Výsledky volumetrického měření patologických ložisek mozku u nemocných se systémovým lupus erythematodes

Overview

V práci předkládáme výsledky volumetrického měření patologických ložisek mozku u nemocných se systémovým lupus erythematodes (SLE) s a bez neuropsychiatrických projevů (NP). U nemocných se SLE a zejména s vyjádřenými neuropsychiatrickými projevy jsou v obraze magnetické rezonance (MR) patrná patologická ložiska v bílé hmotě mozku. Metodika: Celkem 53 SLE nemocných, z toho 29 s neuropsychiatrickými projevy (NPSLE) a 24 bez neuropsychiatrických projevů a 16 zdravých kontrol, bylo vyšetřeno prospektivně volumetricky magnetickou rezonancí v sekvenci flow attenuated inversion recovery (FLAIR). Aktivita onemocnění byla vyjádřena indexem Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Výsledky: V práci jsme prokázali větší objem patologických ložisek mozku u všech vyšetřených nemocných oproti zdravým kontrolám. NPSLE nemocní měli větší objem patologických ložisek než SLE nemocní bez NP (p < 0,001), největší objem ložisek byl u těchto nemocných po prodělané cévní mozkové příhodě (p < 0,05). Současně byla u těchto nemocných zjištěna korelace mezi trváním nemoci a dobou od výskytu prvních neuropsychiatrických projevů (p < 0,01). Ve skupině všech vyšetřených nemocných jsme zjistili závislost na aktivitě nemoci vyjádřené SLEDAI (p < 0,05) a u nemocných NPSLE (p < 0,01). Závěr: Prokázali jsme větší objem patologických ložisek mozku u nemocných s NPSLE oproti SLE bez neuropsychiatrických projevů a zdravým kontrolám. Zjistili jsme závislost celkového objemu patologických ložisek na indexu aktivity SLEDAI u obou skupin nemocných, zvláště u NPSLE. MR je dosud nejcitlivější metoda k zobrazení patologických ložisek tkáně mozku, abnormality jsou prokazatelné též u SLE nemocných bez NP. V budoucnu by mohlo longitudinální volumetrické měření umožnit hodnocení efektu léčby.

Klíčová slova:
systémový lupus erythematodes, neuropsychiatrický lupus, magnetická rezonance, volumetrie, „lesion load“, FLAIR sekvence

Úvod

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní mnohaorgánové onemocnění, které postihuje především ženy ve fertilním věku. Neuropsychiatrické projevy se u SLE pacientů vyskytují od 11 % do 95 % podle různých autorů (1, 2) a jsou jednou z hlavních příčin morbidity a mortality u SLE nemocných. Velký rozptyl ve frekvenci NPSLE může být způsoben rozdíly ve výběru nemocných či použitím různých diagnostických kritérií pro NPSLE. V minulosti užívané nejednotné klasifikace neuropsychiatrických projevů byly v roce 1999 nahrazeny návrhem nových kritérií (3), která obsahují devatenáct klinických jednotek jak neurologických postihující centrální, periferní i autonomní nervový systém, tak i psychiatrických. Jednotlivé klinické projevy se mohou vyskytnout kdykoliv v průběhu choroby a mohou se vzájemně kombinovat. Avšak jako prvotní projev lupusové nemoci mohou být přítomny až u 20 % pacientů (4).

Ke stanovení diagnózy a sledování v průběhu nemoci je nezbytné sledovat autoprotilátkovou aktivitu v séru, v indikovaných případech i v likvoru. Další pomocné vyšetřovací metody jako elektromyografické vyšetření, vyšetření evokovaných potenciálů, elektroencefalografické vyšetření a baterie kognitivních testů jsou u pacientů dále doplněny podle klinických projevů.

Nejsenzitivnější metodou k zobrazení patologických ložisek mozku je vyšetření magnetickou rezonancí (MR) (5–8). V MR nálezech se rozlišují tři nejčastější typy abnormalit zejména v T2 vážených obrazech a sekvenci FLAIR. Klínovitá ložiska zvýšené intenzity v bílé hmotě větší než 6 mm jsou korelátem mozkového infarktu. Projevy vaskulitidy/vaskulopatie se zobrazují jako drobné vícečetné ložiskové hyperintenzity (do 6 mm). Třetí nejčastější typ abnormalit jsou difuzní ložiska hyperintenzní v T2 váženém obraze větší než 6 mm lokalizovaná i v šedé hmotě odpovídající edému mozku a při léčbě bývají reverzibilní.

Abnormality v obraze MR jsou popisovány nejen u NPSLE pacientů ve 33 až 100%, ale i u SLE pacientů bez NP v 16 až 53 % (9–11).

V rámci diferenciální diagnózy musíme brát v úvahu všechna ložisková postižení bílé hmoty mozku. Nejčastěji to je roztroušená skleróza s odlišnou lokalizací ložisek a jejich diseminací v čase i prostoru (12–15), dále neuroinfekce, či jiná systémová onemocnění včetně vaskulitid (16) a prosté postischemické a hypertenzní změny (17), které přibývají s rostoucím věkem nemocných.

Četné volumetrické studie z posledních let jsou publikovány zejména u pacientů s roztroušenou sklerózou (18–20) a jsou vhodné k detekci časných změn ložisek v mozku při diagnostice a hodnocení průběhu léčby. U pacientů s epilepsií se měří objem amygdaly a hipokampu (21, 22). Volumetrické studie se provádí i u pacientů s Alzheimerovou či jinou demencí (23, 24).

V současné době se této problematice u SLE pacientů věnuje řada studií, které se zabývají stanovením celkového rozsahu postižení mozku pomocí volumetrických metod. Bosma (25, 26) ve svých pracích užívá metodu magnetizačního transferu (MTI). Ainiala v roce 2005 uveřejnil obdobnou práci, která u 43 pacientů se SLE s i bez NP projevů porovnávala rozsah mozkové atrofie a objem lézí v T1 i T2 vážených obrazech. Všechny sledované parametry byly statisticky vyšší u nemocných se SLE oproti zdravým kontrolám, zvláště potom u NPSLE (27).

Cílem naší studie bylo určit předně celkový objem patologických ložisek u nemocných se SLE. Dále zjistit, zda existuje závislost objemu patologických ložisek mozku na věku vyšetřovaných, na aktivitě onemocnění vyjádřené indexem SLEDAI (28), na době trvání onemocnění a době od výskytu prvních neuropsychiatrických projevů.

Pacienti a metodika

Celkem bylo vyšetřeno 53 nemocných, kteří splnili upravená kritéria pro stanovení diagnózy SLE z roku 1997 (29) z klinické databáze nemocných se SLE v Revmatologickém ústavu v Praze. 29 z nich prodělalo některou z neuropsychiatrických manifestací (NPSLE 54,7 %) dle kritérií Americké revmatologické společnosti z roku 1999 (3) a 24 nemocných (45,3 %) bylo bez jakékoliv neuropsychiatrické manifestace. Stejným způsobem bylo vyšetřeno 16 zdravých kontrol odpovídajících pohlavím i věkem, bez současně probíhajícího či v minulosti prodělaného neuropsychiatrického a systémového onemocnění či bez výskytu cirkulujících specifických autoprotilátek. Nemocní s překryvnými syndromy jako revmatoidní artritida, smíšené onemocnění pojiva, Sjögrenův syndrom nebo progresivní systémová skleróza nebyli zařazeni. Celý projekt byl schválen etickou komisí.

Demografická data vyšetřených a údaje o nemoci jsou shrnuty v tabulce 1.

Klinické vyšetření proběhlo u každého nemocného ve shodě s ACR doporučeními (3). Ve sloupcovém grafu (graf 1) je patrný výskyt jednotlivých neuropsychiatrických projevů u NPSLE nemocných.

Vybraní nemocní v obou skupinách měli aktivní (SLEDAI < 10) i neaktivní (SLEDAI < 10) formu onemocnění a podle délky trvání onemocnění buď akutní (do půl roku), nebo chronickou formu (více než půl roku) v době MR vyšetření.

U každého vyšetřeného bylo provedeno vyšetření mozku magnetickou rezonancí Gyroscan NT 1,5T firmy Philips Radiodiagnostické kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy. Použita byla standardní cirkulární polarizační hlavová cívka. Vyšetřovací protokol zahrnoval sagitální T1 i T2 vážené obrazy, sekvenci FLAIR tenkými 1,5mm řezy v transverzálních i 3mm v sagitálních rovinách.

Výsledky byly hodnoceny poloautomaticky v sekvenci FLAIR pomocí počítačového programu Scanview, který pracuje s chybou 1–5 % a dovoluje rozlišení lézí minimální velikosti 1mm³ (30). Počítačový program umožňuje vytvoření z tenkých řezů o šířce 1,5mm silnější řezy o šířce 6mm, na kterých jsou lépe rozlišitelná a zobrazitelná ložiska. Při hodnocení se nejprve odstraní signál tuku v oblasti podkoží a dřeně kalvy a vytvoří se segmenty mozkové tkáně, tak aby se odstranil signál kalcifikací, mozkových plen i likvoru. Tím jedinými hyperintenzními lézemi zůstanou pouze patologická ložiska v mozkové tkáni, tzv. region of interest (ROI), jež vyšetřující obtáhne kurzorem. Po aplikaci filtrů (smooth, Gauss) se musí velmi přesně vyrovnat průměrný signál bílé mozkové hmoty k nucleus caudatum. Jehož signál je považován za téměř konstantní na určitou hodnotu, tím se odstraní změny způsobené náhodnými chybami. Pro tyto účely se používá při hodnocení objemu lézí termín „lesion load“ (30).

V době vyšetření jsme také u nemocných porovnávali výskyt antifosfolipidových autoprotilátek, tzv. antikardiolipinových ve třídě IgG a IgM (aCL IgG a IgM), lupusového antikoagulans (LA) a protilátky proti β2-glykoproteinu I (β2-GPI IgG a IgM). Stanovení aktivity LA bylo provedeno podle pravidel Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis) (31). Antikardiolipinové autoprotilátky a autoprotilátky proti ß2-glycoproteinu I byly detekovány komerčně dostupnými testy metodou ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay, Orgentex, Germany). Stanovení diagnózy antifosfolipidového syndromu (APS) bylo provedeno podle klasifikačních kritérií navržených na mezinárodním kongresu v Sapporu, Japonsko (32). U obou skupin nemocných jsme porovnávali výskyt rizikových faktorů pro akcelerovanou aterosklerózu, např. arteriální hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, dyslipidémie, diabetes mellitus, kouření a obezita (body mass indexem BMI > 30).

Veškeré statistické testy byly aplikovány na celý soubor primárních dat bez předchozího vylučování hodnot a pacientů. Hodnota p < 0,05 je považována za statisticky významnou ve všech použitých testech. Ke statistickému zpracování výsledků byla použita analýza rozptylu (ANOVA) a Kruskal-Wallisův neparemetrický test pro testování kvantitativních parametrů mezi více než dvěma soubory. T test s Bonferroniho korekcí a Mann-Whitney test pro testování shody průměrů mezi dvěma nezávislými soubory, Spearmanův koeficient korelace, test chí-kvadrát a Fischerův test pro test závislosti kvalitativních parametrů.

Výsledky

Při použití shora uvedené volumetrické metody určující celkový objem patologických ložisek mozku jsme zjistili statisticky významný rozdíl mezi vyšetřovanými v sekvenci FLAIR (p < 0,001). Grafické vyjádření výsledků je znázorněno ve sloupcovém grafu (graf 2). Největší „lesion load“ byl zjištěn u NPSLE nemocných, a to 19,49 ± 27,72 cm³ s velkým rozptylem samotných hodnot (0,26–94,43 cm³). Měření u skupiny nemocných bez klinických NP projevů byl „lesion load“ ∅3,35 ± 5,40 cm³ (rozptyl hodnot 0,01–23,90 cm³), u zdravých kontrol to však byly hodnoty ∅0,69 ± 0,81 cm³ (rozptyl hodnot 0–2,86 cm³). U všech nemocných (NPSLE i bez NP) byla zjištěna korelace celkového objemu lézí s aktivitou onemocnění vyjádřené SLEDAI indexem (p < 0,05). Současně byla zjištěna pozitivní korelace u NPSLE nemocných, kde koreloval „lesion load“ se SLEDAI (p < 0,01) (graf 3). Doba trvání onemocnění též korelovala s celkovou dobou trvání neuropsychiatrických projevů (p < 0,01).

Pokud jde o věk vyšetřených, trvání nemoci či dobu od výskytu prvních neuropsychiatrických projevů neprokázala se v našem souboru žádná statisticky významná závislost na „lesion load“. Nemocní, kteří prodělali cévní mozkovou příhodou v průběhu onemocnění 8/29 (27,6 %), měli statisticky vyšší objem lézí 36,6 oproti 7,8 cm³ (p < 0,05).

Další formy orgánového postižení byly u obou skupin nemocných obdobné (graf 4).

Diskuse

Tato studie navazuje na již publikované volumetrické studie u nemocných se SLE (25, 33). V našem souboru jsme vyšetřili celkem 53 SLE nemocných s i bez NP projevů. Výskyt neuropsychiatrických projevů v našem souboru NPSLE pacientů se shoduje s literárně udávanou četností (33–35).

V naší sestavě byl objem patologických ložisek určovaný v sekvenci FLAIR statisticky významně vyšší u NPSLE oproti SLE bez klinických projevů NP a zdravým kontrolám (p < 0,001). V každé skupině byl velký rozptyl mezi výsledky. Dokonce i u zdravých vyšetřených jedinců jsou přítomny drobné změny v bílé hmotě mozku ve 3–4 % bez neuropsychiatrických projevů či onemocnění vysvětlující tento nález (17).

Pozoruhodný je nález patologických ložisek mozku v obraze magnetické rezonance prokazatelných i u SLE nemocných bez dosud vyjádřených klinických NP projevů.

K vysvětlení nadále zůstává, zda se u nich jedná o latentní preklinické postižení NP zjistitelné vysoce senzitivním MR vyšetřením. Stejně nevyjasněná je souvislost patologických ložisek mozku s aktivitou základního onemocnění.

Sibbitt (36) i Chinn (37) ve svých publikacích předpokládají, že pacienti se SLE dosud bez vyjádřeného neuropsychiatrického postižení jsou v průběhu let vystaveni riziku možnosti výskytu některého NP klinického projevu. Tuto hypotézu podporují i naše výsledky. V naší sestavě mají pacienti s NPSLE delší trvání nemoci 7,2 let oproti pacientům bez NP projevů 3,4 let (p < 0,05). A zároveň byla zjištěna ve skupině NPSLE korelace mezi délkou trvání nemoci a dobou od výskytu neuropsychiatrických projevů.

Index SLEDAI, který jsme použili k hodnocení aktivity onemocnění, má vysoké ohodnocení pro každý z neuropsychiatrických projevů – křeče, psychóza, organický psychosyndrom, poruchy visu, kraniální neuropatie, bolesti hlavy a cévní mozková příhoda (28). Z tohoto důvodu někteří vysoce klinicky aktivní pacienti se SLE bez NP měli nižší hodnotu indexu SLEDAI než téměř neaktivní pacienti s NPSLE.

Námi provedené měření prokázalo pozitivní korelaci „lesion load“ se SLEDAI ve skupině všech SLE (p < 0,05) i ve skupině NPSLE (p < 0,01) (graf 3). Tyto výsledky jsou ve shodě s prací Taccariho (39). Ten ve své práci u 21 SLE nemocných zjistil korelaci patologických ložisek mozku s indexy aktivity ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measure) i SLEDAI. Ačkoliv se neprokázala korelace na klinických znacích ani na specifické autoprotilátkové aktivitě. MR ložiska byla přítomna nejen u pacientů s NPSLE, ale i bez NP s vysokým indexem aktivity (38).

Naproti tomu Ainiala a spol. (27) nezjistil korelaci mozkové atrofie i „lesion load“ na aktivitě onemocnění vyjádřeném ECLAM. Rozporné výsledky prací jsou dány jednak omezenými počty vyšetřených v publikovaných souborech a dále možností výběru rozdílného indexu k hodnocení aktivity onemocnění.

Podobně jako v práci Bosmy (26) jsme neprokázali žádnou závislost volumetrických parametrů mozkového postižení u pacientů se SLE na věku vyšetřených v době vyšetření ani na celkové době trvání lupusového onemocnění, ale ani na době od výskytu prvních neuropsychiatrických projevů.

Námi zjištěná pozitivní závislost mezi délkou trvání lupusové nemoci a dobou od výskytu prvních neuropsychiatrických projevů (p < 0,01) by mohla znamenat, že v průběhu onemocnění u SLE pacientů postupně může kdykoliv dojít k některé NP manifestaci. Tuto hypotézu podporuje i námi zjištěné delší trvání nemoci u NPSLE nemocných oproti nemocným se SLE bez NP. Dosud však nejsou známy žádné predikční okolnosti, které by nás varovaly před rozvojem klinických NP projevů u ohrožených nemocných.

Námi zjištěný větší objem lézí u nemocných, kteří prodělali CMP (8/29–27,6 %), se shoduje s výsledky finské volumetrické studie (27). Ta popisuje větší objem lézí v T2 váženém obraze u pacientů s cerebrovaskulárním postižením v rámci NPSLE. Vyšší věk pacientů s prodělaným iktem podporuje představu o akcelerované aterogenezi u pacientů v průběhu SLE (39).

Závěr

Naše komplexní studie je jedna z mála volumetrických prací v Evropě u pacientů se systémovým lupus erythematodes ve srovnání s referenční skupinou odpovídající pohlavím i věkem. Výsledky našeho pozorování u nemocných se SLE se shodují se stávajícími literárními údaji. Oproti minulým starším pracím jsme zjistili korelaci „lesion load“ na aktivitě onemocnění vyjádřené indexem SLEDAI u nemocných se SLE. Největší celkový objem patologických ložisek v obraze magnetické rezonance byl ve skupině pacientů s neuropsychiatrickým lupusem, zvláště u těch, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu. Výskyt NP projevů u SLE vyšetřených nemocných byl pozitivně závislý na délce trvání lupusové nemoci.

Dosud není známo, jakým patofyziologickým mechanismem dochází k postižení mozku u nemocných se SLE. Vzhledem k těžké přístupnosti mozkové tkáně přímému vyšetření jsou naše znalosti o vlastním mechanismu postižení velmi omezené, proto nastupuje význam nepřímých zobrazovacích metod. Z nich pak MR volumetrie, téměř stejně časově náročná jako standardní vyšetření, je přínosná k posouzení míry postižení mozku a mohla by mít v budoucnu význam k longitudinálnímu sledování a hodnocení účinku léčby. Další studie zabývající se problematikou postižení CNS v rámci SLE jsou žádoucí, aby poskytly informaci nejen o patogenezi postižení, ale zároveň aby doporučily nejlepší metody k diagnostikování NPSLE.

Práce vychází z grantového projektu Ministerstva zdravotnictví České republiky Interní grantové agentury NR8459-3.

MUDr. Lucie Podrazilová

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: lucie.linkova@seznam.cz