Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou ako komplikácia neskoro diagnostikovanej celiakie u geriatrickej pacientky

Overview

Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL) je nádor buniek zodpovedajúcich intraepitelovým lymfocytom T-radu tenkého čreva s heterogenitou morfologického obrazu a klinického priebehu, a to najmä v závislosti od stupňa blastickej transformácie nádorových buniek. Vyskytuje sa najmä v súvislosti s malabsorpčným syndrómom, predovšetkým s celiakiou, ktorá sa pokladá za prekancerózu tohto nádorového ochorenia. Za rizikové faktory rozvoja tejto malígnej komplikácie u pacientov s celiakiou sa považuje doba expozície lepku, celiakia diagnostikovaná vo vyššom veku a celiakia refraktérna na liečbu. Ide o veľmi závažné ochorenie s veľmi zlou prognózou a vysokou mortalitou. Autori predkladajú klinický prípad pacientky s neskoro diagnostikovanou celiakiou vo vyššom veku, komplikovanou vznikom EATL. Cieľom našej práce je poukázať na význam celiakie ako prekancerózy u pacientov stredného a staršieho veku a na alarmujúcu situáciu v epidemiológii celiakie súvisiacu s výrazným poddiagnostikovaním tohto ochorenia v populácii.

Kľúčové slová:
celiakia – prekanceróza – non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL)

Úvod

Celiakia (primárny malabsorpčný syndróm, netropická sprue, glutén-senzitívna enteropatia), je celoživotné ochorenie charakterizované permanentnou intoleranciou lepku na autoimunitnom podklade, na základe ktorého dochádza k poškodeniu sliznice tenkého čreva a alterácii imunitného systému. Na Slovensku je predpokladaná prevalencia celiakie 1 : 250, pričom k januáru 2008 bolo diagnostikovaných 7 930 pacientov, čo predstavuje reálnu prevalenciu 1 : 677. Veľký rozdiel medzi predpokladanou a reálnou prevalenciou ochorenia je alarmujúci a súvisí s poddiagnostikovaním tohto ochorenia, predovšetkým u pacientov stredného a geriatrického veku.

Epidemiológia celiakie má typický charakter ľadovca. Diagnostikované prípady sú tie nad hladinou, avšak drvivá väčšina nediagnostikovaných je pod hladinou a nevieme určiť ich rozsah. Uvedený fenomén ľadovca súvisí s tým, že celiakia má pomerne rozmanitú klinickú symptomatológiu a rôzne formy – klasickú s gastrointestinálnou symptomatológiou, atypickú, resp. oligosymptomatickú, silentnú, latentnú a potencionálnu – a z toho plynie aj náročnosť diagnostiky tohto ochorenia. Pričom nediagnostikovaná, resp. neskoro diagnostikovaná a neskoro liečená celiakia môže viesť k vzniku mnohých komplikácií, z ktorých najzávažnejšie sú nádorové ochorenia.

Vzťah medzi celiakiou a nádorovými ochoreniami je pomerne dávno známy. Ide predovšetkým o asociáciu so skvamocelulárnym karcinómom orofaryngu, pažeráka, adenokarcinómom tenkého čreva, ale najčastejšou malígnou komplikáciou sú non-Hodgkinove lymfómy [2–7]. Etiopatogenéza vzniku malígnych komplikácií nie je presne známa, predpokladá sa spoluúčasť via-cerých patomechanizmov – zvýšená črevná permeabilita pre karcinogény, chronický zápal, chronická antigénna stimulácia a nutričný deficit.

Popis prípadu

Š. A., 70ročná pacientka, hospitalizovaná na našom oddelení 28. 1. 2008. Prekonala TBC pľúc v r. 1977, prechodné neurologické ťažkosti v r. 1979–1982 v zmysle senzomotorickej polyneuropatie a prechodná paréza n. facialis l. sin. neznámej etiológie s úpravou ad integrum. Od. r. 1999 v dispenzári ortopéda pre senilnú osteoporózu. Berie alendronát 1× týždenne. Od januára 2007 chronické dyspeptické ťažkosti v zmysle abdominálneho dyskomfortu, hnačiek, nechutenstva a váhového úbytku.

V laboratórnom obraze dlhodobo hypokalcémia a sideropenická anémia ľahkého stupňa. Pre uvedené dyspeptické ťažkosti pacientka po prvýkrát vyhľada-la svojho praktického lekára v lete 2007. Následne bola v rámci diferenciálnej diagnostiky dyspeptického syndrómu komplexne ambulantne vyšetrená s nasledujúcimi závermi. 25. 7. 2007 realizované ultrasonografické vyšetrenie abdomenu s nálezom parapelvické cysty v ľavej obličke. Gastrofibroskopické (GFS) vyšetrenie u ambulantného gastroenterológa 27. 8. 2007 bez patologického nálezu, ale biopsie z duodéna neodobraté. Kolonoskopicky vyšetrená 27. 8. 2007 s nálezom divertikulózy sigmy, avšak pre nepriaznivé anatomické pomery (ostrý ohyb lienálnej flexúry) hrubé črevo prezreté po lienálnu flexúru. Následne 4. 9. 2007 dovyšetrované hrubé črevo pri ambulantne realizovanej virtuálnej CT-kolonoskopii, potvrdená divertikulóza sigmy, inak bez patologického nálezu. Gynekologické vyšetrenie s transvaginálnym USG 6. 9. 2007 s negatívnym nálezom. Realizované komplexné infektologické vyšetrenie s negatívnymi sérologickými nálezmi na yersínie, salmonely, proteus, stolica na parazity negatívna. Na kontrolnom vyšetrení u ambulantného gastroenterológa 21. 9. 2007 bol diferenciálne diagnosticky zvažovaný syndróm dráždivého tračníka. Od septembra 2007 do januára 2008 pretrvávali dyspeptické ťažkosti s váhovým úbytkom až 12 kg. 15. 1. 2008 bola pacientka vyšetrená na gastroenterologickej ambulancii nášho pracoviska. Diferenciálne diagnosticky sme uvažovali aj o celiakii. Zrealizovali sme GFS s odberom biopsie z D2 oblasti duodéna. Následne bola histopatologicky potvrdená celiakia stupňa IIIb histopatologickej klasifikácie podľa Marscha so subtotálnou atrofiou klkov. Sérologicky sme dovyšetrovali špecifické autoprotilátky pri celiakii s pozitivitou protilátok proti endomýziu v triede IgA a negativitou antigliadinových protilátok v triede IgA aj IgG. Pacientke bola nasadená bezlepková diéta. Napriek adekvátnej liečbe bola po dvoch týždňoch od nasadenia diéty prijatá na hospitalizáciu pre zhoršenie klinického stavu s febríliami, pretrvávajúcim nechutenstvom, vracaním a frekvetnými hnačkami. Hematologické a biochemické vyšetrenie bolo s nasledujúcimi nálezmi: FW 5/10, KO: Le 9,0 Diff. – Neutrofily 75 %, Lymph 22,6 %, Ery 5,23; Hb 13,7; Ht 43,5; Tro 395; PTC 79,6 %; INR 1,8; Fibrinogén 3,30 g/l, CRP 6,3 mg/l.

Biochémia: urea 7,8 mmol/l, kreatinín 88,6 umol/l, celkové bielkoviny 60,0 g/l, albumín 33,5 g/l, bilirubín celkový 17 umol/l, AST 0,35 ukat/l, ALT 0,41 ukat/l, GMT 0,25 ukat/l, ALP 1,37 ukat/l, AMS 1,12 ukat/l, cholesterol 3,0 mmol/l, TAG 1,39 mmol/l, Fe sérové 2,5 umol/l, voľná väzbová kapacita Fe 32,5 umol/l, Na 136 mmol/l, K 3,5 mmol/l, Cl 107 mmol/l, ELFO bielkovín: celkové bielkoviny 60,0 g/l, albumíny 0,4702; globulíny A1 0,0841; globulíny A2 0,1425; globulíny B 0,1365; globulíny G 0,1665, Imunoglobulíny: IgG 10,2; IgA 1,25; IgM 0,74.

Onkomarkery: CA 125 10,6 U/ml (negatívne), CA 19-9 17,7 U/ml (negatívne), CA 72-4 1,3 U/ml (negatívne), α-fetoproteín 1,5 IU/ml (nega-tívne), CEA 3,6 ng/ml (mierna elevá-cia – norma do 2,5).

Moč – pH 6, bielokoviny ++, kultivácia negatívna.

Iniciálna liečba spočívala v empiricky podávaných ATB (ciprofloxacín), ďalej probiotiká a nutridrinky, infúzna terapia (5 % Aminoplazmal, glukóza 10 %, FR 1/1), spazmoanalgetiká a podporná vitaminoterapia. Na uvedenej ličbe sa klinický stav nezlepšil, naďalej pretrvávali febrílie, hnačky, abdominálny dyskomfort a podľa kontrolných laboratórnych nálezov z 31. 1. 2008 sme zaznamenali výraznú tendenciu k elevácii zápalových parametrov (Le 12,83; Neut 87,2 %; Lymph 9,4 %; CRP 36,3 mg/l), preto indikujeme kompletnú parenterálnu výživu (Cabiven 1 200 ml kontinuálne/12 hod), kortikoterapiu a kombinovanú parenterálnu antibiotickú terapiu – pridávame Avrazor. 5. 2. 2008 realizujeme ultrasonografické vyšetrenie brušných orgánov, kde bola popísaná cysta v tele pankreasu, parapelvické cysty obličiek bilaterálne a v celej dutine brušnej prítomné naplnené črevné kľučky s hustejším obsahom a živou peristaltikou. Na základe uvedeného sonografického nálezu sme predpokladali v. s. subileózny stav pri mechanickej prekážke v tenkom čreve. V ten istý deň doplňujeme CT-enteroklýzu s nálezom paretického, dilatovaného tenkého čreva, s naplnenými kľučkami hrubého čreva, s časovo primeranou pasážou po oblasť rekta, oblasť terminálneho ilea infiltratívne zmenená, nerozvinutá so zhrubnutou stenou (obr. 1). Na základe klinického obrazu a uvedených nálezov pomocných zobrazovacích vyšetrení sme v rámci diferenciálnej diagnostiky uvažovali o malignite, Crohnovej chorobe, eventuálne o chronických zápalových zmenách pri celiakii refraktérnej na liečbu. Dňa 7. 2. 2008 dochádza k rozvoju ileózneho stavu, na natívnej RTG snímke brucha prítomné hladinky v nerovnakej výške. Diagnostikujeme mechanický ileus a následne pacientku prekladáme na chirurgické oddelenie. Bola urgentne z vitálnej indikácie realizovaná laparotómia s peroperačným nálezom infiltrátu v oblasti terminálneho ilea s krytou perforáciou a početnými drobnými diseminovanými perforáciami ilea. Urobená resekcia terminálneho ilea. Histopatologickým a imunohistochemickým vyšetrením resekátu zistená nádorová infiltrácia všetkých vrstiev čreva (vrátane serózy) s morfologickým nálezom stredne veľkých až veľkých lymfoidných buniek T-pôvodu (CD3+, CD7+, CD30 len ojedinele +, CD20-). Záver histopatologického vyšetrenia: periférny T-NHL v extranodálnej lokalizácii, ktorý v prípade asociácie s enteropatiou patrí do kategórie enteropatickáho T-NHL. Pooperačný priebeh u pacientky bol komplikovaný febríliami, hnačkami, rozvratom vnútorného prostredia. 15. 2. 2008 dochádza k opätovnému rozvoju ileózneho stavu, realizovaná relaparotómia s nálezom drobnej perforácie ilea a dehiscencie v anastomóze. Pooperačne dochádza k prehlbujúcemu sa rozvratu vnútorného prostredia s rozvojom septického stavu. 19. 2. 2008 nastáva  progredujúce kardiopulmonálne zlyhanie, napriek zahájenej kardiopulmonálnej resuscitácii musíme konštatovať exitus letalis.

Diskuzia

Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL) je nádor buniek zodpovedajúcich intraepitelovým lymfocytom T-radu tenkého čreva s heterogenitou morfologického obrazu a klinického priebehu, a to najmä v závislosti od stupňa blastickej transformácie nádorových buniek. Vyskytuje sa najmä v súvislosti s malabsorpčným syndrómom, predovšetkým s celiakiou. Prvýkrát bol popísaný v roku 1937, O´Farrely et al v roku 1986 pomenovali a definovali toto nádorové ochorenie a zaviedli pojem EATL, ktorý sa používa dodnes. Incidencia je 0,5–1/milión ľudí. EATL tvorí 35 % všetkých malígnych lymfómov tenkého čreva a menej ako 1 % všetkých non-Hodgkinových lymfómov. Tento nádor môže vzniknúť buď u detí a mladých pacientov s anamnézou celiakie zistenej v detskom veku, alebo u dospelých pacientov [1,3–4,8–9].

U dospelých pacientov sa zisťuje následne po rôzne dlhej anamnéze malabsorpcie diagnostikovanej v dospelosti, alebo súčasne s diagnózou malabsorpcie. Rizikovými faktormi sú doba expozície lepku, celiakia diagnostikovaná vo vyššom veku a celiakia refraktérna na liečbu. Riziko vývoja EATL znižuje adekvátna liečba celiakie založená na bezgluténovej diéte. Vyskytuje sa predovšetkým v tenkom čreve, pričom najčastejšie postihuje proximálne jejunum, menej ileum, veľmi zriedkavo sa vyskytuje v žalúdku a v hrubom čreve. Často býva prítomný obraz ulceratívnej jejunitídy, lebo nádor nevytvára veľkú masu, ale skôr viacpočetné plaky a následne vredové lézie po obvode celého črevného lúmenu. Jazvenie lézií môže viesť k striktúram, k obštrukcii čreva a k perforáciam. Lymfóm môže byť solitárny alebo diseminovaný s metastázami v pečeni, slezine a v regionálnych lymfatických uzlinách. Najčastejšími symptómami sú bolesť brucha (84 %), úbytok hmotnosti (81 %), hnačky (39 %) a vracanie (29 %). Obdobie trvania celiakie pred diagnózou lymfómu je 3–20 rokov. Na lymfóm treba pomýšľať u pacientov s celiakiou v strednom a staršom veku a u pacientov, u ktorých po období stabilizovanej celiakie dochádza k zhoršovaniu ochorenia napriek dodržiavaniu bezgluténovej diéty.

V diagnostike sa uplatňujú endoskopické metódy – gastrofibroskopia, kolonoskopia, ktoré umožňujú vizualizovať patologické zmeny na sliznici čreva a odber biopsie. Endoskopické a endosonografické možnosti končia prevažne v duodéne, kolonoskopia s prienikom do ileocekálnej oblasti môže byť prínosom. Enteroskopia má veľký diagnostický význam, najmä preto, lebo umožňuje vizualizovať patologické zmeny sliznice v jejune. Zobrazovacie metódy, ktoré môžu byť nápomocné, sú abdominálna ultrasonografia, CT, CT-enteroklýza, PET/CT (hlavne pri stanovení stagingu). Veľký význam má CT-enteroklýza, ktorá umožňuje vizualizovať nie len patologické zmeny črevnej steny, infiltrát v črevnej stene, ale aj jeho vzťah k okolitým anatomickým štruktúram a patologické zmeny v parenchymatóznych orgánoch, čo má význam pri diagnostike extraintestinálneho šírenia tumoru a metastáz. Najväčší význam v diagnostike tumoru má histopatologické a imunohistochemické vyšetrenie bioptickej vzorky získanej pri endoskopickom vyšetrení alebo pri laparotómii (imunohistochemicky CD3+, CD7+, CD103+, CD4-, CD5-, CD8 +/-). Pri genetickom vyšetrení môžeme dokázať niekoľko genetických abnormalít – delécia 8p, 9p, 13q, mutácia TCR génu.

Liečba EATL závisí od viacerých faktorov. Lokalizácia primárneho ložiska, jeho veľkosť, celkové štádium ochorenia, histologický a imunohistochemický podtyp ovplyvňujú terapeutický postup. Celkovo je však pohľad na chirurgickú liečbu EATL čreva ako na jediný kuratívny výkon skôr skeptický z viacerých dôvodov. Chirurgický výkon je forma lokoregionálnej liečby, pričom lymfómy považujeme za systémové ochorenie s možnou mikroskopickou disemináciou aj vo včasných štádiách choroby. Navyše, nezriedka pozorujeme aj multisegmentálne postihnutie čreva. Chirurgický výkon je zaťažený zvýšenou morbiditou, mortalitou a nezanedbateľným je aj odklad systémovej liečby (chemoterapie) po chirurgickom výkone. Pacienti s EATL však k chirurgickému riešeniu vo väčšine prípadov dospejú, pretože prejavy obštrukcie, perforácie vyžadujú chirurgické riešenie (ktoré môže byť zároveň diagnostickým výkonom). Pri postihnutí tenkého čreva sa zvyčajne vykoná radikálna resekcia postihnutého segmentu s resekciou mezenteriálnych lymfatických uzlín. Liečba EATL je založená na podávaní kombinovanej chemoterapie (najčastejšie používaná je schéma CHOP – cyklofosfamid, vinkristin, adriamycín, prednizón), ale jej účinnosť býva krátkodobá. Rádioterapia sa v liečbe EATL neuplatňuje pre výraznú rezistenciu tumoru voči rádioaktívnemu žiareniu. Medián prežívania sa udáva okolo 6–7 mesiacov. 1ročné, resp. 5ročné prežívanie je cca 30–40 %, resp. 11–20 %.

V našom klinickom prípade predpokladáme, že prvá manifestácia celiakie sa u pacientky vyskytla už v r. 1979–1982 a mala charakter prechodných neurologických ťažkostí v zmysle senzomotorickej polyneuropatie a prechodnej parézy n. facialis 1. sin s úpravou ad integrum. Následne v 90. rokoch v dokumentácii sme opakovane našli laboratórny nález hypokalciémie, pacientka bola vyšetrená u ortopéda, hypokalciémia pripísaná senilnej osteoporóze a ďalej bola dispenzarizovaná na ortopedickej ambulancii. V krvnom obraze bola opakovane zachytená sideropenická anémia ľahkého stupňa. Domnievame sa, že ak by bola skôr stanovená diagnóza celiakie a nasadená adekvátna liečba založená na bezlepkovej diéte, riziko vývoja EATL by sa výrazne znížilo.

Záver

Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou je veľmi závažnou onkologickou komplikáciou celiakie s veľmi zlou prognózou. Celiakia je považovaná za prekancerózu tohto nádorového ochorenia. Existuje veľký rozdiel medzi predpokladnanou a reálnou prevalenciou celiakie, čo súvisí s poddiagnostikovaním tohto ochorenia v populácii. Je možné povedať, že epidemiológia celiakie má charakter ľadovca, kde diagnostikované prípady sú tie nad hladinou, avšak väčšina nediagnostikovaných je pod hladinou a nevieme určiť ich rozsah. Príčin tohto fenoménu je niekoľko. Na jednej strane je mnohokrát problematické celiakiu diagnostikovať, pretože je to ochorenie „mnohých tvárí“, má pomerne rozmanitú klinickú symptomatológiu a rôzne formy – klasickú s gastrointestinálnou symptomatológiou, atypickú (s neurologickou symptomatológiou, anemizáciou, hypokalciémiou, osteoporózou, steatózou pečene,...), silentnú, latentnú a potencionálnu, a z toho plynie aj náročnosť diagnostiky tohto ochorenia. Na druhej strane veľmi závažnou príčinou poddiagnostikovania tohto ochorenia je fakt, že u mnohých praktických lekárov, ale i internistov, pretrváva „konzervatívna predstava“ z minulosti, že celiakia je ochorením detského veku. Pritom nediagnostikovaná, resp. neskoro diagnostikovaná a neskoro liečená celiakia môže mať fatálne následky v podobe rozvoja závažných letálnych komplikácií.

MUDr. Peter Kružliak
Interné oddelenie NsP Bojnice
Nemocničná 2, 972 01, Bojnice
e-mail: peter-kruzliak@post.sk

Bibliografická statistika ukazuje, že prevalence Helikobakter-negativních dvanáctníkových vředů je ve skutečnosti podstatně nižší než ukazují statistiky. Příčinou je selhání diagnostických zkoušek na Hp a nezaznamenaný patogenní vliv léků, zvláště NSAID. Tzv. idiopatické duodenální vředy jsou vzácné.

(Gisbert et al. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(8): 791–815)

Při použití syntetického retinoidu užívaného při léčbě akné byl pozorován vznik nebo exacerbace idiopatického střevního zánětu a uvažuje se o jeho patogenním vlivu.

(Shale et al. Gut 2009; 58(6):757–740)