Využití nitroděložního systému s levonorgestrelem v perimenopauze

Overview

Nitroděložní systém s levonorgestrelem má vynikající antikoncepční účinnost za současného snížení menstruační krevní ztráty. V perimenopauze jej lze s výhodou využít k léčbě hyperplazie endometria. Jako gestagenní složka hormonální substituční terapie vykazuje výbornou kontrolu proliferace endometria. V kombinaci s transdermální aplikací estrogenu má výhodu nulového zvýšení rizika tromboembolické nemoci.

Klíčová slova:

menopauza – tromboembolická nemoc – hormonální substituční terapie – nitroděložní systém s levonorgestrelem

Úvod

Studie Women’s Health Initiative (WHI) měla četné odlišnosti od běžné klinické praxe klimakterické medicíny. Zcela základní bylo zahájení hormonální léčby (HRT) u asymptomatických žen průměrně 15 let po zahájení menopauzy. Přesto je natolik významná, že se dá klimakterická medicína dělit na éru před touto studií a po ní. Mimo jiné v dostatečně velkém souboru jasně prokázala výrazný rozdíl mezi estrogenní substituční terapií (ERT) a estrogen-gestagenní substituční terapií (EPT) nikoli v její účinnosti na akutní klimakterický syndrom, která je identická, ale v metabolických účincích, a tím i ve vlivu na kardiovaskulární systém či prsní tkáň. Její neodborná medializace vedla k obavám z hormonální léčby mezi pacientkami i lékaři a k poklesu užívání HRT [1].

Obecně se uvádí, že vegetativní symptomy klimakteria snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví. Recentní studie ukazují, že tyto příznaky jsou významným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární systém [2]. Neléčené návaly ovlivňují kvalitu života, narušují spánek a negativně ovlivňují náladu, jsou ale současně rizikovými faktory pro hypertenzi a endoteliální dysfunkci [3].

V souboru více než 11 000 žen sledovaných po dobu 14 let bylo prokázáno dvojnásobné riziko ischemické choroby srdeční u žen s návaly horka. Jako příčinný mechanizmus se jeví spojení návalů s vyšším krevním tlakem, změnou lipidového spektra, zvýšením inzulinové rezistence a zánětlivých markerů [4].

Na magnetické rezonanci (MR) mozku bylo u žen s návaly horka zjištěno větší množství hyperdenzních ložisek v bílé hmotě, což je spojeno s trojnásobným rizikem cévní mozkové příhody a dvojnásobným rizikem demence [5].

Časování HRT je naprosto zásadní pro převahu jejích přínosů nad riziky. To prokázaly věkové reanalýzy studie WHI i další studie cílené na ženy do 10 let od menopauzy. Studie potvrzují logické vysvětlení rozdílu mezi preventivním vlivem HRT na kardiovaskulární i nervový systém při časném startu, a naopak rizika pozdního startu, kdy cévní stěna i nervová tkáň již jeví určitý stupeň aterosklerotických, resp. neurodegenerativních změn (critical window hypothesis; healthy cell bias hypothesis) [6,7].

Při časném startu a při dodržení známých kontraindikací (tab. 1) jsou přínosy hormonální substituční léčby vyšší než její rizika. Ještě vyšší bezpečnosti lze dosáhnout transdermální aplikací estrogenu a volbou gestagenní složky, pokud je potřebná [8,9].

Nitroděložní systém s levonorgestrelem (LNG-IUS)

Obohacením nitroděložního tělíska o 52 mg levonorgestrelu s pomalým uvolňováním rychlostí 0,02 mg denně vznikl nitroděložní intrauterinní systém s levonorgestrelem (LNG-IUS). Klasický antikoncepční účinek nitroděložního tělíska tvaru T, dle většiny autorů založený na aktivaci bílých krvinek ničících spermie, je obohacen o uvolňování 0,02 mg levonorgestrelu denně z rezervoáru ve svislém raménku tělíska. Tím byla odbourána největší nevýhoda nitroděložního tělíska, tedy zesilování menstruačního krvácení, díky atrofizaci endometria pod vlivem levonorgestrelu. Zahuštění cervikálního hlenu zvyšuje antikoncepční účinnost a snižuje riziko vzestupné infekce. Pro perimenopauzální ženy je podstatné, že k supresi folikulogeneze, a tím snížení estrogenní produkce by u většiny z nich došlo až od dávky 0,05 mg levonorgestrelu denně [10].

Doba účinnosti byla původně stanovena na 5 let, ale následná studie ACCES IUS (A Comprehensive Efficacy nad Safety Study of an IUS) v souboru 1 751 žen prokázala účinnost 6letou [11], která je již oficiální indikací, a v pokračování studie dokonce 8letou účinnost [12]. Systém je vhodný i k dlouhodobé prevenci a léčbě děložních myomů [13].

Dvouletá studie užívání LNG-IUS v primární roli antikoncepčního prostředku ve skupině žen s kardiovaskulárním onemocněním vč. plicní hypertenze potvrdila bezpečnost této metody i u takto rizikové skupiny se současným významným vzestupem hemoglobinu [14].

LNG-IUS lze užít v léčbě hyperplazie endometria. Ve srovnání s progestiny podávanými jinou cestou v reanalýze deseti randomizovaných kontrolovaných studií s 1 108 účastnicemi byl LNG-IUS účinnější s odds ratio (OR) 2,94 (95% CI 2,1–4,13). Tedy došlo k vymizení hyperplazie v 85–92 % oproti 72 % při jiné aplikaci progestinu. Užití LNG-IUS je spojeno s nižší nutností provedení hysterektomie (OR 0,26; 95% CI 0,15–0,46), nižším procentem ukončení léčby (OR 0,41; 95% CI 0,12–1,35), ale častějším nepravidelným špiněním (OR 2,13; 95% CI 1,33–3,43) [15].

Z nežádoucích účinků je nutno zmínit přechodné špinění, edémy, bolesti hlavy, citlivost prsů a bolest v podbřišku. Mohou se objevit funkční ovariální cysty, které jsou také kontraindikací LNG-IUS.

V metaanalýze 96 studií na téma rizika karcinomu prsu a LNG-IUD bylo identifikováno osm studií vhodných k reanalýze (tři studie případů a kontrol, pět kohortových studií). OR pro ženy bez ohledu na věk bylo 1,16 (95% CI 1,06–1,28; p < 0,01), pro ženy mladší 50 let OR 1,12 (95% CI 1,02–1,22; p = 0,02) a pro ženy starší 50 let OR 1,52 (95% CI 1,34–1,72; p = 0,84) [16]. Také novější reanalýza vybírá z 326 článků deset, vč. výše citovaného přehledu, a nenachází opravdu silná data. Tři studie neprokazují žádný vztah, jedna studie nachází zvýšení pouze ve věkové podskupině žen 40–45 let [17].

 

LNG-IUD v opozici estrogenní složky HRT

Víme, že čistě estrogenní terapie by u ženy s dělohou po čase vyvolala nepravidelné krvácení, hyperplazii endometria až karcinom endometria. Naproti tomu opozice gestageny přináší lepší kontrolu endometria. Z dat Finnish Cancer Registry vyplývá přidané riziko (OR) pro sekvenční EPT užívanou méně než 5 let 0,67 (95% CI 0,52–0,86), pro kontinuální EPT 0,45 (95% CI 0,27–0,73) a pro kombinaci estradiolu s LNG-IUS 0,39 (95% CI 0,17–0,88) [18].

Přehled literatury z roku 2011 referuje šest randomizovaných kontrolovaných studií, které hodnotily užití LNG-IUS k ochraně endometria při ERT. LNG-IUS byl minimálně stejně účinný jako ostatní aplikační cesty progesteronu. Dvě studie hodnotily léčbu hyperplazie endometria. Hyperplazie bez atypií ustoupila u všech uživatelek LNG-IUS. Ve třech studiích byl LNG-IUS užit k prevenci při léčbě tamoxifenem, a to v prevenci tvorby polypů s dosažením OR 0,28 (95% CI 0,15–0,55) a v prevenci hyperplazie s OR 0,14 (95% CI 0,02–0,80) [19].

Studie jasně prokázaly schopnost LNG-IUS bránit rozvoji hyperplazie endometria srovnatelnou jak s kontinuální, tak se sekvenční EPT [20,21].

Gestageny při systémovém podání degradují příznivé účinky estrogenu na plazmatické lipidy. Naproti tomu lokální aplikace levonorgestrelu pomocí LNG-IUS má na celkový cholesterol, celkové triglyceridy a obecně lipidový profil neutrální vliv [22].

Wildemeersch v souboru 100 žen, které začaly LNG-IUS užívat jako antikoncepci v průměrném věku 48 let a následně využily její schopnost oponovat systémové estrogeny, prokazuje bezpečnost i účinnost této kombinace, a tím i zvýšení kvality života pacientek [23].

 

Transdermální aplikace estrogenní složky

Transdermální HRT je ve srovnání s perorální stejně účinná v léčbě vazomotorických potíží [24], urogenitální atrofie [25] i v příznivém vlivu na kostní denzitu [26].

Výhodou transdermální (náplasti, sprej) a perkutánní (gely) aplikace je stabilní hladina účinné látky v krvi ve srovnání s aplikací perorální, která vykazuje denní kolísání. Celková aplikovaná dávka je nižší. Perorální estradiol je v 80 % konvertován na méně biologicky účinný estron, proto je třeba vyšší dávka. Je vynechán first-pass efekt, tedy účinná látka nejprve pronikne do organizmu, a teprve poté dosáhne jater. V jaterní buňce estrogen vyvolává zvýšení produkce koagulačních faktorů, C-reaktivního proteinu (CRP) jako markeru rizika ischemické choroby srdeční a ovlivňuje metabolizmus lipidů. Transdermální aplikační formy jsou z tohoto pohledu neutrální [27].

Ve studii 155 případů tromboembolické nemoci (TEN) a 381 kontrol ESTHER bylo nejen prokázáno významné relativní riziko TEN nemoci u uživatelek perorální estrogenní substituční terapie 3,5 (95% CI 1,8–6,8) ve srovnání se ženami bez léčby, ale i se ženami na transdermální léčbě s relativním rizikem (RR) 4 (95% CI 1,9–8,3) [28].

Případová multicentrická studie 235 žen s idiopatickou TEN a 554 kontrol prokázala zvýšení RR na 3,4 (95% CI 2–5,4) pro rezistenci k aktivovanému proteinu C (APC) a na 4,8 (95% CI 2,5–9,4) pro mutaci protrombinu. Zjistila RR 4,3 (95% CI 2,6–7,2) pro perorální HRT, ale nevýznamné riziko pro transdermální HRT (RR 1,2; 95% CI 0,8–1,7). Kombinace perorální léčby s jednou trombofilní mutací dosáhla RR 25 (6,9–95) proti ženám bez mutace a bez HRT. Transdermální terapie nezvyšovala riziko dané samotnou přítomností mutací (RR 4,1; 95% CI 2,3–7,3 pro APC rezistenci; RR 4,1; 95% CI 2,3–7,4 pro protrombin G20210A) [29].

 

Riziko tromboembolické nemoci při HRT

Z populačního pohledu je jediným významným rizikem podávání HRT tromboembolická nemoc, toto riziko se však vůbec nezvyšuje u neperorálních aplikačních forem, jak již bylo uvedeno výše [28].

Přehled studií z let 1980–2005 prokazuje riziko tromboembolické nemoci v rozmezí 1,22 (95% CI 0,76–1,94) až 4,5 (95% CI 1,3–15,1). Nejvyšší riziko je shodně udáváno v 1. roce užívání. Lehce vyšší riziko bylo prokázáno pro estrogen-gestagenní přípravky ve srovnání s čistě estrogenními s RR 1,6 (95% CI 1,13–2,26). Perorální aplikace je spojena s vyšším rizikem RR 4 (95% CI 1,9–8,3) oproti transdermální formě [30].

Také případová studie s více než 80 000 pacienty prokázala, že transdermální aplikace estrogenů je nejbezpečnější forma HRT bez zvýšení rizika tromboembolické nemoci [31].

Stejné závěry potvrzuje i recentně publikovaná studie 20 359 případů a 203 590 kontrol ve věku 50–64 let. Ta prokázala pro perorální HRT 2krát vyšší riziko tromboembolie než pro transdermální (OR 1,92; 95% CI 1,43–2,60). Transdermální HRT nezvyšuje riziko proti neuživatelkám (čistě estrogenní OR 0,70; 95% CI 0,59–0,83; kombinovaná OR 0,73; 95% CI 0,56–0,96). Kombinovaná hormonální antikoncepce zvyšovala riziko 5krát proti neuživatelkám (OR 5,22; 95% CI 4,67–5,84) a 3krát proti perorální HRT (OR 3,65; 95% CI 3,09–4,31) [32].

Několik studií potvrzuje, že při užívání LNG-IUS nevzrůstá riziko tromboembolické nemoci [33].

 

Závěr

Nitroděložní systém s levonorgestrelem je vhodná antikoncepční metoda v perimenopauze, kde současně chrání endometrium před hyperplastickými změnami a při potřebě hormonální substituce slouží jako gestagenní složka HRT.

Kombinace transdermální estrogenní substituce s LNG-IUS je metabolicky velmi šetrná a zcela neutrální z pohledu rizika tromboembolické nemoci, která je jediným populačně významným rizikem hormonální substituce.