosupresí, což naznačuje, že se na nich podílejí imunitně zprostředkované mechanizmy. Nejčastěji dokumentovanými projevy jsou Guillainův-Barrého syndrom, neuralgická amyotrofie, encefalitida, myelitida. Neurologické komplikace jsou častější než u jiných akutních virových hepatitid. Literatura uvádí, že až u 10 % pacientů s infekcí HEV se rozvinou neurologické komplikace, zejména neuralgická amyotrofie. Neuralgická amyotrofie brachiálního plexu začíná jako akutní bolest v oblasti ramene, krční páteře nebo paže a následně dochází k rozvoji motorického deficitu, charakteristická je periferní neuropatická bolest [17].

Laboratorní diagnostika infekce virem hepatitidy E

Pro akutní fázi HEV je typická zvýšená aktivita alaninaminotransferázy (ALT) spolu s aspartátaminotransferázou (AST); hodnoty se u pacientů pohybují od jednotek do desítek µkat/l. Aktivita alkalické fosfatázy (ALP) a gama-glutamyltransferázy (GGT) bývá zvýšena nepravidelně, přičemž hodnota GGT bývá zvýšena nad referenční rozmezí nejdéle. Z hlediska prognózy pacienta má význam sledovat hodnoty sérového nekonjugovaného bilirubinu, amoniaku, albuminu a protrombinový čas [18].

Virovou hepatitidu E nelze klinicky odlišit od jiných typů virových hepatitid, diagnózu lze potvrdit pouze vyšetřením na přítomnost protilátek proti HEV nebo HEV RNA. Pro stanovení protilátek se využívají imunoanalytické metody detekující IgM a IgG proti HEV a stanovení RNA viru metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) v séru a stolici. Diagnostický profil laboratorních markerů v průběhu infekce virem hepatitidy E je znázorněn v grafu 1. Anti-HEV IgM protilátky se vytvářejí již jeden týden po infekci. Ideálně sledujeme u pacienta dynamiku protilátek IgM a IgG. Pozitivní anti-HEV IgG protilátky jsou indikátorem proběhlé infekce, ale stoupající hladiny IgG protilátek jsou užitečným diagnostickým nástrojem u pacientů s nedostatečnou tvorbou IgM protilátek a reinfekcí. Stanovení anti-HEV IgG protilátek se rovněž využívá v sérologických přehledech obyvatel.

Testy nové generace využívají rekombinantní proteiny založené na bázi strukturních domén HEV ORF2 (genotyp 1 a 3) jako antigeny v kvantitativním stanovení. Protilátky u pacientů infikovaných jinými genotypy zkříženě reagují s epitopy HEV-1. Analytická citlivost diagnostických souprav by měla být navázána na mezinárodní standard WHO vytvořený Národním institutem pro biologické standardy a kontrolu NIBSC 95/584 s dolní mezí detekce 0,25–2,5 IU/ml. Diagnostická účinnost testů IgM a IgG se značně liší mezi výrobci a musí být pečlivě vyhodnocena. Z publikovaných dat prevalenčních studií je patrné, že výsledky jsou výrazně ovlivněny použitím sérologických testů. Výsledky studií, kdy byly použity testy nové generace, jsou 3–5násobně vyšší než výsledky získané testy první generace. Lze také diskutovat nad přínosem konfirmace výsledků anti-HEV IgG a IgM metodou Western blot, kdy tato metoda je kvalitativní, dostupná pouze od dvou výrobců a výsledky v prevalenčních studiích jsou rozporuplné [8]. V laboratorní diagnostice akutní a chronické HEV je přínosnější sledování dynamiky protilátek kvantitativními testy anti-HEV IgG, anti-HEV IgM a stanovení HEV RNA metodou PCR v séru nebo stolici.

Jak nejlépe diagnostikovat akutní HEV? Zde se rozcházejí doporučení EASL (European Association for the Study of the Liver) a WHO (World Health Organization). Doporučení EASL navrhují diagnostický algoritmus v závislosti na imunitním stavu pacienta (schéma 2), zatímco WHO navrhuje odlišné testování v závislosti na epidemiologickém prostředí [19]. V oblastech, kde je onemocnění běžné, se doporučuje detekce specifických protilátek anti-HEV IgG a IgM proti viru v krvi. V oblastech, kde je onemocnění neobvyklé, se doporučuje PCR k detekci HEV RNA v krvi a stolici.

Prevence infekce a léčba

Strategie prevence se liší v závislosti na genotypu HEV. Preventivní opatření pro vodou přenosné genotypy HEV1 a HEV2 se zaměřují na snížení rizika expozice prostřednictvím zlepšení kvality pitné vody a hygieny v endemických oblastech. Na úrovni populace to zahrnuje udržování standardů kvality pro veřejné zásobování vodou a zavedení správných systémů likvidace lidských výkalů. Na úrovni jedince to znamená udržování hygienických návyků a vyhýbání se konzumaci vody a ledu neznámé čistoty.

Prevence přenosu genotypů HEV3 a HEV4, u nichž jsou zdrojem kontaminované potraviny, zejména maso infikovaných prasat, zvěřiny a měkkýšů, spočívá v dostatečném vaření těchto potravin po dobu alespoň 20 min., aby dosáhly vnitřní teploty 70 °C. Při této teplotě dochází k inaktivaci viru hepatitidy E. Dále se doporučuje, aby se obecně imunosuprimovaní jedinci vyhýbali konzumaci syrového masa.

V roce 2012 byla v Číně vyvinuta a registrována vakcína proti hepatitidě E Hecolin® (Xiamen Innovax Biotech, Fujian, Čína), která se aplikuje ve třech dávkách. Hecolin® je vakcína proti částicím podobným viru, zaměřená proti aminokyselinám 368–606 kapsidového proteinu HEV1. Tato vakcína prokázala 97% účinnost při prevenci epizod symptomatické akutní hepatitidy u infekcí HEV1, HEV2 a HEV4 a také dlouhodobou účinnost [20]. Účinnost vakcíny proti HEV3 však ještě musí být stanovena. Zatímco vakcína se zdá být bezpečná u těhotných žen, dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s chronickým onemocněním jater a imunosuprimovaných osob není známa. V současnosti se vakcína používá pouze na území Číny pro osoby cestující do zahraničí do oblastí s vysokým rizikem výskytu HEV. WHO však od roku 2015 doporučuje zvážit očkování proti HEV za účelem kontroly ohnisek nákazy, včetně těhotných žen. V Evropské unii není vakcína Hecolin® registrována. Ve vývoji je ovšem několik dalších kandidátních vakcín proti HEV [21].

Možnosti léčby HEV jsou omezené a pro zdravé jedince obecně zbytečné. Infekce HEV má u zdravých lidí většinou asymptomatický průběh. U pacientů, u nichž dojde k progresi jaterního selhání, by měla být použita virostatická terapie. Žádná virostatika specifická pro HEV nebyla testována ve velkých randomizovaných klinických studiích ani schválena pro klinické použití. Ribavirin a interferon a, které byly použity pro léčbu v jiných indikacích, např. virové hepatitidy C, byly také úspěšně využity při léčbě chronické virové hepatitidy E.

Ribavirin je antivirotikum, které vykazuje významnou účinnost proti viru hepatitidy E. Jeho protivirová aktivita spočívá v inhibici replikace viru, což vede k dosažení setrvalé virologické odpovědi. Tento stav je charakterizován dlouhodobým negativním nálezem HEV RNA v krvi pacienta, což znamená, že virus je v těle potlačen a nedochází k jeho dalšímu šíření. Dosažení setrvalé virologické odpovědi je klíčovým indikátorem úspěšné léčby, protože ukazuje na trvalé vymizení viru a výrazně snižuje riziko recidivy infekce [22]. Tolerance léčby je omezená kvůli jeho významným hematologickým nežádoucím účinkům zejména hemolytické anemie. V České republice je léčba ribavirinem navíc komplikovaná tím, že se jedná o neregistrovaný lék v ČR a jeho použití je omezeno na mimořádný dovoz. Léčba peginterferonem alfa je indikována pouze u pečlivě vybraných nemocných po selhání léčby ribavirinem a je kontraindikována u pacientů po transplantaci plic, srdce a ledviny. Imunosuprimovaní nebo imunokompromitovaní pacienti jsou při infekci HEV3 nebo HEV4 vystaveni vyššímu riziku vzniku chronické infekce HEV. Prvním krokem terapie onemocnění virem hepatitidy E u imunosuprimovaných pacientů je redukce imunosupresiv na nejnižší možnou hladinu. Pokud nedojde k poklesu viremie HEV v séru pacienta, přistupuje se k virostatické terapii. Doporučení EASL pro léčbu chronické HEV je znázorněno na schématu 3 [19].

Závěr

Virus hepatitidy E představuje v ČR rostoucí riziko nákazy, o čemž svědčí i nejvyšší počet hlášených případů akutní HEV v historii sledování, v roce 2023 to bylo 685 případů. Nárůst počtu případů napříč věkovými kategoriemi pravděpodobně souvisí s větší promořeností stád prasat, která jsou hlavním rezervoárem viru v ČR, a také se zlepšením laboratorní diagnostiky. Zvýšenou opatrnost je třeba věnovat konzumaci masa a masných výrobků, zejména vepřového, zvěřiny a králičího masa, jelikož tepelně neupravené nebo nedostatečně tepelně upravené maso představuje významný zdroj nákazy. Zvláště ohroženi jsou zaměstnanci jatek, vepřínů, myslivci a chovatelé králíků. Vzhledem k možnosti přenosu krví je důležité sledovat epidemiologickou situaci a zvyšovat povědomí o HEV i mezi zdravotníky. Zvýšenou pozornost v souvislosti s nákazou HEV je potřeba věnovat osobám s preexistujícím onemocněním jater a imunosuprimovaným a imunkompromitovaným jedincům. Důležitá je prevence, zejména důsledná hygiena, dostatečná tepelná úprava rizikových potravin a v neposlední řadě i zvážení cestování do rozvojových oblastí s výskytem HEV genotypu 1 a 2 zejména u gravidních žen.