Neuroendokrinní nádory tlustého střeva

Neuroendokrinní tumory (NET) proximální části tlustého střeva – céka, colon ascendens a proximální části colon transversum – jsou většinou endokrinně nefunkční. V porovnání s NET rekta mají vyšší maligní potenciál a u třetiny případů jsou v době diagnózy založeny metastázy. Faktory ovlivňující tendenci k metastazování zahrnují velikost primárního nádoru > 2 cm, vyšší grading nádoru, invazi do muscularis propria, angioinvazi a perineurální invazi, přítomnost metastáz v lymfatických cévách a uzlinách a vyšší proliferační index Ki-67. Diagnostika spočívá v lokalizaci nádoru obvyklými lokalizačním metodami, v rámci stagingu provedení octreoscanu, z onkomarkerů se používá prostatická kyselá fosfatáza a sérový chromogranin A. Kurativní léčba představuje radikální chirurgické odstranění nádoru. Vzhledem k absenci karcinoidového syndromu u NET této lokalizace není v rámci paliativní léčby konsenzus v aplikaci analogů somatostatinu. Některé nové studie potvrzují tumoristatický účinek i u endokrinně nefunkčních NET. Procento responze na interferon alfa v monoterapii a na chemoterapii je nízké. V úvahu připadají i invazivní formy cytoredukce a výhledově nové modality jako je cílená radioterapie. 5leté přežití je 40–70 %.

Klíčová slova:
neuroendokrinní tumory tlustého střeva – chromogranin A – analoga somatostatinu – karcinoidy

Charakteristika

Předmětem sdělení jsou neuroendokrinní nádory (NET) vycházející z proximální části tlustého střeva, tj. céka, colon ascendens a proximální části colon transversum. NET rektosigmoidea nejsou s ohledem na poněkud odlišné charakteristiky předmětem tohoto sdělení. NET proximální části tlustého střeva a NET rekta mají odlišný původ. Podle starší klasifikace Williamse a Sandlera z roku 1963 [1] patří NET vycházející z distálního jeju-na, ilea, appendixu, céka a colon ascendes k tzv. midgut karcinoidům, přičemž termínem midgut je chápána střední část embryonálního střeva dávající základ uvedené části trávicího traktu. NET vycházející z aborální části transversa, sigmoidea a rekta patří k hindgut tumorům, tedy tumorům z orgánů odvozených ze zadní části embryonálního střeva. Midgut a hind-gut NET se liší ve spektru produkovaných biologicky aktivních substancí a následně v klinických projevech. Hindgut tumory jsou endokrinně klinicky němé a liší se i prognózou, jak zmiňujeme dále. WHO klasifikace z roku 2000 opouští zmíněnou starší klasifikaci a termín karcinoid vyhrazuje zejména pro NET tenkého střeva s karcinoidovým syndromem [2]. Dělení endokrinních tumorů tlustého střeva na midgut tumory v proximální části a na hindgut tumory v oblasti rektosigmoideu není podle nové klasifikace nadále odůvodněné [3], v literatuře však dosud přetrvává (tab. 1).

NET tlustého střeva jsou vzácné, představují necelých 8 % všech neuroendokrinních tumorů zažívacího traktu, přičemž NET céka představují asi 3,5 % ze všech lokalizací. Jsou diagnostikovány nejčastěji u mužů v sedmé životní dekádě, rektální NET v šesté dekádě [4]. U žen jsou NET tlustého střeva diagnostikovány nejčastěji v páté dekádě a NET rekta v šesté dekádě. Je popisována asociace s idiopatickými střevními záněty, ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí, což napovídá, že chronický zánět může určitým způsobem figurovat jako spouštěč procesů vedoucí ke vzniku NET [5].

Patologie

1. Dobře diferencované NET tlustého střeva jsou většinou menší a vyskytují se v oblasti céka či colon ascendens. V poslední době byly popsány i „mikrokarcinoidy“ o velikosti 0,5–1,5 mm u polypózních adenomů.

Dobře diferencované tumory jsou synaptofyzin-pozitivní a obsahují roztroušené buňky vykazující pozitivitu na somatostatin a serotonin. Podle posledních údajů SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) je jen 16 % případů karcinoidů céka lokalizovaných. Asi 30–40 % NET céka mají v době diagnózy již založeny metastázy [4]. Je to možný důsledek opožděné diagnózy vzhledem k pozdnímu nástupu klinické manifestace u NET v této lokalizaci v porovnání s NET rekta. Metastázy jsou nejčastěji v játrech, v regionálních lymfatických uzlinách a na peritoneu. Dobře diferencované NET tlustého střeva (ale i rekta) metastazují hlavně při velikosti > 2 cm a invazi do muscularis propria. NET tlustého střeva se obvykle nevyskytují v rámci mnohočetné endokrinní adenomatózy [6]. Klinik od patologa potřebuje popis mitotické aktivity a zhodnocení proliferačního indexu Ki67 pomocí protilátky MIB1.

2. Špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy se vyskytují častěji v proximální části tlustého střeva, více u mužů. Bývají vzácnější nežli dobře diferencované varianty. Mají obvykle větší rozměry než 2 cm, solidní strukturu, ložiska nekrózy. Nádory jsou malobuněčné, vzácněji velkobuněčné, mají vysoký mitotický a proliferační index Ki67. Imunohistochemicky jsou buňky difuzně barvitelné na synaptofyzin, CD56 a neuronspecifickou enolázu. Exprese chromograninu A nebývá vždy zvýšená, zvýšení je přítomno jen u některých buněk. C-kit exprese se vyskytuje asi u 20 % případů a není asociována s aktivační mutací na exonu 11 na c-kit genu [7]. U špatně diferencovaných NET jsou metastázy většinou zjišťovány již v době diagnózy. Relativně často je přítomen synchronní nebo metachronní kolorektální karcinom, zejména u špatně diferencovaných neuroendokrinních karcinomů.

Klinické projevy

V praxi jsou NET tlustého střeva diagnostikovány náhodně při kolonoskopii indikované z různých důvodů, anebo při vyšetření indikované pro enterorrhagii. NET tlustého střeva se obvykle manifestují pozdě, jako větší nádory, ve třetině případů s metastatickým rozsevem do jater. Nejčastějšími klinickými projevy jsou průjem, krvácení do střevního lumen, bolesti břicha, hubnutí, změny rytmu defekace, střevní obstrukce, anemizace, hepatomegalie. V praxi se obvykle nejprve pomýšlí na adenokarcinom jako na příčinu uvedených obtíží, neboť NET v této lokalizaci se manifestuje typickým karcinoidovým syndromem jen vzácně, teprve histologické vyšetření upřesní nález. Pouze u metastazujícího karcinoidu céka [8]je sporadicky popisován karcinoidový syndrom.

Prognóza

V porovnání s karcinoidy rektosigmoidea, které mají relativně dobrou prognózu, jsou poměrně časně diagnostikovány a přežití se u nich v posledním desetiletí prodloužilo, mají NET proximální části tlustého střeva horší výsledky. 5leté přežití je 40–70 % [4]. Tyto neuspokojivé výsledky lze vysvětlit pokročilostí nádoru v době diagnózy či biologickými odlišnostmi NET v této lokalizaci v porovnání s NET rekta.

Faktory ovlivňující metastatické chování jsou podobné jako u NET rekta. Riziko generalizace je významně vyšší při velikosti nádoru > 2 cm, vyšším gradingu nádoru, invazi do muscularis propria, angioinvazi, za přítomnosti metastáz do lymfatických cév a uzlin, při perineurální invazi, při vyšším mitotickém indexu a proliferačním indexu Ki-67 [9,12] (tab. 2).

Diagnóza

1. Endoskopie: Většina diagnóz je stanovena kolonoskopicky a potvrzena histologickým vyšetřením tak, jako v případě rektálních NET. Je třeba provést totální kolonoskopii s cílem vyloučit přítomnost synchronních karcinomů.

Někdy jsou nacházeny „shluky“ neuroendokrinních buněk v sousedství zánětlivých změn při idiopatických střevních zánětech. Může jít o incidentální nálezy anebo o responzi na zánětlivý proces. Konečně se v této lokalizaci nacházejí malé polypy < 1 cm obsahující drobné neuroendokrinní tumory. Tyto polypy, pokud jsou kompletně odstraněny endoskopicky, nemají tendenci metastazovat [9].

2. Onkomarkery: Prostatická kyse-lá fosfatáza je pozitivní u většiny do-bře diferencovaných kolorektálních NET, proto může sloužit jako užitečný marker [10].

5-hydroxyindoloctová kyselina v moči bývá většinou jen lehce zvýšena nebo normální, proto není přílišným přínosem v diagnostice. Cenným markerem je sérový chromogranin A, který bývá často zvýšen u větších primárních nádorů nebo u generalizovaných neoplazií a který lze využít i k monitorování efektu léčby, případně k odhalení recidivy či progrese onemocnění. Míra zvýšení hodnoty chromograninu A velmi přibližně odráží velikost nádorové masy [11–12] a má i prognostický význam.

3. Staging: V rámci stagingu je nutno provést vyšetření CT anebo MRI břicha a hrudníku a provést octreoscan. Většina NET proximální poloviny tlustého střeva exprimuje somatostatinové receptory 2 a 5, jejichž přítomnost je nutná k akumulaci octreotidu s navázaným izotopem 111-India (octreoscan), a tedy k vizualizaci nádoru a jeho případných metastáz. Octreoscan může detekovat i ložiska neprokázaná pomocí CT, a změnit tak staging či původně uvažovanou léčebnou taktiku [12]. PET či PET/CT s použitím 18-fluo-rodeoxyglukózy jako traceru často přináší falešně negativní nálezy vzhle-dem k poměrně nízkému metabolickému obratu neuroendokrinních nádorů [13–14].

Léčba

1. Radikální léčba: U NET proximální části tlustého střeva se léčebný přístup v principu neliší od kolorektálního karcinomu. Kurativní léčba spočívá v radikálním chirurgickém odstranění nádoru [15]. NET v této oblasti jsou většinou větší > 2 cm, prorůstají muscularis propria. Z tohoto důvodu se většinou provádí široká resekce s resekcí lymfatické drenáže.

2. Paliativní chirurgické řešení: V případě, že nádor je radikálně inoperabilní, je indikováno paliativní řešení. I při pokročilé formě, za přítomnosti metastáz, je třeba řešit paliativně chirurgicky primární tumor v případě střevní obstrukce a metastatickou nemoc léčit v rámci dalšího léčebného postupu [16].

3. Adjuvantní terapie: Adjuvantní terapie není indikována, nebyla prokázána její efektivita. Otázkou zůstává, zda by měla být aplikována adjuvantní chemoterapie u nízce diferencovaných tumorů po inkompletní resekci [17].

4. Paliativní terapie u metastazujících forem

4.1. Somatostatinová analoga jsou efektivní v potlačení karcinoidového syndromu. U NET ve zmiňované lokalizaci se však karcinoidový syndrom často nevyskytuje, a proto zde nejsou paušálně indikována. Výsledky studie PROMID [18] publikované v roce 2009 prokázaly účinnost analogů i endokrinně nefunkčních nádorů a jejich schopnost navodit tumoristatický efekt u nepříliš rozsáhlého metastatického jaterního postižení. Lze proto uvážit jejich indikaci i v paliativní léčbě NET tlustého střeva. Předpokladem je pozitivita octreoscanu. Pokud se analoga aplikují s tumoristatickým záměrem, je většinou třeba aplikovat vyšší dávky nežli dávky užívané k potlačení karcinoidového syndromu nebo je aplikovat v kratších intervalech, tedy po 14 nebo dokonce i po 10 dnech oproti běžnému intervalu 28–31 dní. Používáme octreotid (Sandostatin LAR 20 mg nebo 30 mg intramuskulárně), či lanreotid (Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg nebo 120 mg) subkutánně. Efekt tumoristatické léčby je nutno monitorovat pomocí CT nebo MRI a biochemickou odpověď hodnotit monitorováním hladin výše zmíněných onkomarkerů. Ve většině případů dosáhneme stabilizace nemocí podle RECIST kritérií, omezeně parciální remise [12,19]. Kompletní remise nebyla u pokročilých NET tlustého střeva popsána [9].

4.2. U NET lze aplikovat i interferon alfa. Využívá se jeho tumoristatický efekt a schopnost potlačovat klinické projevy tumoru [20]. Na úlohu interferonu v paliativní léčbě NET jsou v Evropě rozdílné názory, na našich pracovištích jej aplikujeme většinou v kombinaci s analogy, není-li efekt samotného analoga dostatečný, u NET tlustého střeva. Oproti klasickým karcinoidům tenkého střeva, je léčebný význam interferonu alfa nejasný a spíše sporný.

4.3. Systémová chemoterapie: nebývá u dobře diferencovaných NET indikována pro malé procento responzí. U agresivnějších forem lze zkusit kombinaci streptozotocin s 5-fluorouracilem či doxorubicinem, ale responze rate je nízký < 25 %. Systémová chemoterapie je nejúčinnější u málo diferencovaných nádorů, obvykle se užívají kombinace cisplatiny s etoposidem [21]. V klinických studiích se zkouší antiangiogenetické léky jako je bevacizumab, sunitinib nebo inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin), například everolimus v dávkách 5–10 mg perorálně.

4.4. Radioterapie: Externí radioterapie není účinná. V rámci paliativní léčby se u metastazujících neuroendokrinních nádorů včetně NET tlustého střeva jeví slibná metoda PRRT (peptidová receptorová radionuklidová terapie) s čistými zářiči beta ⁹⁰Yttrium nebo ¹⁷⁷Lutetium, aplikovaných pomocí somatostatinového analoga octreotatu, [¹⁷⁷Lu-DOTA,Tyr³]-octreotate, který se naváže na subtypy somatostatinových receptorů 2, 5 a popřípadě 3, pokud je nádor exprimuje [14,22]. Předpokladem k zahájení efektivní léčby je tedy pozitivita ¹¹¹In-octreotidového scanu. Tato modalita bude snad v brzké době dostupná i v ČR, zatím je možné ji zajistit v některých evropských zemích, např. v Německu (Bad Berka) či v holandském Rotterdamu [14].

Expozice nádoru vůči beta záření izotopem ⁹⁰Y lze docílit i s použitím metody SIRT (Selective Internal Radiation Therapy), u které se aplikují mikrosféry pryskyřice s navázaným ⁹⁰Yttriem, tzv. SIR-Spheres, do větví arteria hepatica zásobující nádorová ložiska v játrech. Pozitivita octreoscanu v případě použití této metody není nutná [23]. V České republice není SIRT zatím dostupná, metoda není ve světě dosud rutinně používána, je finančně nákladná a vyžaduje školený tým, ale efektivita metody v paliativní léčbě se zdá nesporná. U NET rekta nebo tlustého střeva je s cílenou terapií poměrně málo zkušeností, nicméně výsledky léčby NET v jiných lokalizacích jsou poměrně povzbuzující. Lze uvážit i léčbu ¹³¹I-MIBG (metaiodobenzylguanidinem) v případě, že ¹³¹I-MIBG scan je pozitivní, což je ovšem v této lokalizaci vzácné.

4.5. Další cytoredukční postupy: Metastatická ložiska v játrech do velikosti 5 cm lze paliativně ošetřit ra-diofrekvenční ablací. Dále lze paliativně užít embolizaci větví arteria hepatica lipiodolem nebo (chemo)embolizaci [24].

Kontroly

Po chirurgickém nebo endoskopickém odstranění tumorů menších než 1 cm bez postižení lymfatických uzlin není podle doporučení Evropské společnosti pro neuroendokrinní nádory (ENETS) třeba dalšího sledování, na našem pracovišti však nemocné sledujeme tak jako u tumorů o velikosti 1–2 cm.

U tumorů 1–2 cm je nutné dlouhodobé onkologické sledování v případě nepříznivých vlastností nádoru: atypie v histologickém nálezu, angioinvaze, invaze do muscularis mucosae.

Nádory > 2 cm: je nutno vždy sledovat i po kurativní resekci (a) u nízce rizikových nádorů, tj. u NET bez atypií v histologii, bez angioinvaze a bez invaze do muscularis mucosae postačuje kontrola jedenkrát za rok, (b) v ostatních případech se doporučuje kontrola každých 4–6 měsíců po dobu prvního roku a poté nejméně jedenkrát za rok každoročně [12,17].

Vyšetřovací metody v rámci kontrol zahrnují CT, octreoscan, kolonoskopii, S-chromogranin A a kyselou fosfatázu, pokud byly markery pozitivní před chirurgickým výkonem.

Závěr

Neuroendokrinní tumory proximální části tlustého střeva patří k malignějším variantám NET zažívacího traktu. V porovnání s tím poněkud kontrastují NET rekta, které bývají dříve diagnostikovány a mají lepší prognózu. Ad-juvantní terapie u NET tlustého střeva není indikovaná. Chirurgická terapie je jediná kurativní léčba, ostatní léčebné modality jsou paliativní. Analoga somatostatinu nejsou u NET této lokalizace paušálně indikována, neboť karcinoidový syndrom je u nich vzácný. Nicméně podle kazuistických zkušeností, potvrzených studií PROMID z roku 2009, lze léčbou analogy docílit tumoristatického efektu u funkčních i nefunkčních tumorů. U dvou třetin léčených je ovšem dosaženo stabilizace nemoci. Chemoterapie je málo efektivní a indikujeme ji jen u agresivnějších a málo diferencovaných forem. V rámci klinických studií je ověřována efektivita léčby inhibitory antiangiogenetických faktorů, např. bevacizumabem či sunitinibem, a inhibitory mTOR. Externí radioterapie není indikovaná, cílená radioterapie není v běžné rutinní péči dosud dostupná. Své místo v paliativní léčbě mají i invazivní cytoredukční metody, (chemo)embolizace a radiofrekvenční ablace.

_{Článek byl vytvořen v rámci výzkumného záměru MSMT 00216200808. Autor článku deklaruje nepřítomnost střetu zájmů.}

_{MUDr. Oldřich Louthan
Ambulance pro neuroendokrinní nádory, IV. interní klinika 1. LF UK v Praze, VFN, Praha
e-mail: louthan@post.cz}