Pseudo-Bartterov syndróm ako prvý prejav cystickej fibrózy

Overview

Pseudo-Bartterov syndróm je zriedkavá, ale dobre známa komplikácia cystickej fibrózy, charakterizovaná hypochloremickou hypokaliemickou metabolickou alkalózou. Autori opisujú zaujímavú kazuistiku 3-mesačného dojčaťa s negatívnym novorodeneckým skríningom a závažnou poruchou acidobázy a elektrolytov, ktorá viedla k podozreniu na cystickú fibrózu. Molekulovo-genetickým vyšetrením boli identifikované obidve mutácie CFTR génu (F508del/Glu831X). Pozoruhodné je, že ide o prvé dieťa rómskeho etnika s cystickou fibrózou na Slovensku. Pri pátraní po príčine hypochloremickej alkalózy treba vylúčiť cystickú fibrózu aj u dojčiat s negatívnym novorodeneckým skríningom.

Kľúčové slová:
hypochloremická metabolická alkalóza, cystická fibróza, novorodenecký skríning

Úvod

Cystická fibróza (CF) je autozómovo recesívne ochorenie s multiorgánovým postihnutím. Podstatou choroby je mutácia CFTR génu pre iónový kanál, ktorý sa na-chádza na povrchu buniek viacerých orgánov. Porucha na úrovni Na/Cl kanála spôsobuje zvýšenú tvorbu hustého väzkého hlienu a vedie k postihnutiu najmä respiračného a gastrointestinálneho traktu. CF sa zriedkavo môže prezentovať pseudo-Bartterovým syndrómom, ktorý je charakterizovaný hypochloremickou metabolickou alkalózou s nízkymi močovými stratami iónov.

V kazuistike uvádzame zaujímavý prípad dojčaťa s negatívnym výsledkom neonatálneho skríningu a rozvinutým pseudo-Bartterovým syndrómom, ktorý nás viedol k diagnóze CF.

Kazuistika

Na kliniku sme prijali 3-mesačné eutrofické dojča pre recidivujúce respiračné infekcie. Išlo o dieťa z tretej fyziologickej gravidity, s pôrodnou hmotnosťou 3190 gramov, dĺžkou 49 cm a Apgarovej skóre 9/10 bodov. Popôrodná adaptácia bola primeraná, bez prolongovaného novorodeneckého ikteru. Neonatálny skríning bol kompletne negatívny, vrátane imunoreaktívneho trypsinogénu (2. vzorka = 60,40 ng/mL, cut off 72 ng/mL). Rodičia a dvaja súrodenci boli zdraví.

V prvých troch mesiacoch života dieťa opakovane prekonalo febrilné infekcie dolných dýchacích ciest, ktoré si vyžiadali hospitalizáciu. Objektívny pediatrický nález okrem obojstranne počuteľných vlhkých fenoménov bol negatívny. Dievčatko prospievalo, močilo primerane a nejavilo zjavné klinické známky dehydratácie či hypotónie. V laboratórnom paneli dominovala závažná hypochloremická metabolická alkalóza s hyponatriémiou a hypokaliémiou. Poruchy iónov sa napriek adekvátnej intravenóznej suplementácii upravovali len veľmi pomaly (tab. 1). Krvný obraz, hemokoagulogram, uremické parametre a aminotransferázy boli v referenčnom rozmedzí. Analýzou moču sme vylúčili renálne straty elektrolytov, hodnoty aldosterónu a renínu v sére boli zvýšené. Pacientka nevracala, v popredí klinického obrazu boli celkové známky závažnej respiračnej infekcie. Z dýchacích ciest sa vykultivoval pneumokok a Pseudomonas aeruginosa. Po vylúčení dedičných tubulopatií ako príčiny dysbalancie elektrolytov sme suponovali pseudo-Bartterov syndróm a indikovali pilokarpínové testy. Koncentrácie chloridov v pote boli opakovane v pásme tzv. „šedej zóny“ (tab. 2), ultrasonograficky sa prekvapivo zistila difúzna hepatopatia s prítomnosťou žlčových kameňov (u trojmesačného dojčaťa!) (obr. 1).

Vzhľadom ku klinickému obrazu a uvedeným laboratórnym parametrom sme aj napriek negatívnemu novorodeneckému skríningu a hraničným hodnotám chloridov v pote indikovali molekulovo-genetické vyšetrenie CFTR génu. Diagnóza sa definitívne potvrdila sekvenáciou génu, ktorá identifikovala obidve mutácie CFTR génu pre CF (zložený heterozygot F508del/Glu831X). Je zaujímavé, že naša pacientka je prvé rómske dieťa na Slovensku s geneticky potvrdenou CF a negatívnym neonatálnym skríningom.

Diskusia

Pseudo-Bartterov syndróm (PBS) je vzácna atypická prezentácia CF charakterizovaná depléciou elektrolytov (hyponatriémia, hypokaliémia a hypochlorémia), metabolickou alkalózou a neprospievaním [1]. Elektrolytové zmeny pri CF boli prvýkrát opísané pred 60-timi rokmi a následne dokumentované niekoľkými kauzistickými prípadmi a sériou retrospektívnych, ale počtom malých klinických pozorovaní. Epidemiologické údaje o výskyte pseudo-Bartterovho syndrómu pri CF nie sú presne známe. Čiastočné informácie sa donedávna opierali o retrospektívne štúdie z Jordánska, Turecka a Saudskej Arábie, ktoré uvádzali incidenciu od 12 do 18,3 % [2, 3, 4].

Aký je výskyt PBS v európskom registri detí s CF sme v dostupnej literatúre nenašli. Až v tomto roku Scurati a spol. publikovali systematický prehľad literatúry a vykonali prvú meta-analýzu s dôrazom na výskyt elektrolytových zmien pri CF. Autori zistili, že v svetovom písomníctve bolo doteraz opísaných 172 subakútnych a 90 chronických prípadov (ak prejavy perzistovali dlhšie ako 14 dní) pseudo-Bartterovho syndrómu u detí s CF. Poruchy vnútorného prostredia s deficitom iónom klinicky zvyčajne sprevádza deplécia objemu telesných tekutín. V drvivej väčšine sú postihnuté deti mladšie ako 2 a pol roka. Staršie deti a adolescenti dokážu nahradiť straty telesných tekutín zvýšeným perorálnym príjmom, ale mliečna výživa dojčiat je chudobná na minerály. Z meta-analýzy tiež vyplynulo, že až 60 % detí nemalo dovtedy diagnostikovanú CF. Inými slovami, závažná deplécia iónov bola prvým klinickým prejavom ochorenia. Je zaujímavé, že u časti chorých sa môžu epizódy pseudo-Bartterovho synd-rómu opakovať. K predisponujúcim rizikovým faktorom patria letné horúčavy, ťažká respiračná infekcia, ochorenie pankreasu a straty tekutín z gastrointestinálneho traktu (vracanie a hnačka) [5]. Z databázy nášho centra, v ktorom registrujeme 68 detí s CF, sme rozvinutý pseudo-Bartterov syndróm pozorovali len u dvoch detí. Treba podotknúť, že v obidvoch prípadoch išlo o dojčatá a závažné elektrolytové zmeny boli aj u našich pacientov iniciálnymi príznakmi CF. Metabolická alkalóza a hypokaliémia je dôsledkom zvýšenej reabsorpcie bikarbonátov, sekrécie vodíkových a draslíkových iónov, ktoré sú regulované cez chloridový/bikarbonátový transportný kanál. Elektrolytové abnormality pri PBS typicky sprevádza kompenzačne zvýšená sekrécia aldosterónu, čo sme potvrdili aj u našej pacientky. A hoci dievčatko nejavilo charakteristické klinické známky dehydratácie, nízky renálny klírens sodíka s eleváciou renínu a aldosterónu poukazuje na chronickú depléciu objemu tekutín, ktorá takmer vždy sprevádza iónové poruchy asociované s CF, pričom klinicky nemusí byť priekazná [6, 7].

Hypochloremická metabolická alkalóza so zvýšeným aldosterónom a renínom sa vyskytuje pri Bartterovom aj pseudo-Bartterovom syndróme [4]. No kým pri dedičných tubulopatiach (Bartterov a Gitelmanov syndróm) sú vysoké renálne straty iónov močom, pri pseudo-Bartterovom syndróme dominujú extrarenálne straty kožou a/alebo vracaním. Navyše, Gitelmanov syndróm konštantne sprevádza hypomagneziémia, hypokalciúria a pseudohyperaldosteronizmus.

Prvým krokom v diferenciálnej diagnostike hypochloremickej metabolickej alkalózy je vyšetrenie sodíka a chloridov v moči (obr. 2). Ak sú močové koncentrácie iónov vysoké, s veľkou pravdepodobnosťou ide o Bartterov syndróm, ak nie, treba uvažovať o pseudo-Bartterovom syndróme z extrarenálnych strát chloridov [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. Metabolická alkalóza s depléciou eletrolytov sa môže vyskytovať aj pri iných chorobných stavoch, ako sú kongenitálne hnačky so stratami chloridov, explozívne vracanie napr. pri kongenitálnej pylorostenóze, primárny hyperaldosteronizmus, predávkovanie diuretikami a tiež u novorodencov s vrodenou chybou srdca liečených prostaglandínmi.

U našej pacientky sme po vylúčení renálnych strát chloridov suponovali CF. Dievčatko malo nízky IRT a hraničné pilokarpínové testy. Definitívnu diagnózu nám potvrdilo až sekvenovanie génu pre CF. Podobne aj talianskí autori referovali prípad 10-mesačného chlapca s dvomi epizódami závažnej metabolickej alkalózy s hypoelektrolytémiou počas leta, ktorý mal opakovane hraničné chloridy v pote (do 60 mEq/l) a u ktorého sa nezistila žiadna skrínovaná frekventná mutácia. Až sekvenovanie génu preukázalo mutáciu D579G v homozygotnom stave [15]. Tiež Marah opisuje kazuistiku chlapca s opakovanými epizódami rozvratu vnútorného prostredia (signifikantná hyponatriémia, hypokaliémia, hypochlorémia) asociovanými s gastroenteritídou a febrilitami. Zvláštnosťou je, že u pacienta sa diagnóza CF potvrdila až vo veku 8 rokov, keď už mal respiračné príznaky, zmeny na RTG obraze pľúc a clubbing prstov, čo viedlo k podozreniu na cystickú fibrózu. Molekulovo-genetické vyšetrenie identifikovalo obidve mutácie delta F508 [13].

V klinickej pediatrickej praxi je nevyhnutné pri hypochloremickej metabolickej alkalóze s hyponatriémiou a hypokaliémiou vždy myslieť aj na diagnózu CF, hoci absentujú typické klinické príznaky. Táto diferenciálno-diagnostická úvaha je obzvlášť dôležitá v krajinách, kde sa nevykonáva novorodenecký skríningový test na CF, keďže choroba môže byť asymptomatická a/alebo oligosymptomatická niekoľko mesiacov či dokonca niekoľko rokov.

Na Slovensku sa zaviedol povinný skríning CF u novorodencov vo februári 2009. U suspektných pacientov sa postupuje podľa algoritmu IRT/IRT, t.j. meranie IRT (imunoreaktívneho trypsínu) v dvoch vzorkách. Hraničný limit (cut off) pre prvý odber (IRT/1) vo vzorke odobratej v 72.–96. hodine života je 70 ng/mL (99. percentil) a pre druhý odber (IRT/2) medzi 14.–21. dňom života hodnota 60 ng/mL. Skúsenosti z národného referenčného skríningového centra preukázali, že rómski novorodenci často majú falošne pozitívne výsledky skríningu a signifikantne vyšší IRT (až o 34 %) oproti kaukazskému etniku [16]. Pre rómske etnikum sa preto zvýšila hranica IRT/1 na 84 ng//mL a  cutt off pre IRT/2 na 72 ng/mL – čo je o 20 % vyšší limit ako v európskom etniku.

Neonatálny skríning nezachytí všetkých pacientov s CF, preto je dôležité aj naďalej myslieť na túto chorobu u novorodencov a dojčiat s podozrivými symptómami (vrátane atypickej manifestácie v podobe metabolickej alkalózy) a v rámci diferenciálnej diagnostiky iniciovať primerané diagnostické vyšetrenia nezávisle od výsledku skríningu [17].

Kazuistický prípad našej pacientky je zaujímavý nielen pre manifestáciu pseudo-Bartterovho syndrómu, ale aj preto, že ide o prvú rómsku pacientku na Slovensku s geneticky potvrdenou CF, ktorá mala negatívny výsledok novorodeneckého skríningového testu.

Záver

U každého dieťaťa s nevysvetliteľnou príčinou hyponatriemickej a hypochloremickej metabolickej alkalózy je potrebné myslieť na CF. Včasná diagnóza a adekvátna liečba CF napomáha zlepšiť nutríciu a oddialiť kolonizáciu dýchacích ciest obávanými patogénmi ako Pseudomonas aeruginosa či Burgholderia cepacia complex.

Došlo: 30. 10. 2014

Přijato: 5. 11. 2014

Prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.

Klinika detí a dorastu UPJŠ LF a DFN

Trieda SNP 1

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: ludmila.podracka@upjs.sk