ZKUŠENOSTI S POUŽITÍM INDEXU ZDRAVÍ PROSTATY V KLINICKÉ PRAXI

 

Cíl:
Využití indexu zdravé prostaty (prostate health index – phi) pro diagnostiku karcinomu prostaty (KP) u pacientů se zvýšenou hladinou prostatického specifického antigenu (PSA).

Metodika:
Od 05/2015 do 05/2016 bylo provedeno 230 vyšetření phi. Zaznamenali jsme věk pacientů, hodnoty PSA a poměru volného a celkového PSA (f/tPSA) před odběrem phi, hodnoty PSA, f/tPSA, [-2]proPSA v rámci výpočtu phi, velikost prostaty, nález per rektum a výsledek histologie v případě následné biopsie prostaty (BP). Distribuce jednotlivých parametrů v různých skupinách a podskupinách byla hodnocena neparametrickými testy, pro zjištění závislostí zkoumaných znaků byl použit Spearmannův korelační koeficient.

Výsledky:
Střední věk pacientů byl 66 let (60–71 let). Střední hladina PSA před odběrem phi byla 6,1 ng/ml (4,1–9,4). Medián phi byl 34,9 (26,7–48,2). Střední hodnota velikosti prostaty byla 40 ml (28–60 ml).

Údaje o dalším postupu po odběru phi byly k 01/2017 známé u 217 (94,4 %) pacientů. U 134 (61,8 %) pacientů byla indikována pouze další kontrola PSA nebo phi. Biopsie byla indikována u 71 (32,7 %) mužů se záchytem KP u 23 (32,4 %) pacientů. Hodnota phi nekorelovala pouze s velikostí prostaty (p=0,4708). Z laboratorních parametrů byla významná pro predikci pozitivní BP hodnota f/tPSA stanoveného mimo kit phi (p=0,0217) a phi denzita (0,0209). Hladina phi byla signifikantně vyšší u pacientů indikovaných k další BP (průměrně 71,3 vs. 29,6; p=0,001)

Závěr:
Využití PHI v běžné klinické praxi zpřesňuje indikaci k opakování BP. Poměr hodnoty PHI a velikosti prostaty (phi denzita) je hlavní prediktor záchytu KP v rebiopsii.

Klíčová slova:
Biopsie prostaty, index zdraví prostaty, karcinom prostaty, klinická praxe, prostatický specifický antigen.

ÚVOD

Karcinom prostaty (KP) je nejčastějším maligním onemocněním mužů, jeho incidence, respektive mortalita v ČR je ročně 127, respektive 32 případů na 100 000 obyvatel (1).

V rámci detekce KP je používané vyšetření prostatického specifického antigenu (PSA) v kombinaci s jeho volnou frakcí (fPSA) a palpační vyšetření prostaty (digital rectal examination – DRE). Na základě těchto vyšetření je poté indikována biopsie prostaty (BP). Zatímco senzitivita vyšetření PSA dosahuje 78–100 %, specificita je obecně velmi nízká (6–66 %) (2). To vede k velkému počtu BP s negativním výsledkem. Největším diagnostickým problémem jsou obvykle hodnoty v takzvané šedé zóně, tj. hodnoty mezi 4,0–10,0 ng/l, u které se nejvíce uplatňuje využití isoformy volného PSA (fPSA) (3). V důsledku výše zmíněného je stále větší tlak na hledání nových markerů, které by snížily počet provedených BP, a tím i riziko přidružených komplikací.

Pro zlepšení diagnostiky KP je možné využít detekci isoformy [-2]proPSA a z ní vycházející výpočet indexu zdraví prostaty (prostate health index – phi). Tato isoforma je součástí fPSA. Je známa její zvýšená exprese v periferní zóně prostaty (4). Výpočet phi vychází z matematického vzorce phi = ([-2]proPSA/fPSA) × √PSA. V registrační studii byla zjištěna specificita phi vyšší než u celkového PSA nebo fPSA. V případě hodnoty phi v rozmezí 35–54,9 bylo riziko detekce KP třikrát vyšší ve srovnání s hodnotou phi 40 byla stanovena na podkladě výsledků grantového projektu, který proběhl na našem pracovišti v minulosti (6). V roce 2014 publikovali autoři z plzeňského pracoviště práci věnovanou posouzení benefitu využití phi se závěrem významného zpřesnění diagnostiky KP (7).

Test phi je v ČR dostupný od roku 2010, nově je od ledna 2017 hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Na našem pracovišti můžeme již nyní po několika letech používání v praxi hodnotit benefity použití testu phi. Cílem studie bylo posoudit vliv hodnoty phi na rozhodnutí ošetřujícího lékaře a počet indikovaných BP proti setrvání v pravidelném dispenzárním režimu.

MATERIÁL A METODY

Studijní soubor

V období od 5/2015 do 5/2016 bylo do projektu prospektivně zařazeno celkem 230 pacientů, u kterých bylo provedeno vyšetření phi. Vyřazeni byli pacienti s již známou diagnózou KP a symptomatickou infekcí močových cest. Provedení odběru krve na vyšetření phi bylo závislé na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Do souboru byli zařazeni též pacienti s nálezem atypické proliferace malých acinů (ASAP) v předchozí BP. V rámci zpracování dat byl u pacientů zaznamenán věk, hmotnost prostaty, nález při DRE, hodnota PSA před měřením phi, dále též hodnota PSA změřená během výpočtu phi, tedy v rámci kitu Beckman Coulter (USA). Sledován byl též počet předchozích standardních a saturačních BP a jejich histologický výsledek.

Laboratorní metoda

Odběr krve byl realizován za standardních podmínek a zpracování vzorků proběhlo do osmi hodin od odběru. Odebrané vzorky byly zpracovány v biochemické laboratoři Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (VFN) a v zařízení Citylab spol., s. r. o. Praha pomocí kitu Beckman Coulter (USA).

Hodnocení dalšího postupu

Na základě hodnoty phi, která byla dostupná v nemocničním informačním systému během několika dní po odběru, se ošetřující lékař rozhodl pro další postup (kontrola PSA s odstupem několika měsíců, standardní nebo saturační BP, doplnění magnetické rezonance [MRI] prostaty).

Statistická analýza

Na porovnání distribucí jednotlivých parametrů v různých skupinách a podskupinách, vzhledem k distribucím těchto proměnných, byly použity neparametrické testy (Wilcoxon Two Sample Test nebo Kruskal – Wallis Test). Rozdíl v procentním zastoupení kategorických proměnných byl testován pomocí Chi‑kvadrát testu a Fisherova exaktního testu. Pro zjištění závislostí zkoumaných znaků byl použit Spearmanův koeficient korelace. U vybraných proměnných jsme daný vztah popsali také pomocí lineární regrese. Pomocí specificit a senzitivit jsme stanovovali referenční meze (cut off) mezi zkoumanými skupinami a tyto výsledky byly graficky zpracovány do Receiver Opperating Characteristic (ROC) křivek. Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS 9.4 (Cary, NC, USA). Statistická významnost byla stanovena na hranici 5 %.

VÝSLEDKY

Soubor pacientů

Charakteristika souboru je uvedena v tabulce 1. Střední věk pacientů byl 66 let. Střední hodnota PSA před indikací vyšetření phi byla 6,08 ng/ml (4,12–9,44). Střední hodnota PSA měřená v rámci výpočtu phi byla 6,38 ng/ml (4,20–9,58). Medián phi byl 34,90 (26,70–48,18). Celkem 161 (70 %) pacientů mělo v minulosti provedenu nejméně jednu BP. Saturační BP byla provedena u 36 z nich.

Hodnocení dalšího postupu na základě výsledku phi

K datu statistického zpracování dat byl další postup dle rozhodnutí klinika znám u 217 pacientů (tabulka 2). Z tohoto počtu bylo k dalšímu sledování PSA zařazeno 134 pacientů (61,8 %), u 11 z nich byla provedena přímo kontrola kitem pro phi. Doplnění MRI bylo zvoleno v devíti případech (4 %). Jiný postup byl doporučen ve třech případech – předání na jiné pracoviště, genetické vyšetření. K biopsii bylo indikováno 71 (32,7 %) pacientů. Karcinom prostaty byl zjištěn u 23 (32,4 %) z nich. Hladiny všech laboratorních parametrů kromě poměru fPSA/PSA dobře korelovaly s věkem pacientů. Podobně byla zjištěna dobrá korelace všech markerů s hmotností prostaty (p<0,0001), pouze hodnota phi jako jediná s objemem prostatické tkáně nesouvisela (p=0,4708).

Hladina phi byla signifikantně vyšší u pacientů indikovaných k další BP (průměrně 71,3 vs. 29,6; p=0,001), nejvyšší phi měli pacienti indikovaní k saturační biopsii (průměrně 74,1). Žádný z laboratorních parametrů včetně phi nebyl signifikantně lepší pro predikci nálezu karcinomu v BP (tabulka 3). Poměr phi k velikosti prostaty (phi denzita) u pacientů s KP byl signifikantně vyšší (2,2 vs. 1,7; p=0,0209) než poměr PSA k velikosti prostaty (PSA denzita).

DISKUZE

Cílem naší studie bylo zhodnotit přínos používání výpočtu phi v běžné ambulantní praxi. Celkem jsme provedli 230 vyšetření phi u pacientů, kteří jsou dlouhodobě sledováni na našem pracovišti. Výpočet phi je založen na detekci isoformy [-2] proPSA jako součásti volného PSA. Cut off hodnota phi (>40) byla stanovena na základě naší vlastní předchozí práce (6).

Ukazuje se, že phi může s vyšší přesností identifikovat pacienty s rizikem signifikantního KP v biopsii (5). V naší studii mělo signifikantní KP (Gleasonovo skóre ≥7) 12/24 (50 %) pacientů. Zatímco hodnota PSA je závislá na velikosti prostaty (8), v naší studii jsme prokázali, že výsledek phi s velikostí prostaty vůbec nekoreluje (p=0,4708).

Hlavním zjištěním v naší práci bylo to, že BP nebyla provedena celkem u 146 pacientů (67 %), u kterých by bez vyšetření phi byla jistě BP indikována. Nicméně vzhledem ke krátké době sledování pacientů se nemůžeme vyjádřit k tomu, u kolika pacientů byl KP zachycen později.

Vzhledem k malému počtu provedených BP jsme neprokázali u většiny parametrů signifikantní rozdíly mezi benigním nálezem a záchytem KP, to však nebylo primárním cílem naší práce. Hlavním záměrem studie bylo popsat běžné klinické využití phi. Prediktivní schopnost výpočtu byla již popsána dříve (6).

Práce je unikátní ve zhodnocení vlivu phi na rozhodnutí o dalším postupu v klinické praxi. Zařazení pacientů, odběr materiálu i zpracování údajů probíhalo v reálném čase. Naše studie reflektuje běžný chod ambulance urologů specialistů, kteří provádí standardní klinické sledování. Nejedná se tedy o grantový projekt s pouhou retrospektivní analýzou dat. Celkem se rozhodlo využít výpočet phi jedenkrát nebo opakovaně 16 lékařů z kolektivu našeho pracoviště, z tohoto počtu vyplývají i limity práce. Při znalosti hodnoty phi neprobíhaly indikační semináře, tedy limitem bylo do jisté míry i subjektivní vyhodnocení výsledku ošetřujícím lékařem. V některých případech byla BP indikována i při nižších hodnotách phi než 40.

ZÁVĚR

Výsledky naší práce poukazují na výhody použití phi v klinické praxi s ohledem na výrazné snížení počtu indikovaných BP, čímž dochází také ke snížení výskytu přidružených komplikací v souvislosti s odběrem biopsie. Zařazením vyšetření do testů hrazených ze zdravotního pojištění vzroste počet jeho použití, v indikovaných případech se tedy jistě jedná o užitečnou metodu.

Střet zájmů: žádný

Prohlášení o podpoře: Podpořeno projektem MZ ČR – RVO VFN64165.

Došlo: 31. 8. 2017

Přijato: 14. 11. 2017

Kontaktní adresa:

MUDr. Vojtěch Fiala

Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze Ke Karlovu 6, 128 00 Praha 2

e-mail: vojtech.fiala@vfn.cz