Možnosti použitia inhibítorov DPP4 a SGLT2 u pacientov s diabetes mellitus 2. typu so zníženou funkciou obličiek

Overview

Incidencia a prevalencia diabetes mellitus signifikantne rastie. V závislosti od veku, dĺžky trvania diabetu a glykemickej kompenzácie u veľkého počtu pacientov sa môže vyskytovať mierne až závažné zhoršenie funkcie obličiek. Stredne závažné obličkové poškodenie vyžaduje zváženie zníženia dávky alebo vynechanie niektorých antidiabetických liekov. Všetky inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) môžu byť použité pri miernych stupňoch obličkového ochorenia bez úpravy dávky. Pre odhadovanú glomerulovú filtráciu (eGF) < 50–60 ml/min/1,73 m² je potrebné zníženie dávky všetkých inhibítorov DPP4, s výnimkou linagliptínu. Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) boli vyvinuté na zníženie glykémie v plazme navodením glukosúrie. Dapagliflozín, kana­gliflozín a empagliflozín môžu byť bezpečne použité pri eGF ≥ 60 ml//min/1,73 m². U pacientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m² ich účinnosť klesá a je zvýšená incidencia objemovo-osmotických vedľajších účinkov. Dapagliflozín nie je odporúčaný u pacientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m². Pre kanagliflozín a empagliflozín je znížená dávka u pacientov s eGF 45–60 ml/min/1,73 m². Pri poklese eGF na < 45/min sú tieto lieky kontraindikované.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus 2. typu – inhibítory DPP4 – inhibítory SGLT2 – poškodenie obličiek

---

Incidencia a prevalencia diabetes mellitus (DM) rastie z celosvetového pohľadu, prevažne v dôsledku vzostupu DM 2. typu (DM2T). Vzostup počtu diabetikov má vplyv na diabetickú nefropatiu (DN – diabetická choroba obličiek), ktorá patrí medzi najčastejšie chronické mikro­vaskulárne komplikácie DM [1]. Pre vznik DN je rozhodujúce diabetické prostredie s chronickou hyperglykémiou, ktorá spôsobuje zmeny v štruktúre a funkcii glomerulov, tubulárnych buniek, interstícia ciev v obličkách [2]. U pacienta s DM sa môže vyskytovať celé spektrum obličkových ochorení. Stupeň obličkového poškodenia výrazným spôsobom ovplyvňuje výber antidiabetík v klinickej praxi. Častým limitujúcim faktorom pri výbere farmakoterapie je znížená glomerulová filtrácia (GF). S poklesom GF sa znižuje eliminácia niektorých perorálnych antidiabetík alebo ich aktívnych meta­bolitov obličkami [3]. Prítomnosť diabetického ochorenia obličiek nielen zhoršuje celkovú a predovšetkým kardiovaskulárnu prognózu diabetikov, ale zvlášť v pokročilých štádiách tiež významne obmedzuje možnosti ich liečby [4]. V závislosti od veku, dĺžky trvania DM a gly­kemickej kompenzácie u veľkého počtu pacientov môže dôjsť k miernemu alebo závažnému zhoršeniu obličkových funkcií. V ostatných rokoch sa zvýšená pozornosť venuje problematike liečby diabetes mellitus v rôznych stupňoch obličkového poškodenia [5], nielen v kontexte diabetickej nefropatie (DN) alebo aj zo širšieho pohľadu chronického obličkového ochorenia (chronic kidney disease – CKD). Názory sa dynamicky menia pod vplyvom nových poznatkov, ktoré prináša medicína dôkazov, a s uvedením nových antidiabetík do klinickej praxe. Miesto jednotlivých liekových skupín so zohľadnením stupňa poškodenia obličkových funkcií je uvedené v odporúčaniach viacerých medzinárodných odborných spoločností ako sú KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease vypracované National Kidney Foundation – Kidney Disease Improving Global Outcomes [6], ďalej v odporúčaniach Americkej diabetologickej asociácie (ADA) [7,8], Americkej asociácie klinických endokrinológov (AACE/ACE) [9], ale aj v stanovisku Slovenskej nefrologickej spoločnosti a Slovenskej diabetologickej spoločnosti [2].

Medzi modifikovateľné rizikové faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku diabetickej nefropatie, patrí hyperglykémia, fajčenie, artériová hypertenzia, dyslipidémia a vysoký príjem bielkovín. Faktory zvyšujúce riziko progresie diabetickej nefropatie do chronického obličkového zlyhávania sú nasledovné: artériová hypertenzia, proteinúria, fajčenie, nedostatočná kontrola glykémie, dyslipidémia a vysoký príjem bielkovín [2,4]. Vo veľkých prospektívnych randomizovaných štúdiách bolo dokázané, že intenzívna liečba DM s cieľom dosiahnuť skoro normoglykémiu oddialuje začiatok a progresiu zvýšenej exkrécie albumínu v moči a tiež zníženia odhadovanej glomerulovej filtrácie (eGF) u pacientov s DM1T a DM2T [8]. Z klinického pohľadu je dôležité dosiahnuť primeranú glykemickú kompenzáciu včasne po stanovení diagnózy DM, ale klinický význam má aj snaha o metabolickú kontrolu u pacientov s renálnou insuficienciou [5].

Väčšina odborných spoločností odporúča na prevenciu alebo oddialenie mikrovaskulárnych komplikácií DM, vrátane diabetickej nefropatie, cieľové hodnoty HbA_1c < 7,0 % DCCT (53 mmol/mol IFCC)[6–8]. Z tohto pohľadu má AACE/ACE prísnejšie kritériá – HbA_1c < 6,5 % DCCT (47,5 mmol/mol IFCC), ak tento cieľ nie je limitovaný hypoglykémiou [9]. U pacientov s komorbiditami, zníženou očakávanou dĺžkou života a s rizikom hypoglykémie cieľové hodnoty HbA_1c majú byť > 7,0 % DCCT (53 mmol/mol/l IFCC) [6–9].

V závislosti od veku, dĺžky trvania DM a glykemickej kompenzácie, u 20–40 % pacientov s DM2T dochádza k miernemu alebo výraznému zhoršeniu obličkových funkcií. To ovplyvňuje výber antidiabetickej liečby a vyžaduje častejšie monitorovanie obličkových funkcií a glykemickej kompenzácie [5]. Pri výbere antidiabetickej liečby pri obličkovom poškodení je nutné zvážiť metabolizmus a elimináciu lieku, farmakokinetiku a farmakodynamiku pri obličkovom ochorení, glykemickú účinnosť, riziko hypoglykémie, vplyv na telesnú hmotnosť, vplyv na obličkové funkcie a možnosť kombinovanej liečby pri zníženej GF.

Cieľom tejto práce je rozobrať problematiku liečby inhibítormi dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) a inhibítorov sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) pri klesajúcej GF.

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) predstavujú novú skupinu orálnych antidiabetík. Inhibícia DPP4 zabraňuje degradácii inkretínových hormónov (glukagónu podobného peptidu 1 GLP1 a gastrického inhibičného peptidu GIP), čo vedie k zvýšeniu ich plazmatickej koncentrácie.

Inhibítory DPP4 okrem fyziologickej postprandiálnej stimulácie sekrécie inzulínu vedú k inhibícii postprandiálnej sekrécie glukagónu. Pri ich podávaní dochádza k významnému zníženiu HbA_1c, s nízkym rizikom hypoglykémie a bez prírastku na hmotnosti [3,10].

V súčasnosti je na Slovensku dostupných 5 inhibítorov DPP4 – sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín a alogliptín. Inhibítory DPP4 po perorálnom podaní majú rôznu absorpciu a distribúciu, rozličné cesty metabolizmu a vylučovania, ale pri zohľadnení špecifík jednotlivých liekov sa všetky môžu používať pri rôznych štádiách chronického obličkového ochorenia [5–13]. U liekov s úpravu dávkovania podľa eGF sa pred začiatkom podávania a pravidelne potom odporúča pravidelné kontrolovanie obličkových funkcií.

Sitagliptín v terapeutických dávkach spôsobuje inhibíciu DPP4, ktorá pretrváva 24 hodín.

Vylučuje sa v 87 % močom (aktívnou tubulárnou sekréciou) a v 13 % stolicou.

Vildagliptín je selektívny a reverzibilný inhibítor DPP4, ktorý zvyšuje endogénnu hladinu inkretínov – GLP1 a GIP. Vildagliptín je v prevažnej miere metabolizovaný v obličkách na inaktívne metabolity, ktoré sú vylučované močom. Približne 85 % dávky vildagliptínu sa vylučuje močom a 15 % dávky stolicou.

Saxagliptín je vysoko účinný, selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP4. Saxagliptín je metabolizovaný prevažne v pečeni na aktívne metabolity. Saxagliptín aj jeho aktívny metabolit sú vylučované renálnou a hepatálnou cestou (hlavná je exkrécia obličkami).

Linagliptín je selektívny perorálny inhibítor DPP4. Primárne je vylučovaný žlčou a stolicou, obličková exkrécia je 5 %. V eliminácii linagliptínu hrá metabolizmus menej dôležitú úlohu.

Alogliptín je vysoko selektívny inhibítor DPP4. Nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu. Má nevýznamne aktívne metabolity: < 1 % z pôvodného lieku. Močom sa vylúči 60–70 % dávky v nezmenenej forme [5,10,11].

Prehľad dávkovania inhibítorov DPP4 v rôznych štádiách chronickej choroby obličiek (CKD) klasifikovanej podľa KDIGO 2012 je v tab. 1.

 

Klinické štúdie s inhibítormi DPP4 u pacientov so zníženými obličkovými funkciami

Účinnosť inhibítorov DPP4 u pacientov so zníženými obličkových funkciami bola sledovaná vo viacerých klinických štúdiách s konzistentnými výsledkami [11]. V prospektívnych kontrolovaných štúdiách s dĺžkou trvania viac ako 3 mesiace došlo k zníženiu HbA_1c o 0,4 až 1,1 % (DCCT), to je o 4–12 mmol/mol (IFCC) v závislosti od lieku. Pri všetkých inhibítoroch DPP4 bola dokázaná superiorita voči placebu.

Chan et al v 54-týždňovej dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s 91 pacientmi s DM2T so stredne až výrazne zníženou GF (≥ 30 do < 50 ml/min) alebo výrazne zníženou GF (< 30 ml/min), včítane pacientov v terminálnom obličkovom zlyhaní na dialýze sledovali bezpečnosť a účinnosť sitagliptínu v porovnaní s placebom (12 týždňov) a následne glipizidom (42 týždňov). Sitagliptín v dávke 50 mg, resp. 25 mg podľa obličkových funkcií bol dobre tolerovaný s nízkym výskytom hypoglykémií a viedol k poklesu HbA_1c o 0,7 % DCCT [14].

Ito et al v prospektívnej otvorenej štúdii u 51 pacientov s DM2T liečených hemodialýzou podávali vildagliptín v dávke 50–100 mg/denne. Priemerná denná dávka bola 80 ± 5 mg. Po 24 týždňoch došlo k poklesu HbA_1c z 6,7 % na 6,1 % DCCT a k poklesu postprandiálnej glykémie z 10,3 na 7,8 mmol/l (p < 0,0001). U žiadneho pacienta sa nevyskytli závažné nežiaduce účinky (NÚ)[15].

Lukashevich et al vykonali multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú klinickú štúdiu trvajúcu 24 týždňov na stanovenie bezpečnosti a účinnosti vildagliptínu 50 mg 1-krát denne v porovnaní s placebom u 515 pacientov s DM2T so stredne ťažkou poruchou (N = 294) alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (N = 221). Na začiatku klinického skúšania bolo 68,8 % pacientov so stredne ťažkou a 80,5 % s ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených inzulínom (priemerná denná dávka bola 56 jednotiek, resp. 51,6 jednotiek). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečba vildagliptínom viedla k poklesu HbA_1c o 0,5 ± 0,1 % DCCT (p < 0,0001) z východiskovej hodnoty 7,9 %. V skupine s ťažkou poruchou funkcie obličiek došlo k poklesu HbA_1c o 0,6 ± 0,1 % DCCT (východisková hodnota 7,7%; p < 0,0001). Bezpečnostný profil vildagliptínu bol podobný ako u placeba [16].

Nowicki et al v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii v dĺžke trvania 12 týždňov u 170 pacientov dokázali, že saxagliptín v dávke 2,5 mg denne je dobre tolerovanou liečebnou možnosťou u pacientov s nedostatočne kontrolovaným DM2T a s postihnutím obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) [17].

McGill et al podávali 133 pacientom s DM2T a s eGF < 30 ml/min/1,73 m² po dobu 1 roka linagliptín v dávke 5 mg alebo placebo. Rozdiel v poklese HbA_1c pri liečbe linagliptínom v porovnaní s placebom bol 0,72 % DCCT (p < 0,0001). Pri liečbe linagliptínom došlo k zníženiu dávky inzulínu o 6,2 jednotiek, pri placebe o 0,3 jednotky. V priebehu štúdie bol nízky výskyt závažnej hypoglykémie, telesná hmotnosť a renálne funkcie boli stabilné [18].

Sakai et al v 6 mesačnej štúdií u 36 pacientov s chronickou obličkovou chorobou zistili, že alogliptín môže byť bezpečne podávaný u pacientov s CKD [19].

Ferreira et al porovnávali sitagliptín a glipizid u 426 pacientov s DM2T s miernym až závažným obličkovým postihnutím po dobu 54 týždňov. Sitagliptín aj glipizid boli rovnako účinné pri znižovaní HbA_1c. Sitagliptín bol dobre tolerovaný, s nízkym výskytom hypoglykémie. Liečba sitagliptínom viedla k poklesu hmotnosti v porovnaní s prírastkom hmotnosti pri glipizide [20].

Kothny et al porovnávali vildagliptín a sitagliptín u pacientov s DM2T s ťažkým obličkovým poškodením (eGF < 30 ml/min). V odporúčaných dávkach vzhľadom na obličkovú funkciu vildagliptín (50 mg 1-krát denne) a sitagliptín (25 mg 1-krát denne) mali podobnú účinnosť a boli dobre tolerované [21].

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2

K najnovším terapeutickým trendom patria inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2). Inhibítory SGLT2 (gliflozíny) pôsobia v proximálnom tubule obličiek – znižujú reabsorpciu glukózy, zvyšujú glukosúriu s následným znížením glykémie. Na klinické použitie sú aktuálne dostupné dapagliflozín, kanagliflozín a empagliflozín. Podľa výsledkov klinických štúdií liečba týmito preparátmi vedie k poklesu HbA_1c, telesnej hmotnosti a systolického krvného tlaku. Výhodou je nízke riziko hypoglykémie. Najčastejším nežiaducim účinkom sú infekcie urogenitálneho traktu [22–25]. U pacientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m² ich účinnosť klesá a je zvýšená incidencia objemovo-osmotických vedľajších účinkov [26]. V posledných mesiacoch sa diskutuje otázka euglykemickej diabetickej ketoacidózy [27]. V štúdii EMPA-REG OUTCOME pacienti s DM2T s vysokým kardiovaskulárnym rizikom liečení empagliflozínom v porovnaní s placebom mali nižší výskyt primárneho združeného ukazovateľa (kardiovaskulárna mortalita, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna mozgová príhoda) a úmrtia z akejkoľvek príčiny po pridaní študovaného lieku ku štandardnej liečbe [28].

Dapagliflozín je vysoko selektívny inhibítor SGLT2. Je metabolizovaný v pečeni a vylučovaný je prevažne renálnou cestou (75 % je exkrécia obličkami). U pacientov s miernym a závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa jeho podávanie neodporúča.

Kanagliflozín je účinný inhibítor SGLT2. Jeho metabolizácia prebieha hlavne v pečeni. Vylučovaný je močom (približne 33 %) a stolicou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa nemá začať s liečbou kanagliflozínom. U pacientov tolerujúcich kanagliflozín, u ktorých GF klesne trvalo pod 60 ml/min, treba dávku upraviť na 100 mg 1-krát denne. Liečba kanagliflozínom sa má ukončiť, ak je GF trvalo pod 45 ml/min.

Empagliflozín je reverzibilný, účinný, selektívny inhibítor SGLT2. Primárnou cestou metabolizmu empa­gliflozínu v pečeni je glukuronidácia, nedochádza k vzniku žiadneho aktívneho metabolitu. Vylučovaný je 54,4 % močom (z toho 28,6 % nezmenene ) a 41,2 % stolicou. Empagliflozín sa nemá začať podávať pacientom s eGF < 60 ml/min/1,73 m². U pacientov, ktorí znášajú empagliflozín a u ktorých eGF trvalo klesá pod 60 ml/min/1,73 m², sa má dávka empagliflozínu upraviť na 10 mg 1-krát denne alebo sa má dávka 10 mg 1-krát denne udržiavať. Empagliflozín sa má vysadiť, ak eGF trvalo klesne pod 45 ml/min/1,73 m² [22–26].

Prehľad dávkovania inhibítorov SGLT2 v rôznych štádiách chronickej choroby obličiek (CKD) klasifikovanej podľa KDIGO 2012 uvádza tab. 2.

 

Klinické štúdie s inhibítormi SGLT2 u pacientov so zníženými obličkovými funkciami

Kohan et al podávali v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii 252 pacientom s DM2T so stredným obličkovým postihnutím dapagliflozín v dávke 5 mg a 10 mg. Po 104 týždňoch nedošlo k štatisticky významnému poklesu HbA_1c v porovnaní s placebom. Bol však pozorovaný pokles telesnej hmotnosti a krvného tlaku vs placebo. Po prvom týždni liečby došlo k miernemu vzostupu kreatinínu v sére – dapagliflozín 5 mg o 11,49 mmol/l, dapagliflozín 10 mg o 15,91 mmol/l. Tieto hodnoty sa ďalej nezmenili v priebehu celej štúdie. Priemerné hodnoty elektrolytov sa nezmenili v žiadnej skupine. V porovnaní s placebom bol pri liečbe dapagliflozínom nižší výskyt hyperkaliémie [28].

Yale et al sledovali účinnosť a bezpečnosť kanagliflozínu u pacientov s DM2T v 3. štádiu CKD s eGF ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m². V 52 týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii sledovali 269 pacientov. Pacienti boli liečení kanagliflozínom v dávke 100 alebo 300 mg a placebom 1-krát denne. Na konci štúdie došlo k zníženiu HbA_1c v porovnaní s placebom o 0,27 % (kanagliflozín 100 mg) a 0,41 % (kanagliflozín 300 mg). Pri liečbe oboma dávkami kanagliflozínu došlo k zníženiu glykémie nalačno, telesnej hmotnosti a krvného tlaku. Osmotická diuréza bola častejšia pri liečbe kanagliflozínom. Incidencia urogenitálnych infekcií a deplécia objemu bola vyššia pri kanagliflozíne v dávke 300 mg. V štúdii bol pozorovaný pokles eGF: pri kanagliflozíne v dávke 100 mg o 2,1 ml/min, pri kanagliflozíne v dávke 300 mg o 4,0 ml/min a pri placebe o 1,6 ml/min. Vzhľadom na to, že určitý pokles eGF bol pozorovaný aj u pacientov, ktorí dostávali placebo, usudzuje sa, že tieto zmeny môžu byť skôr vo vzťahu k diabetickej nefropatii ako ku farmakoterapii. Liečba kanagliflozínom viedla k zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s placebom (-16,4 %, -28 % a 19,7 %) [29].

Barnet et al v štúdii EMPA-REG RENAL zisťovali účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Štúdia trvala 52 týždňov a zaradených bolo 290 pacientov s eGF ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²: placebo (n = 95), empagliflozín 10 mg (n = 98), empagliflozín 25 mg (n = 97) a 374 pacientov s eGF ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²: placebo (n = 187), empagliflozín 25 mg (n = 187). Autori zistili, že liečba empagliflozínom je účinná aj u pacientov s poškodením funkcie obličiek [30].

 

Záver

Inhibítory DPP4 a inhibítory SGLT2 významným spôsobom rozširujú paletu terapeutických možností DM2T. Ich racionálna indikácia vyžaduje rešpektovanie obličkových funkcií. Prehľad použitia inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 pri obličkovom poškodení znázorňuje tab. 3 [5–13,24,25].

V klinickej praxi je dôležité nielen identifikovať problém výberu optimálnej liečby, ale zároveň aj starostlivo monitorovať glykemickú kompenzáciu a obličkové funkcie.

MUDr. Vladimír Uličiansky

vladouli@centrum.sk

Via medica, s.r.o.

www.diaslovakia.sk

Doručené do redakcie 27. 9. 2015

Prijaté po recenzii 13. 10. 2015