#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Využití nitroděložního systému s levonorgestrelem v perimenopauze


Authors: Tomáš Fait 1,2
Authors‘ workplace: Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 1;  Katedra zdravotnických studií, Vysoká škola polytechnická, Jihlava 2
Published in: Ceska Gynekol 2024; 89(2): 156-159
Category:
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2024156

Overview

Nitroděložní systém s levonorgestrelem má vynikající antikoncepční účinnost za současného snížení menstruační krevní ztráty. V perimenopauze jej lze s výhodou využít k léčbě hyperplazie endometria. Jako gestagenní složka hormonální substituční terapie vykazuje výbornou kontrolu proliferace endometria. V kombinaci s transdermální aplikací estrogenu má výhodu nulového zvýšení rizika tromboembolické nemoci.

Klíčová slova:

menopauza – tromboembolická nemoc – hormonální substituční terapie – nitroděložní systém s levonorgestrelem

Úvod

Studie Women’s Health Initiative (WHI) měla četné odlišnosti od běžné klinické praxe klimakterické medicíny. Zcela základní bylo zahájení hormonální léčby (HRT) u asymptomatických žen průměrně 15 let po zahájení menopauzy. Přesto je natolik významná, že se dá klimakterická medicína dělit na éru před touto studií a po ní. Mimo jiné v dostatečně velkém souboru jasně prokázala výrazný rozdíl mezi estrogenní substituční terapií (ERT) a estrogen-gestagenní substituční terapií (EPT) nikoli v její účinnosti na akutní klimakterický syndrom, která je identická, ale v metabolických účincích, a tím i ve vlivu na kardiovaskulární systém či prsní tkáň. Její neodborná medializace vedla k obavám z hormonální léčby mezi pacientkami i lékaři a k poklesu užívání HRT [1].

Obecně se uvádí, že vegetativní symptomy klimakteria snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví. Recentní studie ukazují, že tyto příznaky jsou významným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární systém [2]. Neléčené návaly ovlivňují kvalitu života, narušují spánek a negativně ovlivňují náladu, jsou ale současně rizikovými faktory pro hypertenzi a endoteliální dysfunkci [3].

V souboru více než 11 000 žen sledovaných po dobu 14 let bylo prokázáno dvojnásobné riziko ischemické choroby srdeční u žen s návaly horka. Jako příčinný mechanizmus se jeví spojení návalů s vyšším krevním tlakem, změnou lipidového spektra, zvýšením inzulinové rezistence a zánětlivých markerů [4].

Na magnetické rezonanci (MR) mozku bylo u žen s návaly horka zjištěno větší množství hyperdenzních ložisek v bílé hmotě, což je spojeno s trojnásobným rizikem cévní mozkové příhody a dvojnásobným rizikem demence [5].

Časování HRT je naprosto zásadní pro převahu jejích přínosů nad riziky. To prokázaly věkové reanalýzy studie WHI i další studie cílené na ženy do 10 let od menopauzy. Studie potvrzují logické vysvětlení rozdílu mezi preventivním vlivem HRT na kardiovaskulární i nervový systém při časném startu, a naopak rizika pozdního startu, kdy cévní stěna i nervová tkáň již jeví určitý stupeň aterosklerotických, resp. neurodegenerativních změn (critical window hypothesis; healthy cell bias hypothesis) [6,7].

Při časném startu a při dodržení známých kontraindikací (tab. 1) jsou přínosy hormonální substituční léčby vyšší než její rizika. Ještě vyšší bezpečnosti lze dosáhnout transdermální aplikací estrogenu a volbou gestagenní složky, pokud je potřebná [8,9].

Table 1. Kontraindikace systémového podání HRT.
Tab. 1. Contraindications to systemic administration of HRT.
Kontraindikace systémového podání HRT. </br>Tab. 1. Contraindications to systemic administration of HRT.

Nitroděložní systém s levonorgestrelem (LNG-IUS)

Obohacením nitroděložního tělíska o 52 mg levonorgestrelu s pomalým uvolňováním rychlostí 0,02 mg denně vznikl nitroděložní intrauterinní systém s levonorgestrelem (LNG-IUS). Klasický antikoncepční účinek nitroděložního tělíska tvaru T, dle většiny autorů založený na aktivaci bílých krvinek ničících spermie, je obohacen o uvolňování 0,02 mg levonorgestrelu denně z rezervoáru ve svislém raménku tělíska. Tím byla odbourána největší nevýhoda nitroděložního tělíska, tedy zesilování menstruačního krvácení, díky atrofizaci endometria pod vlivem levonorgestrelu. Zahuštění cervikálního hlenu zvyšuje antikoncepční účinnost a snižuje riziko vzestupné infekce. Pro perimenopauzální ženy je podstatné, že k supresi folikulogeneze, a tím snížení estrogenní produkce by u většiny z nich došlo až od dávky 0,05 mg levonorgestrelu denně [10].

Doba účinnosti byla původně stanovena na 5 let, ale následná studie ACCES IUS (A Comprehensive Efficacy nad Safety Study of an IUS) v souboru 1 751 žen prokázala účinnost 6letou [11], která je již oficiální indikací, a v pokračování studie dokonce 8letou účinnost [12]. Systém je vhodný i k dlouhodobé prevenci a léčbě děložních myomů [13].

Dvouletá studie užívání LNG-IUS v primární roli antikoncepčního prostředku ve skupině žen s kardiovaskulárním onemocněním vč. plicní hypertenze potvrdila bezpečnost této metody i u takto rizikové skupiny se současným významným vzestupem hemoglobinu [14].

LNG-IUS lze užít v léčbě hyperplazie endometria. Ve srovnání s progestiny podávanými jinou cestou v reanalýze deseti randomizovaných kontrolovaných studií s 1 108 účastnicemi byl LNG-IUS účinnější s odds ratio (OR) 2,94 (95% CI 2,1–4,13). Tedy došlo k vymizení hyperplazie v 85–92 % oproti 72 % při jiné aplikaci progestinu. Užití LNG-IUS je spojeno s nižší nutností provedení hysterektomie (OR 0,26; 95% CI 0,15–0,46), nižším procentem ukončení léčby (OR 0,41; 95% CI 0,12–1,35), ale častějším nepravidelným špiněním (OR 2,13; 95% CI 1,33–3,43) [15].

Z nežádoucích účinků je nutno zmínit přechodné špinění, edémy, bolesti hlavy, citlivost prsů a bolest v podbřišku. Mohou se objevit funkční ovariální cysty, které jsou také kontraindikací LNG-IUS.

V metaanalýze 96 studií na téma rizika karcinomu prsu a LNG-IUD bylo identifikováno osm studií vhodných k reanalýze (tři studie případů a kontrol, pět kohortových studií). OR pro ženy bez ohledu na věk bylo 1,16 (95% CI 1,06–1,28; p < 0,01), pro ženy mladší 50 let OR 1,12 (95% CI 1,02–1,22; p = 0,02) a pro ženy starší 50 let OR 1,52 (95% CI 1,34–1,72; p = 0,84) [16]. Také novější reanalýza vybírá z 326 článků deset, vč. výše citovaného přehledu, a nenachází opravdu silná data. Tři studie neprokazují žádný vztah, jedna studie nachází zvýšení pouze ve věkové podskupině žen 40–45 let [17].

 

LNG-IUD v opozici estrogenní složky HRT

Víme, že čistě estrogenní terapie by u ženy s dělohou po čase vyvolala nepravidelné krvácení, hyperplazii endometria až karcinom endometria. Naproti tomu opozice gestageny přináší lepší kontrolu endometria. Z dat Finnish Cancer Registry vyplývá přidané riziko (OR) pro sekvenční EPT užívanou méně než 5 let 0,67 (95% CI 0,52–0,86), pro kontinuální EPT 0,45 (95% CI 0,27–0,73) a pro kombinaci estradiolu s LNG-IUS 0,39 (95% CI 0,17–0,88) [18].

Přehled literatury z roku 2011 referuje šest randomizovaných kontrolovaných studií, které hodnotily užití LNG-IUS k ochraně endometria při ERT. LNG-IUS byl minimálně stejně účinný jako ostatní aplikační cesty progesteronu. Dvě studie hodnotily léčbu hyperplazie endometria. Hyperplazie bez atypií ustoupila u všech uživatelek LNG-IUS. Ve třech studiích byl LNG-IUS užit k prevenci při léčbě tamoxifenem, a to v prevenci tvorby polypů s dosažením OR 0,28 (95% CI 0,15–0,55) a v prevenci hyperplazie s OR 0,14 (95% CI 0,02–0,80) [19].

Studie jasně prokázaly schopnost LNG-IUS bránit rozvoji hyperplazie endometria srovnatelnou jak s kontinuální, tak se sekvenční EPT [20,21].

Gestageny při systémovém podání degradují příznivé účinky estrogenu na plazmatické lipidy. Naproti tomu lokální aplikace levonorgestrelu pomocí LNG-IUS má na celkový cholesterol, celkové triglyceridy a obecně lipidový profil neutrální vliv [22].

Wildemeersch v souboru 100 žen, které začaly LNG-IUS užívat jako antikoncepci v průměrném věku 48 let a následně využily její schopnost oponovat systémové estrogeny, prokazuje bezpečnost i účinnost této kombinace, a tím i zvýšení kvality života pacientek [23].

 

Transdermální aplikace estrogenní složky

Transdermální HRT je ve srovnání s perorální stejně účinná v léčbě vazomotorických potíží [24], urogenitální atrofie [25] i v příznivém vlivu na kostní denzitu [26].

Výhodou transdermální (náplasti, sprej) a perkutánní (gely) aplikace je stabilní hladina účinné látky v krvi ve srovnání s aplikací perorální, která vykazuje denní kolísání. Celková aplikovaná dávka je nižší. Perorální estradiol je v 80 % konvertován na méně biologicky účinný estron, proto je třeba vyšší dávka. Je vynechán first-pass efekt, tedy účinná látka nejprve pronikne do organizmu, a teprve poté dosáhne jater. V jaterní buňce estrogen vyvolává zvýšení produkce koagulačních faktorů, C-reaktivního proteinu (CRP) jako markeru rizika ischemické choroby srdeční a ovlivňuje metabolizmus lipidů. Transdermální aplikační formy jsou z tohoto pohledu neutrální [27].

Ve studii 155 případů tromboembolické nemoci (TEN) a 381 kontrol ESTHER bylo nejen prokázáno významné relativní riziko TEN nemoci u uživatelek perorální estrogenní substituční terapie 3,5 (95% CI 1,8–6,8) ve srovnání se ženami bez léčby, ale i se ženami na transdermální léčbě s relativním rizikem (RR) 4 (95% CI 1,9–8,3) [28].

Případová multicentrická studie 235 žen s idiopatickou TEN a 554 kontrol prokázala zvýšení RR na 3,4 (95% CI 2–5,4) pro rezistenci k aktivovanému proteinu C (APC) a na 4,8 (95% CI 2,5–9,4) pro mutaci protrombinu. Zjistila RR 4,3 (95% CI 2,6–7,2) pro perorální HRT, ale nevýznamné riziko pro transdermální HRT (RR 1,2; 95% CI 0,8–1,7). Kombinace perorální léčby s jednou trombofilní mutací dosáhla RR 25 (6,9–95) proti ženám bez mutace a bez HRT. Transdermální terapie nezvyšovala riziko dané samotnou přítomností mutací (RR 4,1; 95% CI 2,3–7,3 pro APC rezistenci; RR 4,1; 95% CI 2,3–7,4 pro protrombin G20210A) [29].

 

Riziko tromboembolické nemoci při HRT

Z populačního pohledu je jediným významným rizikem podávání HRT tromboembolická nemoc, toto riziko se však vůbec nezvyšuje u neperorálních aplikačních forem, jak již bylo uvedeno výše [28].

Přehled studií z let 1980–2005 prokazuje riziko tromboembolické nemoci v rozmezí 1,22 (95% CI 0,76–1,94) až 4,5 (95% CI 1,3–15,1). Nejvyšší riziko je shodně udáváno v 1. roce užívání. Lehce vyšší riziko bylo prokázáno pro estrogen-gestagenní přípravky ve srovnání s čistě estrogenními s RR 1,6 (95% CI 1,13–2,26). Perorální aplikace je spojena s vyšším rizikem RR 4 (95% CI 1,9–8,3) oproti transdermální formě [30].

Také případová studie s více než 80 000 pacienty prokázala, že transdermální aplikace estrogenů je nejbezpečnější forma HRT bez zvýšení rizika tromboembolické nemoci [31].

Stejné závěry potvrzuje i recentně publikovaná studie 20 359 případů a 203 590 kontrol ve věku 50–64 let. Ta prokázala pro perorální HRT 2krát vyšší riziko tromboembolie než pro transdermální (OR 1,92; 95% CI 1,43–2,60). Transdermální HRT nezvyšuje riziko proti neuživatelkám (čistě estrogenní OR 0,70; 95% CI 0,59–0,83; kombinovaná OR 0,73; 95% CI 0,56–0,96). Kombinovaná hormonální antikoncepce zvyšovala riziko 5krát proti neuživatelkám (OR 5,22; 95% CI 4,67–5,84) a 3krát proti perorální HRT (OR 3,65; 95% CI 3,09–4,31) [32].

Několik studií potvrzuje, že při užívání LNG-IUS nevzrůstá riziko tromboembolické nemoci [33].

 

Závěr

Nitroděložní systém s levonorgestrelem je vhodná antikoncepční metoda v perimenopauze, kde současně chrání endometrium před hyperplastickými změnami a při potřebě hormonální substituce slouží jako gestagenní složka HRT.

Kombinace transdermální estrogenní substituce s LNG-IUS je metabolicky velmi šetrná a zcela neutrální z pohledu rizika tromboembolické nemoci, která je jediným populačně významným rizikem hormonální substituce.


Sources

1. Luukkainen T. Issues to debate on the Women‘s Health Initiative: failure of estrogen plus progestin therapy for prevention of breast cancer risk. Hum Reprod 2003; 18 (8): 1559–1561. doi: 10.1093/humrep/deg305.

2. Biglia N, Cagnacci A, Gambacciani M et al. Vasomotor symptoms in menopause: a biomarker of cardiovascular disease risk and other chronic diseases? Climacteric 2017; 20 (4): 306–312. doi: 10.1080/13697137.2017.1315089.

3. Thurston R, Chang Y, Barinas-Mitchell E et al. Physiologically assessed hot flashes and endothelial function among midlife women. Menopause 2017; 24 (8): 886–893. doi: 10.1097/GME. 0000000000000857.

4. Herber-Gast G, Brown WJ, Mishra GD. Hot flushes and night sweats are associated with coronary heart disease risk in midlife: a longitudinal study. BJOG 2015; 122: 1560–1567. doi: 10.1111/1471-0528.13163.

5. Thurston RC, Aizenstein HJ, Derby CA et al. Menopausal hot flashes and white matter hyperintensities. Menopause 2016; 23 (1): 27–32. doi: 10.1097/GME.0000000000000481.

6. Kim J, Chang JH, Jeong MJ et al. A systematic review and meta-analysis of effects of menopause hormone therapy on cardiovascular diseases. Sci Rep 2020; 10 (1): 20631. doi: 10.1038/ s41598-020-77534-9.

7. Koire A, Joffe H, Buckley R. Menopausal hormone therapy and the mind: the role of hormone replacement in the prevention and treatment of cognitive decline, dementia, and cognitive dysfunction of depression. Harv Rev Psychiatry 2022; 30 (4): 215–222. doi: 10.1097/HRP.0000000 000000339.

8. NAMS Position Statement. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2022; 29 (7): 767–794. doi: 10.1097/GME.0000000000002 028.

9. Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC et al. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009; 27 (31): 5138–5143. doi: 10.1200/JCO.2008.21.6432.

10. Lähteenmäki P, Rauramo I, Backman T. The levonorgestrel intrauterine system in contraception. Steroids 2000; 65 (10–11): 693–697. doi: 10.1016/s0039-128x (00) 00176-8.

11. Westhoff CL, Keder LM, Gangestad A et al. Six-year contraceptive efficacy and continued safety of a levonorgestrel 52 mg intrauterine system. Contraception 2020; 101 (3): 159–161. doi: 10.1016/Contraception2019.10.010.

12. Creinin MD, Jensen JT. Extending use of levonorgestrel 52 mg intrauterine device to 8 years. Am J Obstet Gynecol 2023; 229 (1): 84. doi: 10.1016/j.ajog.2023.03.011.

13. Jiang W, Shen Q, Chen M et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system use in premenopausal women with symptomatic uterine leiomyoma: a systematic review. Steroids 2014; 86: 69–78. doi: 10.1016/j.steroids.2014.05.002.

14. Ueda Y, Kamiya CA, Horiuchi C et al. Safety and efficacy of a 52 mg levonorgestrel-realeasing intruterine system in women with carciovascular disease. J Clin Obstet Gynaecol Res 2019; 45 (2): 382–388. doi: 10.111/jog.13828.

15. Mittermeier T, Farrant C, Wise MR. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2020; 9 (9): CD012658. doi: 10.1002/14651858.pub2.

16. Conz L, Mota BS, Bahamondes L et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand 2020; 99 (8): 970–982. doi: 10.1111/aogs.13817.

17. Zürcher A, Knabben L, Janka H et al. Influence of the LNG-IUS on the risk of breast cancer: a systematic review. Arch Gynecol Obstet 2023; 307 (6): 1747–1761. doi: 10.1007/s00404-02206640y.

18. Jaakkola S, Lyytinen HK, Dyba T et al. Endometrial cancer associated with various forms of postmenopausal hormone therapy: a case control study. Int J Cancer 2011; 128 (7): 1644–1651. doi: 10.1002/ijc.25762.

19. Wan YL, Holland C. The efficacy of levonorgestrel intrauterine systems for endometrial protection: a systematic review. Climacteric 2011; 14 (6): 622–632. doi: 10.3109/13697137.2011.579650.

20. Varila E, Wahlström T, Rauramo I. A 5year follow-up study on the use of a levonorgestrel intrauterine system in women receiving hormone replacement therapy. Fertil Steril 2001; 76 (5): 969–973. doi: 10.1016/s0015-282 (01) 02846-1.

21. Suvanto-Luukkonen E, Malinen H, Sundström H et al. Endometrial morfology during hormone replacement therapy with estradiol gel combined to levonorgestrel-releasing intrauterine device or natural progesterone. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77 (7): 758–763.

22. Andersson K, Stadberg E, Mattsson LA et al. Intrauterine or oral administration of levonorgestrel in combination with estradiol to perimenopausal women – effects on lipid metabolism during 12 months of treatment. Int J Fertil Menopausal Stud 1996; 41 (5): 476–483.

23. Wildemeersch D. Potential health benefits of continuous LNG-IUS combined with parenteral ERT for seamless menopausal transition and beyond – a commentary based on clinical experience. Gynecol Endocrinol 2013; 29 (6): 569–573. doi: 10.3109/09513590.2013.774364.

24. Stanczyk FZ, Shoupe D, Nunez V et al. A randomized comparison of nonoral estradiol delivery in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1988; 159 (6): 1540–1546. doi: 10.1016/0002-9378 (88) 90591-1.

25. Place VA, Powers M, Darley PE et al. A double--blind comparative study of Estraderm and Premarin in the amelioration of postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 1985; 152 (8): 1092–1099. doi: 10.1016/0002-9378 (85) 90568x.

26. Hillard TC, Whitcroft SJ, Marsh MS et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis 1994; 4 (6): 341–348. doi: 10.1007/BF01622195.

27. Vrablik M, Fait T, Kovar J et al. Oral but not transdermal estrogen replacement therapy changes the composition of plasma lipoproteins. Metabolism 2008; 57 (8): 1088–1092. doi: 10.1016/j.metabol.2008.03.012.

28. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G. Differential association of oral and transdermal oestrogen replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362 (9382): 428–432. doi: 10.1016/S0140-6736 (03) 14066-4.

29. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage-Cano- nico MB et al. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation 2005; 112 (22): 3495–3500. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.105.565556.

30. Wu O. Postmenopausal hormone replacement therapy and venous tromboembolism. Gend Med 2005; 2 (Suppl A): S18–S27. doi: 10.1016/s1550-8579 (05) 80061-0.

31. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of HRT and risk of venous tromboembolism: nested case-control studiex using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2019; 364: k4810. doi: 10.1136/bmj.k4810.

32. Weller SC, Davis JW, Porterfiled L et al. Hormone exposure and venous thromboembolism in commercially insured women aged 50 to 64 years. Res Pract Thromb Haemost 2023; 7 (3): 100135. doi: 10.1016/j.rpth.2023.10 0135.

33. LaVasseur C, Neukam S, Kartika T et al. Hormonal therapies and venous thrombosis: considerations for prevention and management. Res Pract Thromb Haemostat 2022; 6 (6): e12763. doi: 10,1002/rth2.12763.

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.
Gynekologicko-porodnická klinika
2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84
153 00 Praha 5
tfait@seznam.cz

Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicine

Article was published in

Czech Gynaecology

Issue 2

2024 Issue 2

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#